Варфарин-ФС (Warfarin-PS)

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, желатин, индигокармин (E132), магния стеарат.

Варфарин натрия - 2,5 мг

фармакодинамика. Варфарин блокирует синтез викасолзависимых факторов свертывания крови в печени, а именно: фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается и процесс свертывания замедляется. Начало антикоагулянтного действия наблюдается через 32–72 ч после начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5–7-е сутки от начала применения препарата. После прекращения применения препарата восстановление активности викасолзависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4–5 дней.
Фармакокинетика
Всасывание. Препарат быстро всасывается в пищеварительном тракте. Это зависит от индивидуальных особенностей пациента.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99%.
Метаболизм. В организме человека варфарин содержится в виде рацемического соединения, при этом левоорбитальная форма имеет большую активность, чем правоорбитальная. R- и S-изомеры метаболизируются в печени разными путями. Каждый из изомеров превращается в два основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP 2C9, а для R-энантиомера варфарина — CYP 1A2 и CYP 3A4. Левоорбитальный изомер варфарина (S-энантиомер) имеет в 2–5 раз большую антикоагулянтную активность, чем правоорбитальный изомер (R-энантиомер), но T_½ последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP 2C9, включая алелли CYP 2C9*2 и CYP 2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечения.
Выведение. Метаболиты варфарина выводятся с желчью, реабсорбируются в пищеварительном тракте и выводятся с мочой. T_½ составляет 20–60 ч. Для R-энантиомера T_½ составляет 37–89 ч, а для S-энантиомера — 21–43 ч.

профилактика и лечение тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца.
Профилактика быстропроходящих ишемических атак и инсульта.

оптимальная доза препарата устанавливается индивидуально для каждого пациента с учетом состояния системы свертывания крови. Для стандартизации результатов определения протромбинового времени рекомендуется использовать международное нормализованное отношение (International Normalized Ratio — INR), учитывающее влияние используемого тромбопластина на величину протромбинового времени.
Целевой уровень INR для пероральной антикоагулянтной терапии
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: INR 2,5–3,5.
Другие показания: INR 2,0–3,0.
Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным INR <1,2 назначают 10 мг варфарина в течение 3 дней подряд. Затем доза рассчитывается по приведенной ниже таблице в соответствии с измерениями INR на 4-й день.
У пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение 3 дней подряд. Затем доза рассчитывается по приведенной ниже таблице в соответствии с измерениями INR на 4-й день.
У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов применение препарата необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин.¶
В случае развития некроза кожи следует прекратить применение варфарина.
Для пациентов пожилого возраста, лиц с небольшой массой тела, со спонтанным INR >1,2 или лиц с сопутствующими заболеваниями или получающих любые лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение 2 последующих дней. Затем доза рассчитывается по приведенной ниже таблице в соответствии с измерениями INR на 3-й день.

Измерение INR проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5–6-й день лечения. Потом измерение INR проводят еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне INR или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина K, интервалы измерений могут быть меньше 4 нед. Назначение новых или отмена лекарственных препаратов, принимаемых ранее, требует проведения дополнительных измерений INR. При длительной терапии коррекция проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует коррекции, то следующее измерение INR следует проводить через 1 или 2 нед после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.
Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

Плановые операции: пред-, при- и послеоперационная антикоагулянтная терапия проводятся так, как указано ниже.
Определить INR за неделю до назначенной операции.
Прекратить прием варфарина за 1–5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от INR. Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции, если INR >4,0;
• за 3 дня до операции, если INR 3,0–4,0;
• за 2 дня до операции, если INR 2,0–3,0.

Определить INR вечером перед операцией и ввести 0,5–1,0 мг витамина K перорально или в/в, если INR >1,8.
Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
Продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с сопутствующим возобновлением приема варфарина.
Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающейдозы того же дня вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после обширных операций.
Дети. Решение о назначении препарата детям принимает педиатр, под наблюдением которого и проводится лечение.

повышенная чувствительность к варфарину или любым компонентам препарата; клинически установленное кровотечение; склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллебранда, тромбоцитопения и нарушения функции тромбоцитов); во избежание риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 ч после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 ч в послеродовой период; тяжелая почечная и печеночная недостаточность и цирроз печени; нелеченная или неконтролируемая АГ; недавний геморрагический инсульт; состояние здоровья, обусловливающее внутричерепное кровоизлияние, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты; тенденция к падению; люмбальная пункция; операции ЦНС или операции на глазах; желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения; дивертикулез; злокачественные опухоли; варикозное расширение вен пищевода; эндокардит или перикардит (в том числе экссудативный).
Состояния, при которых терапия не может проводиться достаточно безопасно (например психозы, деменция, алкоголизм).

наиболее частыми проявлениями побочной реакции варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, в частности: носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечения из десен, появление синяков, вагинальные кровотечения, кровоизлияния в конъюнктиву глаза, желудочно-кишечные кровотечения, длительные и обильные кровотечения после оперативных вмешательств и после травм. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — это нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если INR значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при INR, находящегося в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые необходимо изучить. Даже в случае незначительной кровоточивости необходимо об этом проинформировать врача.
Кровотечения могут иметь серьезный характер и привести к летальному исходу, госпитализации, переливанию крови пациентам, которые находились на длительном антикоагулянтном лечении.
На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующие факторы: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, коморбидные расстройства, мерцательная аритмия, а также пациенты с полиморфизмом гена CYP 2C9.
Уровень гемоглобина и INR необходимо тщательно контролировать.
Другие побочные реакции, которые могут возникать при лечении варфарином.
Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют на такие категории: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и < 1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/1000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — кровотечения; часто — повышенная чувствительность к варфарину после длительного лечения; нечасто — анемия; редко — эозинофилия.
Со стороны пищеварительного тракта: нечасто — рвота, абдоминальная боль, тошнота, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных ферментов, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — экзема, васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд.
Со стороны почек и мочеполовой системы: редко — нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.
В постмаркетинговый период вследствие применения варфарина наблюдались следующие побочные реакции: снижение гематокрита, лихорадка, кальцификация трахеи, холестатический гепатит, панкреатит, приапизм, аллергические реакции, пурпура, черепно-мозговое кровотечение, субдуральная гематома, гемоторакс, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, мелена.
Эритематозный отек кожи, приводящий к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи.
Кумариновый некроз. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, однако может появиться в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90% таких пациентов — женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема, и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. Поэтому прием варфарина следует начинать одновременно с введением гепарина и в низких начальных дозах. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.
Синдром пурпурных пальцев — редкое осложнение при приеме варфарина.
Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Допускают, что варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящих к микроэмболии. Отмечаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошв стоп, сопровождающиеся жгучей болью. Прием варфарина следует прекратить, и поражения кожи обычно постепенно исчезают.

обязательным условием терапии препаратом Варфарин-ФС является строгое соблюдение приема назначенной дозы препарата. Пациенты с алкоголизмом, а также с деменцией могут быть неспособны придерживаться необходимого режима приема варфарина.
В начале лечения варфарином, после его окончания или при изменении курса лечения при применении других лекарственных средств необходимо проводить интенсивный контроль состояния пациента, поскольку другие лекарственные средства могут изменить эффект от приема варфарина.
Различные факторы могут влиять на антикоагулянтные свойства варфарина. К ним относятся острые заболевания, гипер-/гипотиреоз, рвота, диарея, сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печени, одновременное применение других лекарственных средств. Существенные изменения в диете (например переход на вегетарианскую пищу) могут повлиять на усвоение витамина К и, таким образом, на действие варфарина на организм. При таких изменениях необходимо проводить более тщательный контроль пациента.
Риск кровотечений, особенно со стороны пищеварительного тракта, повышается при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой и НПВП.
Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня INR при назначении пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений. Наиболее вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции (INR >4,0); возраст старше 65 лет; нестабильный показатель INR; недавно перенесенные желудочно-кишечное кровотечение, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит; пептическая язва желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные болезни сердца; анемия; травма; почечная недостаточность; сопутствующий прием других лекарственных средств (например НПВП). Все пациенты, принимающие варфарин, должны регулярно измерять INR, что является чрезвычайно важным. Пациентам с повышенным риском возникновения кровотечений требуются более частое измерение INR, более тщательный подбор дозы для достижения желаемого INR и более короткая продолжительность терапии. Если показатель INR высокий, снижают дозу или прекращают терапию варфарином. Иногда необходима реверсная терапия антикоагулянтами. INR необходимо измерять в течение 2–3 дней, чтобы удостовериться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с особой осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечения.
Пациенты должны быть предупреждены о мерах по минимизации риска возникновения кровотечения, а также немедленно сообщать врачу о появлении и симптомах кровотечения. Возникновение кровотечения может свидетельствовать о передозировке варфарином. Неожиданное кровотечение при приеме терапевтических доз необходимо изучить, и INR следует контролировать.
Антикоагулянтная терапия после только что перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в головной мозг. Оправданным является перерыв в лечении после ишемического инсульта и у пациентов с длительной терапией варфарином с фибрилляцией предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует начать заново через 2–14 дней после ишемического инсульта, в зависимости от обширности инфаркта и АД. У пациентов с эмболическими инсультами лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.
Необходимы обязательная консультация врача и наблюдение при планировании хирургических вмешательств. Хирургические операции возможны в случаях с INR <2,5, если нет риска возникновения серьезного кровотечения. Перед хирургическими операциями, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина необходимо прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при тромбоэмболии, угрожающей жизни, INR следует снизить до <2,5 и начать терапию гепарином. Если операция необходима и прием варфарина невозможно прекратить за 3 дня до операции, отмену антикоагулянтной терапии следует проводить при помощи низких доз витамина K. Возобновление терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. Прием варфарина не следует прекращать перед рутинными стоматологическими операциями, такими как удаление зуба.
У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию необходимо начинать без нагружающей дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендовано начинать терапию варфарином медленно.
В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).
Лечение пациентов пожилого возраста необходимо проводить с особой осторожностью в связи со сниженным метаболизмом в печени и сниженным синтезом факторов свертывания крови. Вследствие этого может легко возникнуть избыточный эффект варфарина. Необходимо также удостовериться в способности пациента соблюдать строгие правила при приеме препарата.
Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть сниженным. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или снижению эффекта варфарина. Во всех этих случаях следует осуществлять мониторинг клинического состояния пациента и уровня INR.
При лечении необходимо учитывать и генный полиморфизм VKORC1 и CYP 2C9, что может влиять на индивидуальную чувствительность пациентов к варфарину.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP 2C9, имеют более длительный T_½ варфарина. Таким пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.
Резистентность к варфарину отмечают очень редко. Если прием варфарина недостаточно эффективен, необходимо установить другие причины этого (например взаимодействие с другими лекарственными средствами, продуктами питания, лабораторные ошибки).
Такие факторы, как уменьшение массы тела, острое заболевание, прекращение курения могут усилить эффект варфарина и потребовать изменения дозы варфарина в сторону снижения. Привести к уменьшению выраженности эффекта варфарина и потребовать повышения дозы могут увеличение массы тела, диарея, рвота.
Во время терапии варфарином уровень потребления витамина K с пищей должен оставаться неизменным.
Необходимо принять во внимание сопутствующий прием медикаментов во избежание нежелательных взаимодействий. Много лекарственных средств и продуктов питания взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время. Прием любых лекарственных средств, включая безрецептурные препараты, является основанием для усиления контроля уровня INR. Следует предупредить пациентов о необходимости информировать врача перед началом приема любых лекарственных средств, в том числе растительных лекарственных средств и витаминных препаратов.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции принимать Варфарин-ФС противопоказано.
Применение в период беременности или кормления грудью. Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином у беременных может вызвать варфариновую эмбриопатию (назальная гипоплазия и хондродисплазия), если варфарин принимать в период органогенеза (с 6-й по 12-ю неделю), а также после этого он может быть причиной нарушений в развитии ЦНС. Варфарин может вызвать геморрагии плода, особенно в конце беременности и во время родов.
Варфариновая эмбриопатия, как описывается, отмечается в 4–6% случаев, если варфарин применять в период беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Таким образом, варфарин противопоказан в период беременности. Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать относительно риска для матери в случае неприменения варфарина.
Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под наблюдением соответствующих специалистов.
Варфарин не проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью можно продолжать во время терапии варфарином.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами или работу с механизмами.

варфарин имеет небольшой терапевтический индекс, другие лекарственные средства могут влиять на его действие. Перед началом лечения, при изменении дозы или при окончании курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Влияние других лекарственных средств обусловливается фармакодинамическими и/или фармакокинетическими свойствами.
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы препаратов, применяемых без консультации с врачом.
Значительное количество лекарственных средств вступает в действие с пероральными антикоагулянтами.
Важнейшие из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, НПВП, клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные противодиабетические препараты.
Варфарин в сочетании с НПВП в значительной степени повышает опасность кровотечения. Это также касается других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как дипиридамол и вальпроевая кислота. Подобных комбинаций следует избегать.
Это также может касаться сообщений с выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома P450, например циметидина и хлорамфеникола, при применении которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином. При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно приостановить. Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к повышению концентрации факторов свертывания, уменьшению выраженности действие антикоагулянтов.
В случае лечения в сочетании с другими препаратами, которые указаны в перечне ниже, необходимо проводить контроль INR в начале и в конце лечения, через 2–3 нед после начала терапии. Это касается лекарственных препаратов, вызывающих индукцию ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) и тем самым снижающих антикоагулянтное действие варфарина. В случае назначения препаратов, которые могут увеличивать кровотечение как за счет понижения нормального процесса коагуляции, так и за счет ингибирования факторов свертывания или неполного ингибирования ферментов печени, например слабительные средства, стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля. По возможности необходимо часто проводить лабораторный контроль терапии, что позволяет в начале дополнительного лечения корректировать дозу варфарина, например, снизить или повысить ее на 5–10%. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля терапии необходимо избегать назначения указанных препаратов. Следует отметить, что приведенный ниже перечень препаратов, взаимодействие с которыми необходимо учитывать, является далеко не полным.
Ослабление действия варфарина отмечают при сочетанном применении с барбитуратами, витамином К, глютетимидом, гризеофульвином, диклоксацилином, карбамазепином, коэнзимом Q10, миансерином, парацетамолом, ретиноидами, рифампицином, сукральфатом, феназоном, холестамином, бозентаном, апрепитантом, ритонавиром, азатиоприном, невирапином, аминоглютетимидом, фенобарбиталом.
Усиление действия варфарина отмечается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (тестостероном и другими алкилированными в положении С-17 стероидами), ацетилсалициловой кислотой, парацетамолом, НПВП, гепарином, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизапирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, налидиксовой кислотой, флутамидом, омепразолом, ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетином, флувоксамином, пароксетином, сертралином), прогуанилом, сульфонилмочевиной (глибенкламидом), сульфаниламидами, тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, противогрибковыми препаратами (флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом), фторурацилом, капецитабином, иматинибом, ифосфамидом, хинолом, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновой кислотой, антибиотиками группы пенициллина (клоксациллином, амоксициллином), макролидами (кларитромицином, азитромицином), сульфаметоксазолом, клопидогрелом, эптифибатидом, тирофибаном, абциксимабом, липидомодифицирующими средствами (симвастатином, розувастатином, флувастатином, гемфиброзилом), пропафеноном, хинолонами (ципрофлоксацином, норфлоксацином), лефлуномидом, фенилбутазоном, трамадолом, антиэпилептическое препаратами (фосфенитоином, фенитоином) и дисульфирамом. Этанол может усиливать действие варфарина.
У пациентов, принимавших глюкозамин и антагонист витамина К перорально, было зарегистрировано повышение INR. Поэтому пациенты, которые получают антагонист витамина К перорально, должны находиться под тщательным наблюдением в начале терапии глюкозамином или после ее прекращения.
Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина, например гинкго билоба, чеснок, дягиль лекарственный, папайя, шалфей, так и снижать, например женьшень, зверобой.
Усиливать действие варфарина может также хинин, который содержится в тонизирующих напитках.
Следует избегать одновременного применения с соком из клюквы и другими продуктами, содержащими клюкву, поскольку они значительно усиливают эффект варфарина.
Пища, содержащая большое количество витамина К (например зеленые овощи), ослабляет действие варфарина.
При сочетанном применении варфарина с препаратами ацетилсалициловой кислоты показатель INR должен находиться в пределах 2,0–2,5.
При одновременном применении с антитромбоцитарными или гемостатическими средствами могут усиливаться фармакологические эффекты варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны пациентам, принимающим варфарин. При применении варфарина следует избегать приема ингибиторов тромбина, нефракционированного гепарина и их производных, гепаринов с низкой молекулярной массой, фондапарина, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина ІІb/ІІІа, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, эти лекарственные средства следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем. Острое употребление алкоголя в больших количествах может замедлить метаболизм варфарина и повысить INR.
Хроническое употребление алкоголя может ускорить метаболизм варфарина.
Лактулоза может усиливать эффект варфарина при длительном применении.
В случае необходимости временного обезболивания пациентам, которые получают варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

повышенный уровень INR является показателем передозировки варфарина, вследствие этого повышается риск возникновения кровотечений. Уменьшение вдвое фактора свертывания крови ІV указывает на повышение INR. Повышенный уровень INR проявляется в течение 24 ч и достигает максимального значения в течение 36–72 ч после приема препарата.
Клинические проявления начинают отмечать через несколько дней или недель после приема препарата, они характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами, наличием крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боль в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых оболочек, боль в животе, рвота и петехии.
В дальнейшем могут возникать центральный паралич вследствие кровотечений, обильные кровотечения и летальный исход.
Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия при передозировке. В случаях постепенной передозировки при незначительных кровотечениях необходимо снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок до достижения целевого уровня INR. При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения, для предотвращения всасывания целесообразно назначить активированный уголь.
В случае тяжелого кровотечения назначать витамин K до восстановления коагулянтной активности (в/в в дозе 5–10 мг). При кровотечениях, угрожающих жизни, — переливание концентрата факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы или цельной крови. Поскольку T_½ варфарина составляет 20–60 ч, необходимо наблюдать за состоянием пациента в течение длительного времени.
При терапии передозировки принимают следующие меры:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.