Везикар™ таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг блистер №30

действующее вещество: solifenacin succinate;

1 таблетка содержит солифенацина сукцинат 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромеллоза, магния стеарат;

состав оболочки для таблеток 5 мг: опадри желтый 03F12967 (гипромеллоза, тальк, макрогол 8000, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172));

для таблеток 10 мг: опадри розовый 03F14895 (гипромеллоза, тальк, макрогол 8000, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки 5 мг - круглой формы, покрытые пленочной оболочкой, бледно-желтого цвета с логотипом и пометкой «150» на одной стороне;

таблетки 10 мг - круглой формы, покрытые пленочной оболочкой бледно-розового цвета с логотипом и пометкой «151» с одной стороны.

Средства, применяемые в урологии. Средства для лечения частых позывов к мочеиспусканию и недержания мочи. Код АТС G04B D08.

Фармакодинамика.

Солифенацин является конкурентным, специфическим антагонистом холинергических рецепторов. Мочевой пузырь иннервируется парасимпатическими холинергическими нервами. Ацетилхолин сокращает гладкие мышцы детрузора, воздействуя на мускариновые рецепторы, преимущественно представлены М₃ -подтипом.

В исследованиях in vitro и in vivo установлено, что солифенацин является конкурентным специфическим антагонистом холинергических рецепторов преимущественно М₃- подтипа. Солифенацин имеет низкое  сродство или отсутствие сродства к другим рецепторам и тестированным ионным каналам.

Терапевтичексий эффект препарата, который изучали в нескольких двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у мужчин и женщин с синдромом гиперактивного мочевого пузыря, был отмечен уже на 1-й неделе лечения, он стабилизировался на протяжении следующих 12 нед лечения. В открытых исследованиях при длительном применении показано, что эффективность препарата поддерживается в течение не менее 12 месяцев. 

Фармакокинетика.

Абсорбция. После приема внутрь C_mаx солифенацина в плазме крови достигается через 3-8 ч. Времени достижения максимальной концентрации (T _max) не зависит от дозы препарата. Значение C_mаx и площади под кривой (AUC) увеличивается пропорционально дозе в промежутке  5 - 40 мг. Абсолютная биодоступность - около  90%. Прием пищи не влияет на  C_mаx и AUC солифенацина.

Распределение. Солифенацин в значительной степени (почти 98%) связывается с белками плазмы крови, главным образом с  α1 -кислим гликопротеином.

Метаболизм. Солифенацин значительно метаболизируется в печени, главным образом цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4). Системный клиренс солифенацина составляет около 9,5 л/ч, конечный Т_¹/2 45-68 ч. После перорального приема препарата в плазме крови, кроме солифенацина, были идентифицированы один фармакологически активный (4R-гидроксисолифенацин) и три неактивных метаболита (N-глюкуронид, N-оксид и 4R-гидрокси-N-оксид солифенацина). 

Экскреция. После однократного введения 10 мг ¹⁴ C-меченого солифенацина около 70% радиоактивной метки определяется в моче и 23% - в кале. С мочой в виде неизмененной активной субстанции выводится около 11% радиоактивной метки; 18% - в виде метаболита N-оксида, 9% -  метаболита 4R-гидрокси-N-оксид и 8% - в виде 4R-гидрокси-метаболита (активный метаболит)

Дозозависимость. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетика препарата линейная.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов.

Возраст. Нет необходимости корригировать дозу в зависимости от возраста больных. В исследованиях установлено, что экспозиция солифенацина (при приеме в дозе 5 и 10 мг), выраженная в виде AUC, была подобной у здоровых лиц пожилого (65 - 80 лет), молодого и зрелого возраста (<55 лет). Средняя скорость абсорбции, выраженная в виде t _max, была несколько ниже, а конечный период полувыведения - приблизительно на 20% продолжительнее у лиц пожилого возраста. Эти незначительные различия не являются клинически значимыми.

Фармакокинетику солифенацина не изучались у детей и подростков.

Пол и раса. Фармакокинетика солифенацина не зависит от пола и расы пациента.

Почечная недостаточность. AUC и C_mаx солифенацина у пациентов с легкой и умеренной выраженной почечной недостаточностью незначительно отличаются от соответствующих показателей у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) экспозиция солифенацина значительно выше - повышение C_mаx составляет около 30%, AUC - более 100% и Т_¹/2 - более 60%. Отмечена статистически значимая взаимосвязь между клиренсом креатинина и солифенацина. Фармакокинетику препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучали.

Печеночная недостаточность. У пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью ( 7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) значение C_mаx не изменяется, AUC увеличивается на 60%, а Т_¹/2- вдвое. Фармакокинетику у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучали.

Симптоматическое лечение ургентного (императивного) недержания мочи и/или учащенного мочеиспускания, а также ургентных (императивных) позывов к мочеиспусканию, характерных для пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря.

Препарат противопоказан пациентам с:

• повышенной чувствительностью к активному веществу или к другим компонентам препарата;
• задержкой мочи;
• тяжелыми заболеваниями ЖКТ (включая токсический мегаколон);
• миастенией гравис (и риском развития этого состояния);
• закрытоугольной глаукомой (и риском развития этого состояния);
• при проведении гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»);
• тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакокинетика»);
• тяжелой почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью средней тяжести, и при одновременном лечении активными ингибиторами цитохрома CYP 3A4, например кетоконазолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакологические взаимодействия.

Одновременное применение других лекарственных препаратов с антихолинергическими свойствами может иметь выраженные терапевтические, а также побочные эффекты. После отмены Везикара до приема следующих лекарственных средств антихолинергического терапии необходим однонедельный интервал. Терапевтический эффект солифенацина может уменьшиться при одновременном применении агонистов холинергических рецепторов. Солифенацин может снижать эффект лекарственных препаратов, которые стимулируют перистальтику ЖКТ, таких как метоклопрамид и цизаприд.

Фармакокинетические взаимодействия.

Исследования in vitro показало, что солифенацин в терапевтических концентрациях не подавляет микросомы печени CYP 1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, или 3A4. Таким образом, маловероятно, что солифенацин влияет на клиренс лекарственных средств,  метаболизирующихся ферментами CYP.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику солифенацина.

Солифенацин метаболизируется ферментом CYP 3A4. Одновременное применение кетоконазола (200 мг/сут), сильного ингибитора CYP 3A4, приводило к двукратному повышению AUC солифенацина в то время, как прием кетоконазола в дозе 400 мг/сут приводит к повышению AUC солифенацина в 3 раза. Таким образом, максимальную дозу Везикара необходимо ограничить до 5 мг при одновременном применении с кетоконазолом или терапевтическими дозами других активных ингибиторов фермента CYP 3A4 (например ритонавира, нелинавира, итраконазола) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение солифенацина и сильного ингибитора фермента CYP 3A4 противопоказано пациентам с тяжелой почечной или умеренно выраженной печеночной недостаточностью.

Не исследовали влияние ферментов индукции на фармакокинетику солифенацина и его метаболитам, а также действие субстратов с повышенным сродством CYP 3A4 и его метаболитов на экспозицию солифенацина. Поскольку солифенацин метаболизируется ферментом CYP 3A4, фармакокинетические взаимодействия возможны с другими субстратами этого фермента, имеющими повышенное сродство (например верапамилом, дилтиаземом) и индукторам фермента CYP 3A4 (например рифампицином, фенитоином, карбамазепином).

Влияние солифенацина на фармакокинетику лекарственных средств.

Пероральные контрацептивы.

Прием препарата Везикар не влияет на фармакокинетическое взаимодействие солифенацина с комбинированными пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол/левоноргестрел).

Варфарин.

Прием препарата Везикар не влияет на фармакокинетическое взаимодействие R -варфарина или S- варфарина или его влияние на протромбиновое время.

Дигоксин.

Прием препарата Везикар не влияет на фармакокинетику дигоксина.

Перед началом лечения необходимо установить вероятность других причин учащенного мочеиспускания (сердечная недостаточность или заболевание почек). Если выявлена инфекция мочевыводящих путей, следует начать соответствующую антибактериальную терапию.

Препарат следует принимать с осторожностью пациентам:

• с клинически значимой обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря, что приводит к риску задержки мочеиспускания;
• с обструктивными заболеваниями ЖКТ;  
• с риском снижения моторики ЖКТ;
• с тяжелой почечной (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) и умеренной печеночной недостаточностью (7 - 9 баллов по шкале Чайлд-Пью)  (см. разделы «Способ применения и дозы»,  «Фармакокинетика»); доза для этих пациентов не должна превышать 5 мг;
• при одновременном применении активного ингибитора CYP 3A4, например кетоконазола (см. разделы «Способ применения и дозы»,  «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы и/или желудочно-пищеводным рефлюксом и/или одновременным приемом препаратов, способных вызвать или усилить эзофагит (например бисфосфонаты);
• вегетативной нейропатии.

У пациентов с факторами риска, такими как ранее зарегистрирован синдром удлинения интервала Q-T, и гипокалиемией наблюдалось удлинение интервало Q-T и трепетание-фибрилляция (torsade de pointes).

Безопасность и эффективность применения препарата не исследована для больных с повышенной активностью сфинктера нейрогенного происхождения.

Не следует назначать препарат пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. 

У некоторых пациентов,  применявших солифенацина сукцинат, возникали анафилактические реакции, такие как отек Квинке  с обструкцией дыхательных путей. Если отек Квинке подтвержден, лечения солифенацина сукцинатом следует прекратить и принять соответствующие меры или назначить надлежащее лечение.

Максимальный эффект препарата достигается через 4 нед.

Беременность.

Нет клинических данных о женщинах, которые забеременели во время применения солифенацина. Опыты на животных не выявили прямого неблагоприятного воздействия на фертильность, развитие эмбриона/плода или роды. Потенциальный риск неизвестен. Следует соблюдать осторожность при применении данного препарата у беременных.

Кормления грудью.

Нет данных об экскреции солифенацина с грудным молоком. У мышей солифенацин и/или его метаболиты проникают в грудное молоко и вызывают дозозависимую недостаточность роста у новорожденных мышей. Применение Везикара не рекомендуется в период кормления грудью.

Поскольку солифенацин подобно другим другие антихолинергические препараты может вызвать снижение остроты зрения, и редко сонливость и повышенную утомляемость (см. раздел «Побочные эффекты»), прием препарата может отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Взрослые, включая лиц пожилого возраста: рекомендуемая доза - 5 мг препарата 1 раз в сутки. Если необходимо, дозу можно повысить до 10 мг 1 раз в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью: коррегировать дозу для пациентов от слабой до умеренной степени почечной недостаточности (клиренс креатинина > 30 мл/мин) нет необходимости. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) следует с осторожностью применять препарат и получать не более 5 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью:  коррегировать дозу для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью нет необходимости. Пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью ) следует принимать препарат с осторожностью и не превышать дозирование 5 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

При применении мощных ингибиторов цитохрома P450 3A4: максимальная доза препарата Везикар должна быть ограничена 5 мг при одновременном приеме с кетоконазолом или терапевтическими дозами других мощных ингибиторов изоформы цитохрома CYP 3A4, например ритонавира, нелфинавира, итраконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Везикар принимают перорально, запивать жидкостью целые таблетки, независимо от приема пищи.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не исследовали, поэтому Везикар не следует применять у этой категории пациентов.

При применении препарата Везикар возможны побочные эффекты, связанные с антихолинергическим действием солифенацина, которые, как правило, слабо или умеренно выражены и дозозависимы. 

Наиболее частое побочное явление - сухость во рту- отмечали у 11% пациентов, получавших дозу 5 мг/сут, у 22% пациентов, получавших 10 мг/сут, у 4%, получавших плацебо. Выраженность сухости во рту, как правило, была слабой, этот побочный эффект только в единичных случаях приводил к прекращению лечения. Лекарственный препарат довольно хорошо переносился (около 99%), и около 90% пациентов принимали препарат на протяжении полного периода исследования, которое длилось 12 нед.

В таблице ниже приведены другие побочные эффекты, зарегистрированные при проведении клинических исследований препарата Везикару и пострегистрационных наблюдений.

Послерегистрационный период.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С.

По 10 таблеток в блистере, 1 или 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды/Astellas Pharma Europe B.V., the Netherlands.