АЛЛЕСТА® (ALLESTA)

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер, № 30В аптекуДоступні ліки
Симвастатин
20 мг
№ UA/4290/01/02 от 04.10.2016 до 04.10.2021
B По рецепту
таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг блистер, № 30В аптекуДоступні ліки
Симвастатин
40 мг
№ UA/4290/01/03 от 04.10.2016 до 04.10.2021
B По рецепту

ДИАГНОЗЫ

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. После перорального приема симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего β-гидроксикислотного производного, имеющего высокую ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы) — фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза ХС.

Доказано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни ХС ЛПНП. ЛПНП образуются из ЛПОНП и катаболизируются главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-снижающего эффекта симвастатина может состоять как со снижения концентрации ХС ЛПОНП, так и со стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму ХС ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются в период лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень ТГ в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика. Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в β-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени, скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала.

Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых. Фармакокинетические данные в отношении детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Выявлено, что доступность β-гидроксикислоты в системный кровоток после пероральной дозы симвастатина составляет <5% дозы. Cmax активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1–2 ч после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что накопления лекарственного препарата после многократного дозирования не происходит.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет >95%.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP 3A4 (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются β-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 ч 60% меченого препарата было выделено с калом и 13% — с мочой. Выявленное в кале количество представляет собой эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, который выделяется с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После в/в инъекции метаболита β-гидроксикислоты его T½ составляет в среднем 1,9 ч. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только 0,3% дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика OATP1B1.

Полиморфизм SLCO1B1. У носителей аллеля с.521Т>C гена SLCO1B1 наблюдается сниженная активность белка OATP1B1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита — симвастатиновой кислоты — составляет 120% у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221% у гомозиготных (СС) носителей по сравнению с пациентами, которые имеют самый распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции отмечают с частотой 18%, при этом гомозиготный генотип СС выявляют с частотой 1,5%. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск увеличенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может приводить к повышению риска развития рабдомиолиза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОКАЗАНИЯ

  • гиперхолестеринемия. Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) являются недостаточными.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другое липидоснижающее лечение (например аферез липидов низкой плотности) или когда такие методы лечения являются ненадлежащими.

  • Сердечно-сосудистая профилактика. Снижение риска летальности у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием и заболеваемости у пациентов с явным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями ХС, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротекторной терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ

диапазон дозирования препарата — 5–80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата при необходимости следует осуществлять с интервалами не менее 4 нед до достижения максимальной суточной дозы 80 мг, которую следует принимать 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых необходимые результаты не достигаются при применении низших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Гиперхолестеринемия. Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза составляет 10–20 мг/сут однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы при необходимости следует проводить, как указано выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Рекомендованная начальная доза симвастатина — 40 мг в сутки однократно вечером. Симвастатин следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Сердечно-сосудистая профилактика. Обычно доза симвастатина для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозную терапию можно назначать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор дозы при необходимости следует проводить, как указано выше.

Сопутствующая терапия. Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 ч до приема или не ранее, чем через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

Для пациентов, применяющих симвастатин одновременно с фибратами, за исключением гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, применяющих с симвастатином одновременно амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Дозирование при почечной недостаточности. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости в изменении дозирования. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше 10 мг/сут и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью.

Применение у пациентов пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение у детей (10–17 лет). Для детей (мальчики возрастной стадии Таннера II и старше и девушки, у которых как минимум 1 год есть менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендованная обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендованные дозы — 10–40 мг/сут; максимальная рекомендованная доза составляет 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и согласно рекомендациям лечения в педиатрии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 нед или более.

Опыт применения симвастатина у детей препубертатного возраста ограничен.

Дети. Безопасность и эффективность применения симвастатина у детей в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков возрастной стадии Таннера II и старше и девушек, у которых как минимум 1 год есть менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, получавших симвастатин, был в целом аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо. Применение доз, превышающих 40 мг, для этой группы пациентов не исследовали. В этом исследовании не зарегистрировано влияние симвастатина на рост или половое созревание детей, а также на длительность менструального цикла у девушек (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Девушек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции во время лечения симвастатином (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Применение в период беременности или кормления грудью). У пациентов в возрасте до 18 лет эффективность и безопасность препарата на протяжении периодов лечения более 48 нед не изучали; отдаленные последствия относительно физического, интеллектуального и полового развития неизвестны.

Симвастатин не изучали у пациентов в возрасте до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек до наступления менструации.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к симвастатину или любому компоненту этого препарата; заболевания печени в острой стадии или неясное персистирующее повышение уровня трансаминаз в плазме крови; сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP 3A4 (препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ); сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

частота побочных реакций указана как очень часто (>1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: редко — анемия.

Со стороны психики: очень редко — бессонница; неизвестно — депрессия.

Со стороны нервной системы: редко — головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия; очень редко — нарушение памяти.

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения: неизвестно — интерстициальное заболевание легких (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Со стороны пищеварительной системы: редко — запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарного тракта: редко — гепатит/желтуха; очень редко — летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — высыпания, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с или без ОПН (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), миалгия, мышечные спазмы; неизвестно — тендинопатия, иногда осложненная разрывом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: неизвестно — эректильная дисфункция.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата: редко — астения.

Редко сообщалось о синдроме гиперчувствительности, который включал следующие состояния: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и недомогание.

Влияние на результаты лабораторных исследований: редко — повышение уровня трансаминаз в плазме крови (АлАТ, АсАТ и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Влияние на печень); повышение уровня ЩФ; повышение уровней креатинкиназы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

При применении статинов, в том числе симвастатина, сообщалось о повышении уровней Hba1c и глюкозы плазмы крови в состоянии натощак.

Были сообщения о нарушениях когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми и исчезали после прекращения приема статина.

Очень редко сообщалось об иммуно-опосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с использованием статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в плазме крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение приема статинов; признаками некротизующей миопатии по результатам мышечной биопсии без значительного воспаления; улучшением после терапии иммунодепрессивными средствами.

При приеме некоторых статинов сообщалось о таких дополнительных побочных явлениях: расстройства сна, включая ночные кошмары; половая дисфункция; сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать возникновение миопатии в виде мышечной боли, болезненности или слабости, сопровождающейся повышением активности креатинкиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с или без ОПН вследствие миоглобинурии; очень редко отмечались летальные случаи. Риск возникновения миопатии повышается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск возникновения миопатии/рабдомиолиза является дозозависимым.

У пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичной эффективностью относительно снижения ХС ЛПНП. Поэтому симвастатин в дозе 80 мг следует применять только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений, у которых не достигнут лечебный эффект при применении более низких доз, а также если ожидаемые преимущества превосходят потенциальный риск. Для пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо назначение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами (см. Меры для снижения риска возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами).

Сниженная функция белков-переносчиков. При сниженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств (например циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1 (с.521Т >C) генотипа.

У пациентов, которые несут аллель гена SLCO1B1 (c.521T >C), который кодирует менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет в целом около 1%.

Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С (которых отмечают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15% риск развития миопатии на протяжении года, тогда как такой риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5%.

Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом составляет 0,3% (см. Фармакокинетика). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. При возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Определение креатинкиназы. Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни креатинкиназы значительно повышены в начале (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Перед началом лечения. Всем пациентам, которые начинают лечение симвастатином или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленно обратиться врачу в случае возникновения боли в мышцах невыясненной этиологии, болезненности или слабости в мышцах.

Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. С целью установить исходное начальное значение уровень креатинкиназы следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях:

  • пожилой возраст (≥65 лет);
  • женский пол;
  • нарушение функции почек;
  • неконтролируемый гипотиреоз;
  • наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышечной системы;
  • наличие в анамнезе мышечной токсичности при применении статинов или фибратов;
  • злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью.

Если исходные уровни креатинкиназы значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.

Во время лечения. Если у пациента возникают боль, слабость или спазмы во время применения статина, следует проверить уровни креатинкиназы. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы являются тяжелыми и вызывают ежедневно дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы в 5 раз меньше верхней границы нормы, следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если есть подозрение на миопатию по каким-либо другим причинам, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы нормализовались, можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения статина или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным контролем.

Чаще миопатия наблюдается у пациентов, которым повышали дозу до 80 мг. Рекомендовано периодически проверять уровни креатинкиназы, поскольку это может помочь выявить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии.

Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до запланированного обширного хирургического вмешательства, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры для снижения риска возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих препаратов противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, верапамила или дилтиазема с симвастатином в определенных дозах (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Следовательно, относительно ингибиторов CYP 3A4 применение симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если терапию мощными ингибиторами CYP 3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (либо рассмотреть вариант применения альтернативного препарата группы статинов). Более того, следует с осторожностью назначать симвастатин в комбинации с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза не следует превышать суточную дозу 10 мг у пациентов, которые принимают симвастатин в комбинации с фибратами, за исключением фенофибрата (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Следует с осторожностью применять фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может быть причиной возникновения миопатии.

Симвастатин не следует одновременно применять с фузидовой кислотой. Были сообщения о возникновении рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали эту комбинацию (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления любых симптомов, как, например, слабость, боль или болезненность в мышцах. Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача.

Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 20 мг/сут, с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые оказывают умеренный ингибирующий эффект на CYP 3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина и умеренного ингибитора CYP 3A4 (препараты, которые увеличивают AUC приблизительно в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для некоторых ингибиторов CYP 3A4 умеренного действия, например, дилтиазема, рекомендована максимальная доза симвастатина 20 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциированы с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут); отдельное применение каждого из этих препаратов может послужить причиной возникновения миопатии.

Врачи, рассматривающие вопрос о комбинированной терапии симвастатином и ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут) или другими препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно проанализировать потенциальные преимущества и риски, а также тщательно наблюдать за состоянием пациентов относительно появления таких признаков или симптомов, как боль, болезненность или слабость в мышцах, особенно в первые месяцы лечения и при повышении дозы любого из препаратов.

Следует с осторожностью проводить лечение пациентов китайской национальности, если симвастатин (особенно в дозе 40 мг или выше) назначать одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск возникновения миопатии при применении статинов является дозозависимым, не рекомендовано назначать пациентам китайской национальности симвастатин в дозе 80 мг одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, повышается ли риск возникновения миопатии у других пациентов монголоидной расы при применении симвастатина одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут) или препаратами, содержащими ниацин.

Влияние на печень. У нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.

Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения и, если клинически показано, в ходе лечения. Пациентам, которым планируется повышение дозы до 80 мг/сут, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через 3 мес после повышения дозы до 80 мг и впоследствии — периодически (например 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни плазменных трансаминаз. У таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто.

Если уровни трасаминаз продолжают повышаться, в частности в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, и являются стойкими, симвастатин следует отменить. Следует помнить, что уровни АлАТ могут меняться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение АлАТ и креатинкиназы может указывать на миопатию.

Редко сообщалось о случаях развития летальной и нелетальной печеночной недостаточности, которые регистрировали у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия или желтуха, следует немедленно прекратить терапию. Если альтернативная этиология не определена, не следует возобновлять применение препарата.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем.

Как и при применении других препаратов, снижающих уровни липидов, сообщалось об умеренных (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышениях активности трансаминаз в плазме крови при лечении симвастатином. Такие изменения возникали вскоре после начала лечения, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии.

Сахарный диабет. Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать повышение уровня глюкозы в крови, при котором рекомендовано лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний статинами, поэтому это не должно быть причиной для прекращения лечения. Есть основания для периодического клинического и биохимического мониторинга гликемии у пациентов группы риска (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышение уровня ТГ, АГ) согласно действующим рекомендациям.

Интерстициальное заболевание легких. О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенная утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, лечение статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные в настоящее время данные не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение у пациентов пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте старше 65 лет, которые получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и ХС ЛПНП и оказалась такой же, как и для общей популяции. Повышение частоты побочных эффектов, которые бы проявлялись клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной формой непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Симвастатин противопоказан в период беременности, поскольку безопасность применения препарата у беременных не установлена. Контролируемые клинические исследования с участием беременных не проводились. Редко сообщалось о развитии врожденной патологии при внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе данных, полученных при последующем наблюдении около 200 беременных, которые применяли симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в I триместр беременности, установлено, что частота возникновения врожденной патологии была сопоставима с частотой в общей популяции. Наблюдения такого количества беременностей было статистически достаточно, чтобы исключить повышение частоты врожденных аномалий в 2,5 и более раз относительно исходной частоты.

Хотя нет доказательств, что частота врожденной патологии у детей пациенток, которые принимали симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, лечение матери симвастатином может сопровождаться снижением уровней мевалоната у плода, который является прекурсором биосинтеза ХС. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения в период беременности препаратов, снижающих уровень липидов, несколько влияет на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин не следует назначать беременным, лицам, планирующим беременность, а также при подозрении на беременность. Лечение симвастатином следует приостановить на период беременности или до того времени, пока не подтвердится отсутствие беременности.

Кормление грудью. Неизвестно, проникают ли симвастатин и его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарственных средств проникает в грудное молоко, а также в связи с высоким риском возникновения серьезных побочных реакций женщинам, принимающим симвастатин, следует отказаться от кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Симвастатин не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует принимать во внимание, что в течение периода постмаркетинговых исследований редко сообщалось о возникновении головокружения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидоснижающими препаратами, которые могут приводить к возникновению миопатии при их отдельном применении. Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровней симвастатина в плазме крови. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет доказательств того, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков при применении каждого препарата отдельно. Нет достаточных данных фармаконаблюдения и фармакокинетики относительно других фибратов. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза были ассоциированы с одновременным приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Фармакокинетическое взаимодействие. Ниже в таблице обобщены рекомендации относительно назначения препаратов взаимодействия (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое ассоциировано с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Препараты взаимодействия Соответствующие рекомендации
Мощные ингибиторы CYP 3A4, например:

Итраконазол

Кетоконазол

Посаконазол

Вориконазол

Эритромицин

Кларитромицин

Телитромицин

Ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир)

Боцепревир

Телапревир

Нефазодон

Циклоспорин

Даназол

Гемфиброзил

Противопоказаны при применении симвастатина
Другие фибраты (за исключением фенофибрата) Не превышать дозу 10 мг симвастатина в сутки
Фузидовая кислота Не рекомендуется с симвастатином
Амиодарон

Амлодипин

Верапамил

Дилтиазем

Не превышать дозу 20 мг симвастатина в сутки
Грейпфрутовый сок При приеме симвастатина избегать употребления грейпфрутового сока

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие c ингибиторами CYP 3A4. Симвастатин является субстратом цитохрома P450 ЗА4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством повышения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит β-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказаны комбинации с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если терапию мощными ингибиторами CYP 3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. С осторожностью следует назначать симвастатин в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Флуконазол. Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза, связанного с одновременным применением флуконазола и симвастатина.

Циклоспорин. Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано. Несмотря на то что данный механизм до конца не изучен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит в первую очередь частично по причине ингибирования CYP 3A4.

Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано.

Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет ингибирования глюкуронизации. Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидовая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном приеме системной фузидовой кислоты и статинов. Одновременный прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика или оба механизма) на данное время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, которые принимали данную комбинацию. Если применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином следует прекратить в течение лечения фузидовой кислотой.

Амиодарон. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, которые принимают этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

  • Верапамил. Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила и симвастатина в дозе 40 мг или 80 мг. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, одновременно принимающих верапамил.
  • Дилтиазем. Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем.
  • Амлодипин. Повышенный риск возникновения миопатии наблюдается у пациентов, принимающих одновременно амлодипин и симвастатин. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут у пациентов, одновременно принимающих амлодипин.

Умеренные ингибиторы CYP 3A4. У пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые оказывают умеренно ингибирующий эффект на CYP 3A4, одновременно с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии.

Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1: симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы белка-переносчика OATP1B1, может приводить к повышению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и повышению риска развития миопатии.

Ниацин (никотиновая кислота). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симваститина и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах (≥1 г/сут).

Грейпфрутовый сок. Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови препаратов, которые метаболизируются под воздействием CYP 3A4. Повышение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после стандартного употребления 250 мл сока в сутки является минимальным (составляет около 13% ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови и измеряется AUC) и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно повышает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута при применении симвастатина.

Колхицин. Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью. Рекомендуется часто проводить клинический мониторинг пациентов, которые принимают эту комбинацию.

Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP 3A4, у пациентов, которым проводится длительная терапия рифампицином (например для лечения туберкулеза), возможна потеря активности симвастатина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других препаратов. Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Поэтому не ожидается, что симвастатин может влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома P450 3A4.

Пероральные антикоагулянты. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином, а также достаточно часто — в начале терапии, чтобы убедиться, что не происходит значительного изменения протромбинового времени. Если протромбиновое время достигает стабильного уровня, то далее этот показатель проверяют с интервалами, которые обычно рекомендованы пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты.

В случае изменения дозирования или прекращения приема симвастатина также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимали антикоагулянты.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

до настоящего времени известно несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

при температуре не выше 25 °C.

Дата добавления: 13.11.2019 г. Версия для печати

© Компендиум 2019

Цены на АЛЛЕСТА® в городах Украины

Винница 69.9 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Винница, просп. Юности, 20/73, тел.: +380800505911

Днепр 74.03 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 68.95 грн./уп.
«МЕД-СЕРВИС» Днепропетровск, ул. Ковалевской Софьи, 53А

Житомир 71.71 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Станишовка, шоссе Сквирское, 6А, тел.: +380800505911

Запорожье 76.81 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Запорожье, ул. Новокузнецкая, 40А, тел.: +380800505911

Ивано-Франковск 76.62 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА 03» Ивано-Франковск, ул. Мазепы Гетьмана, 177, тел.: +380800505911

Киев 75.38 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 48.32 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Киев, ул. Лисковская, 12/1, тел.: +380445203366

Кропивницкий 73.34 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Кировоград, ул. Попова Космонавта, 9Д, тел.: +380800505911

Луцк 73.72 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Луцк, просп. Воли, 5/1, тел.: +380800505911

Львов 78.69 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.5 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Львов, ул. Городоцкая, 159, тел.: +380322378795

Николаев 75.65 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Николаев, просп. Центральный, 148А/2, тел.: +380800505911

Одесса 76.79 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 66.94 грн./уп.
«АПТЕКА АКС СОЦИАЛЬНАЯ» Одесса, ул. Палия Семена, 88, тел.: +380487953056

Полтава 69.2 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА ПРАНА» Полтава, ул. Мазепы Ивана, 49, тел.: +380800505911

Ровно 73.79 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Ровно, ул. Соборная, 336, тел.: +380800505911

Сумы 70.84 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 67.5 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Сумы, ул. Харьковская, 12, тел.: +380542635055

Тернополь 72.3 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Тернополь, ул. Живова, 23, тел.: +380800505911

Ужгород 82.76 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 78.65 грн./уп.
«D.S.» Ужгород, ул. Минайская, 35А, тел.: +380800302060

Харьков 69.71 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА 9-1-1» Покотиловка, ул. Независимости, 58, тел.: +380800505911

Херсон 70.36 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Херсон, перекр. Патона / Шенгелия, -, тел.: +380800505911

Хмельницкий 71.71 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 69.2 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Хмельницкий, ул. Каменецкая, 80, тел.: +380800505911

Черкассы 68.63 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 66.37 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Черкассы, ул. Героев Днепра, 29, тел.: +380472725363

Чернигов 71.88 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 66.41 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Чернигов, ул. Доценко, 17, тел.: +380462606340

Черновцы 81.64 грн./уп.

АЛЛЕСТА® табл. п/плен. оболочкой 40 мг блистер № 30, Alkaloid ..... 77.3 грн./уп.
«D.S.» Черновцы, просп. Независимости, 80, тел.: +380800302060

Developed by Maxim Levchenko