ЛАМОТРИН

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

ЛАМОТРИН 25

табл. 25 мг блистер, № 30

Ламотриджин 25 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), лактозы моногидрат, магния стеарат.

№  UA/2112/01/03 от 06.10.2014 до 06.10.2019 По рецепту B

ЛАМОТРИН 50

табл. 50 мг блистер, № 30

Ламотриджин 50 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), лактозы моногидрат, магния стеарат.

№  UA/2112/01/01 от 06.10.2014 до 06.10.2019 По рецепту B

ЛАМОТРИН 100

табл. 100 мг блистер, № 30

Ламотриджин 100 мг

Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, натрия крахмалгликолят (тип А), лактозы моногидрат, магния стеарат.

№  UA/2112/01/02 от 06.10.2014 до 06.10.2019 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Ламотриджин — производное фенилтриазина — противоэпилептическое средство, механизм действия которого связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе замедленной инактивации и угнетением избыточного высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата (аминокислоты, играющей значительную роль в развитии эпилептического приступа).

Фармакокинетика. После перорального приема препарат быстро и полностью абсорбируется в пищеварительном тракте. Cmax в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч. Прием пищи удлиняет это время, но не влияет на степень абсорбции. Связывание с белками плазмы крови составляет 55%.

Ламотриджин подвергается интенсивному метаболизму, основным метаболитом является N-глюкуронид. У взрослых T½ составляет 29 ч. Ламотриджин имеет линейный фармакологический профиль. У детей T½ меньше, чем у взрослых. Выводится, главным образом, в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой.

Специальные группы пациентов

Дети. Клиренс в зависимости от массы тела у детей выше, чем у взрослых, с самыми высокими показателями в возрасте до 5 лет. T½ ламотриджина у детей обычно меньше, чем у взрослых, со средним значением около 7 ч, при одновременном применении с такими индукторами энзимов, как карбамазепин и фенитоин, и повышением среднего значения до периода 45–50 ч при одновременном применении исключительно с вальпроатом.

Пациенты пожилого возраста. Сообщалось, что результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, который включал как пациентов пожилого возраста, так и молодых пациентов с эпилепсией, которые принимали участие в одном исследовании, свидетельствуют, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимого показателя. Есть данные, что после однократных доз явный клиренс уменьшился на 12% с 35 мл/мин/кг в возрасте 20 лет до 31 мл/мин/кг в возрасте 70 лет. Снижение после 48 нед лечения составило 10% от 41 до 37 мл/мин между группами пациентов молодого и пожилого возраста. Сообщалось, что фармакокинетика ламотриджина была изучена у пациентов пожилого возраста, которым назначена одноразовая доза 150 мг. Также сообщалось, что среднее значение клиренса у пациентов пожилого возраста (0,39 мл/мин/кг) находится между средним значением клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в исследованиях, проведенных среди взрослых пациентов не пожилого возраста после получения ими одноразовой дозы 30–450 мг.

Пациенты с нарушениями функции почек. Известно, что пациентам с хроническими нарушениями функции почек, и пациентам, которые проходят гемодиализ, была введена единственная доза 100 мг ламотриджина. Средние значения CL/F составляли 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализом) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний T½ из плазмы крови составлял 42,9 ч (хронические нарушения функции почек), 57,4 ч (период между гемодиализом) и 13,0 ч (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 ч у здоровых пациентов. В среднем около 20% (от 5,6 до 35,1) количества ламотриджина, содержащегося в организме, снижалось в течение 4-часовой сессии гемодиализа. Для данной группы пациентов определение начальной дозы ламотриджина должно базироваться на режиме приема противоэпилептических препаратов пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной функциональной почечной недостаточностью.

Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетические исследования однократной дозы проводились с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени и здоровых добровольцев. Среднее значение явного клиренса ламотриджина составило 0,31; 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов с нарушением функции печени степени А, В и С (по классификации Чайлда — Пью) соответственно по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Обычно начальная, повышенная и поддерживающая дозы должны быть снижены примерно на 50% у пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (степень В по классификации Чайлда — Пью) и на 75% у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (степень С по классификации Чайлда — Пью). Повышенную и поддерживающую дозы необходимо корректировать в зависимости от реакции на лечение.

ПОКАЗАНИЯ

эпилепсия

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных приступов эпилепсии, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто.

Дети в возрасте 2–12 лет: дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса — Гасто.

После достижения контроля приступов прием вспомогательных препаратов можно прекратить и продолжить монотерапию препаратом Ламотрин.

Монотерапия типичных малых эпилептических приступов.

Биполярные нарушения у взрослых. Для предотвращения фаз эмоциональных нарушений у больных с биполярными расстройствами, преимущественно для предупреждения депрессивных эпизодов.

ПРИМЕНЕНИЕ

препарат Ламотрин, таблетки, следует глотать не разжевывая.

При невозможности дозирования препарата Ламотрин для детей, необходимо принимать ламотриджин в другой лекарственной форме и в соответствующей дозировке.

Повторное начало лечения. Когда пациент, который прекратил лечение, вновь возобновляет его, необходимо четко установить необходимость повышения поддерживающей дозы, потому что существует риск возникновения сыпи из-за высокой начальной дозы и превышения рекомендуемой схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больше интервал между временем приема предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделить режиму повышения дозы до уровня поддерживающей. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в 5 раз Т½, дозу ламотриджина повышают до поддерживающей в соответствии с существующей схемой.

Не рекомендуется повторно начинать лечение ламотриджином, если лечение было прекращено в связи с появлением высыпаний вследствие предыдущего лечения ламотриджином. В таком случае при решении вопроса о повторном назначении препарата необходимо взвесить ожидаемую пользу и возможный риск от лечения.

Эпилепсия

При монотерапии

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет (табл. 1). Начальная доза препарата Ламотрин составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем принимать 50 мг/сут в течение 2 нед, в дальнейшем дозу повышают на 50–100 мг каждые 1–2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 500 мг/сут.

Дети в возрасте 2–12 лет (табл. 2). Начальная доза препарата Ламотрин для лечения типичных абсансов составляет 0,3 мг/кг массы тела в сутки в 1–2 приема в течение 2 нед, затем принимать 0,6 мг/кг массы тела в сутки в 1–2 приема в течение 2 нед. В дальнейшем дозу повышать на 0,6 мг/кг массы тела каждые 1–2 нед до достижения оптимального эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 1–10 мг/кг/сут в 1–2 приема. Для некоторых пациентов с типичными абсансами может потребоваться более высокая доза. Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темп дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

При комбинированной терапии

Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет (см. табл. 1). Для пациентов, которые применяют вальпроат (отдельно или с другими противоэпилептическими препаратами), начальная доза препарата Ламотрин составляет 25 мг через день в течение 2 нед, затем — по 25 мг каждые сутки в течение 2 нед. После этого дозу следует повышать (максимально на 25–50 мг/сут) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема. Для пациентов, которые принимают другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза препарата Ламотрин составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем — 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 нед. Затем дозу необходимо повышать (максимально на 100 мг) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 200–400 мг/сут в 2 приема. Для некоторых пациентов может потребоваться доза 700 мг/сут.

Для пациентов, которые принимают другие препараты, существенно не индуцируют или подавляют печеночные ферменты (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), начальная доза препарата Ламотрин составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, в дальнейшем — 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед. После этого дозу необходимо повышать (максимально на 50–100 мг/сут) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100–200 мг/сут в 1–2 приема.

Дети в возрасте 2–12 лет (см. табл. 2). Для детей, которые получают вальпроат натрия в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них, начальная доза препарата Ламотрин составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки за 1 прием в течение 2 нед, затем — 0,3 мг/кг/сут за 1 прием в течение 2 нед. Далее дозу необходимо повышать (максимально на 0,3 мг/кг массы тела) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Поддерживающая доза составляет 1–5 мг/кг массы тела в 1–2 приема (максимальная — 200 мг/сут).

Для детей, которые принимают другие противоэпилептические препараты или другие препараты, индукторы глюкуронизации ламотриджина в сочетании с другими противоэпилептическими препаратами или без них (за исключением вальпроата натрия), начальная доза препарата Ламотрин составляет 0,6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 нед, затем — 1,2 мг/кг/сут в течение 2 нед. Далее дозу следует повышать (максимально на 1,2 мг/кг массы тела) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Средняя поддерживающая доза составляет 5–15 мг/кг/сут в 2 приема (максимально 400 мг/сут).

Для детей, которые применяют другие препараты, существенно не индуцируют или подавляют глюкуронизацию ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), начальная доза препарата Ламотрин составляет 0,3 мг/кг/сут в 1–2 приема в течение 2 нед, в дальнейшем — 0,6 мг/кг/сут в 1–2 приема в течение 2 нед. После этого дозу необходимо повышать (максимально на 0,6 мг/кг) каждые 1–2 нед до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза 1–10 мг/кг/сут в 1–2 приема. Максимальная доза — 200 мг/сут.

Скорее всего, детям в возрасте 2–6 лет может потребоваться назначение поддерживающей дозы препарата Ламотрин в верхней границе рекомендованного диапазона дозирования.

Для правильного расчета поддерживающей дозы необходимо контролировать массу тела ребенка.

Таблица 1. Рекомендованная схема лечения эпилепсии у взрослых и детей в возрасте старше 12 лет

Режим лечения 1–2-я неделя 3–4-я неделя Поддерживающая терапия
Монотерапия 25 мг 1 раз в сутки 50 мг 1 раз в сутки 100–200 мг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением суточной дозы на 50–100 мг каждые 1–2 нед
Комбинированная терапия с вальпроатом натрия независимо от других сопутствующих препаратов 25 мг через день (то есть 12,5 мг/сут) 25 мг 1 раз в сутки 100–200 мг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 25–50 мг каждые 1–2 нед
Комбинированная терапия без вальпроата натрия Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина 50 мг 1 раз в сутки 100 мг/сут в 2 приема 200–400 мг/сут (в 2 приема) достигается постепенным повышением дозы максимум на 100 мг каждые 1–2 нед
Эту схему лечения следует применять в отношении других препаратов, которые существенно не индуцируют или угнетают глюкуронизацию ламотриджина 25 мг 1 раз в сутки 50 мг 1 раз в сутки 100–200 мг/сут (в 1 или в 2 приема) достигается постепенным повышением дозы максимум на 50–100 мг каждые 1–2 нед

Пациентам, которые принимают противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую схему лечения, как и для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

В связи с риском возникновения высыпаний начальную дозу и темпы дальнейшего повышения дозы нельзя превышать.

Таблица 2. Рекомендованная схема лечения эпилепсии у детей в возрасте 2–12 лет

Режим лечения 1–2-я неделя 3–4-я неделя Поддерживающая доза
Монотерапия типичных малых эпилептических припадков 0,3 мг/кг/сут (в 1 или

2 приема)

0,6 мг/кг/сут (в 1 или

2 приема)

1–10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед
Комбинированная терапия с вальпроатом натрия независимо от других сопутствующих препаратов 0,15 мг/кг/сут (в 1 прием) 0,3 мг/кг/сут (в 1 прием) 1–5 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед. Максимальная доза — 200 мг/сут
Комбинированная терапия без вальпроата натрия Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина 0,6 мг/кг/сут (2 приема) 1,2 мг/кг/сут (2 приема) 5–15 мг/кг/сут (в 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 1,2 мг/кг/сут каждые 1–2 нед. Максимальная доза — 400 мг/сут
Эту схему лечения следует применять в отношении других препаратов, которые существенно не индуцируют или угнетают глюкуронизацию ламотриджина 0,3 мг/кг/сут (в 1 или

2 приема)

0,6 мг/кг/сут (в 1 или

2 приема)

1–10 мг/кг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 0,6 мг/кг/сут каждые 1–2 нед. Максимальная доза — 200 мг/сут

У детей, применяющих противоэпилептические препараты, взаимодействие которых с ламотриджином неизвестно, рекомендуется применять такую же схему лечения, как для пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.

При невозможности дозирования препарата Ламотрин детям необходимо принимать ламотриджин в другой лекарственной форме и в соответствующей дозировке.

Дети в возрасте до 2 лет. Действие ламотриджина в качестве монотерапии для лечения детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии для лечения детей в возрасте до 1 мес не изучали.

Достаточной информации относительно эффективности и безопасности ламотриджина в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у детей от 1 мес до 2 лет недостаточно, поэтому препарат не рекомендуется применять в этой возрастной категории.

Общие рекомендации при лечении эпилепсии. При прекращении применения сопутствующих противоэпилептических препаратов для достижения монотерапии ламотриджином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении ламотриджином следует учесть эффект на фармакокинетику ламотриджина, который может возникнуть при этом.

Биполярные расстройства

Взрослые. Из-за риска возникновения высыпаний начальную дозу и темпы дальнейшего повышения дозы не следует превышать.

Ламотрин рекомендуется применять у пациентов с биполярными расстройствами с повышенным риском депрессивных эпизодов в будущем.

Следует придерживаться приведенного ниже переходного режима применения. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения поддерживающей стабилизационной дозы в течение 6 нед (табл. 3), после чего прием других психотропных и/или противоэпилептических препаратов может быть прекращен в случае клинической целесообразности (табл. 4).

Следует рассмотреть необходимость дополнительной терапии с целью предупреждения маниакальных эпизодов, так как эффективность применения препарата Ламотрин при маниакальном синдроме точно не установлена.

Таблица 3. Рекомендованная схема повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей стабилизирующей суточной дозы при лечении взрослых с биполярными расстройствами

Режим лечения 1–2-я неделя 3–4-я неделя 5-я неделя Стабилизирующая доза* (6-я неделя)
А) Дополнительная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например с вальпроатом 12,5 мг (25 мг через день) 25 мг 1 раз в сутки 50 мг/сут в 1 или 2 приема 100 мг/сут в 1 или 2 приема (максимальная суточная доза — 200 мг)
Б) Дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, которые не принимают ингибиторы, такие как вальпроат.

Эту схему лечения следует применять с фенитоином; карбамазепином; фенобарбиталом; примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

50 мг 1 раз в сутки 100 мг/сут в 2 приема 200 мг/сут в 2 приема 300 мг/сут на 6-й неделе, повышая до 400 мг/сут в случае необходимости на 7-й неделе

(в 2 приема)

В) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не индуцируют или угнетают глюкуронизацию ламотриджина 25 мг 1 раз в сутки 50 мг/сут в 1 или 2 приема 100 мг/сут в 1 или 2 приема 200 мг/сут (от 100 до 400 мг/сут) в 1 или 2 приема

*Стабилизирующая доза может быть изменена в зависимости от клинического эффекта.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять схему наращивания дозы, которая рекомендуется для сопутствующего применения вальпроата.

А) Дополнительная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, с вальпроатом. Начальная доза для пациентов, принимающих в качестве сопутствующей терапии такой ингибитор глюкуронизации, например, как вальпроат, — 25 мг через день в течение 2 нед, затем 25 мг 1 раз в сутки следующие 2 нед. Дозу необходимо повысить до 50 мг/сут (в 1–2 приема) на 5-й неделе. Обычной дозой для достижения оптимального ответа является 100 мг/сут (в 1–2 приема). Однако дозу можно повысить до максимальной 200 мг/сут в зависимости от клинического ответа.

Б) Дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих ингибиторы, такие как вальпроат. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или с другими индукторами глюкуронизации ламотриджина. Начальная доза для пациентов, которые принимают препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и не применяют вальпроат, является 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем 100 мг/сут (в 2 приема) следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 200 мг/сут (в 2 приема) на 5-й неделе. Дозу можно повысить до 300 мг/сут на 6-й неделе, однако обычная доза для достижения оптимального ответа — 400 мг/сут (в 2 приема), которая может быть назначена с 7-й недели.

В) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не индуцируют или подавляют глюкуронизацию ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Начальная доза для этих пациентов составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 нед, затем 50 мг/сут (в 1–2 приема) следующие 2 нед. Дозу следует повысить до 100 мг/сут на 5-й неделе. Обычно для достижения оптимального ответа необходимо 200 мг/сут (в 1–2 приема). Однако во время клинических исследований применяли дозы в рамках 100–400 мг.

После достижения необходимой поддерживающей стабилизирующей дозы применение других психотропных препаратов может быть прекращено согласно приведенной ниже схеме (см. табл. 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая доза ламотриджина при биполярных расстройствах с последующим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств

Режим лечения 1-я неделя, мг 2-я неделя, мг 3-я неделя, мг
А) С дальнейшим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата Удвоить стабилизирующую дозу, не превышая 100 мг/нед (за 1 нед со 100 до 200 мг/сут) Поддерживать дозу 200 мг/сут (в 2 приема)*
Б) С дальнейшей отменой индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от дозы.

Эту схему лечения следует применять с фенитоином; карбамазепином; фенобарбиталом; примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

400 300 200
300 225 150
200 150 100
В) С дальнейшим прекращением приема других препаратов, которые существенно не угнетают или индуцируют глюкуронизацию ламотриджина Поддерживающая доза 200 мг/сут в 2 приема (от 100 до 400 мг)

*Доза может быть повышена при необходимости до 400 мг/сут.

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, следует применять режим лечения, при котором сохраняется существующая доза препарата Ламотрин и ее коррекция проводится на основе клинического состояния.

А) С последующим прекращением применения ингибиторов глюкуронизаци ламотриджина, например вальпроата. Стабилизирующую дозу ламотриджина необходимо удвоить и удерживать на этом уровне после прекращения приема вальпроата.

Б) С последующим прекращением применения индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от начальной поддерживающей дозы. Эту схему лечения следует применять с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина. Дозу ламотриджина необходимо постепенно снизить в течение 3 нед после отмены препаратов, которые индуцируют глюкуронизацию.

В) С последующим прекращением применения других препаратов, существенно не подавляющих или индуцирующих глюкуронизацию ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо сохранять уровень дозы, достигнутой после режима ее повышения.

Смена дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов. Клинического опыта изменения дозы ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, базируясь на данных относительно взаимодействия лекарственных средств, может быть рекомендована следующая схема (табл. 5).

Таблица 5. Изменение суточного дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов

Режим лечения Поддерживающая доза ламотриджина, мг/сут 1-я

неделя,

мг

2-я

неделя,

мг

С 3-й

недели,

мг

Дополнительное назначение ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата, в зависимости от дозы ламотриджина 200 100 Поддерживать эту дозу (100 мг/сут)
300 150 Поддерживать эту дозу (150 мг/сут)
400 200 Поддерживать эту дозу (200 мг/сут)
Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина больным, не принимающим вальпроат, в зависимости от дозы ламотриджина.

Эту схему лечения следует применять с фенитоином; карбамазепином; фенобарбиталом; примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

200 200 300 400
150 150 225 300
100 100 150 200
Дополнительное назначение других препаратов, которые существенно не угнетают или индуцируют глюкуронизацию ламотриджина Поддерживать дозу, установленную после режима ее повышения (200 мг/сут) в 2 приема (100–400 мг)

Примечание. Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, необходимо применять схему лечения, рекомендованную для сопутствующего применения вальпроата.

Прекращение приема ламотриджина у пациентов с биполярными расстройствами. Не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций после внезапной отмены препарата по сравнению с плацебо. Поэтому прекратить прием препарата можно сразу без постепенного снижения дозы.

Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

А) Начало лечения ламотриджином для пациентов, уже принимающих гормональные контрацептивы. Хотя пероральные контрацептивы увеличивают клиренс ламотриджина, вносить коррективы в схему повышения дозы ламотриджина в случае приема только гормональных контрацептивов нет необходимости. Дозу следует повышать по рекомендованной схеме в случаях, когда ламотриджин добавляется к вальпроату (ингибитору глюкуронизации ламотриджина) или индуктору глюкуронизации ламотриджина, или ламотриджин добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора глюкуронизации ламотриджина (см. табл. 1 и 3).

Б) Начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо повысить в 2 раза. Рекомендуется от начала лечения гормональными контрацептивами дозу ламотриджина повышать с 50 до 100 мг/сут еженедельно в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Повышение дозы не должно превышать указанный уровень, если только в соответствии с клиническим ответом на лечение такое повышение не будет необходимым.

В) Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, которые уже принимают поддерживающие дозы ламотриджина и не принимают индукторы глюкуронизации ламотриджина. Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев будет необходимо снизить до 50%. Рекомендуется суточную дозу ламотриджина снижать постепенно с 50 до 100 мг еженедельно (не более 25% общей дозы за неделю) в течение 3 нед, если в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение не будет указано иное.

Применение вместе с атазанавиром/ритонавиром. Хотя применение атазанавира/ритонавира снижает концентрацию ламотриджина в плазме крови, менять рекомендованные схемы повышение дозы препарата Ламотрин не следует, основываясь на применении атазановира/ритонавира. Повышение дозы должно базироваться на рекомендациях в зависимости от схем применения препарата Ламотрин: или Ламотрин добавляется к препарату (ингибитору глюкуронизации ламотриджина) либо к индуктору глюкуронизации ламотриджина, или Ламотрин добавляется при отсутствии вальпроата или индуктора печеночных ферментов.

У пациентов, которые уже применяют поддерживающие дозы препарата Ламотрин и не применяют индукторы глюкуронизации, дозу препарата Ламотрин можно повышать, если добавляется лечение атазанавиром/ритонавиром, или снижать, если лечение атазанавиром/ритонавиром прекращается.

Больные пожилого возраста (в возрасте от 65 лет). Коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.

Нарушение функции печени. Начальную дозу, ее повышение и поддерживающую дозу необходимо снизить в общем на 50% у пациентов с умеренным (степень В по шкале Чайлда — Пью) и на 75% — с тяжелой (степень С по Чайлду — Пью) нарушением функции печени. Повышение дозы и поддерживающая доза корректируются в соответствии с клиническим эффектом.

Нарушение функции почек. При назначении больным с нарушением функции почек следует соблюдать осторожность. При лечении пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения, при лечении больных со значительным нарушением функции почек следует снизить поддерживающую дозу ламотриджина.

Дети. Отсутствует достаточная информация по применению препарата Ламотрин для лечения детей в возрасте до 2 лет, больных эпилепсией, поэтому применять препарат не рекомендуется в этой возрастной категории.

Ламотриджин не показан для применения у детей и подростков (до 18 лет) с биполярными расстройствами из-за того, что эффективность препарата не была установлена и в связи с повышенным риском возникновения суицидальных намерений (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к ламотриджину или другим компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

побочные реакции, о которых стало известно в ходе исследований по лечению эпилепсии и биполярных расстройств, приведены в 2 подразделах по вышеуказанным показаниям. Дополнительные побочные реакции, которые были выявлены в течение послерегистрационного фармаконадзора при применении препарата по обоим показаниям, представлены отдельно. Для оценки общего профиля безопасности ламотриджина следует принимать во внимание информацию из всех трех подразделов.

Для оценки частоты возникновения побочных эффектов использовалась следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000).

Эпилепсия. Доступные данные указывают на то, что перечисленные ниже побочные реакции были выявлены при проведении клинических исследований по лечению эпилепсии.

Для оценки общего профиля безопасности применения ламотриджина их следует принимать во внимание вместе с указанными в двух других подразделах «Биполярные расстройства» и «Дополнительные побочные реакции».

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.

Известно, что при проведении исследований комбинированного лечения у взрослых кожная сыпь отмечалась у 10% больных, которые применяли ламотриджин, и у 5% больных, применявших плацебо. Высыпания были причиной отмены препарата у 2% пациентов. Доступные данные указывают на то, что кожная сыпь имела макулопапулезный характер, чаще возникала в течение 8 нед после начала лечения и исчезала после отмены ламотриджина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщалось о возникновении тяжелых угрожающих жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Есть данные, что большинство пациентов выздоравливают после прекращения приема препарата, у некоторых из них остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти симптомы приводили к летальному исходу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином (см. ПРИМЕНЕНИЕ), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см. Со стороны иммунной системы).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — гематологические отклонения (которые включают нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз). Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. Со стороны иммунной системы).

Со стороны иммунной системы: очень редко — синдром гиперчувствительности, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, нарушения со стороны печени и крови, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВК) и множественная недостаточность органов.

Кожная сыпь может быть составляющей синдрома гиперчувствительности, который сопровождался разнообразными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушения функции печени. Синдром может иметь разные степени тяжести и иногда приводить к развитию ДВК и полиорганной недостаточности.

Необходимо помнить, что ранние проявления гиперчувствительности (например лихорадка, лимфаденопатия) могут возникать и при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов необходимо немедленно обследовать больного и прекратить лечение препаратом Ламотрин, если развитие симптомов нельзя объяснить другой причиной.

Психические нарушения: часто — раздражительность, агрессивность; очень редко — тик, галлюцинации и спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто — атаксия; редко — нистагм.

Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, пелена перед глазами.

Со стороны пищеварительной системы: во время монотерапии — часто — тошнота, рвота, диарея.

По другим данным: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Нарушения функции печени обычно связаны с реакциями гиперчувствительности, однако отмечают случаи без видимых признаков гиперчувствительности.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редко — симптомы системной красной волчанки.

Общие нарушения: часто — утомляемость.

Биполярные расстройства. Доступные данные указывают на то, что указанные ниже побочные реакции были выявлены во время проведения клинических исследований по лечению биполярных расстройств. Для оценки общего профиля безопасности ламотриджина их следует принимать во внимание вместе с теми, которые указаны в двух других подразделах: «Эпилепсия» и «Послерегистрационное применение».

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — кожные высыпания; редко — синдром Стивенса — Джонсона.

По известным данным всех клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых), среди больных биполярным расстройством кожные высыпания отмечались у 12% пациентов, которые лечились ламотриджином. Тогда как в контролируемых исследованиях кожные высыпания наблюдались у 8% больных, которые лечились ламотриджином, по сравнению с 6% больных, принимавших плацебо.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тревожное возбуждение, сонливость, головокружение.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — артралгия.

Общие расстройства: часто — боль, боль в спине.

Пострегистрационное применение. Этот подраздел включает побочные реакции из сообщений о пострегистрационном применении по обоим показаниям. Для оценки общего профиля безопасности применения ламотриджина их следует принимать во внимание вместе с указанными в двух других подразделах: «Эпилепсия» и «Биполярное расстройство».

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — алопеция.

Психические нарушения: очень редко — ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто — нистагм, тремор, бессоница; редко — асептический менингит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); очень редко — тревожное возбуждение, нарушение равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз.

Ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с данным заболеванием. Существуют отдельные сообщения об экстрапирамидных расстройствах и хореатетозе у больных без этой патологии.

Со стороны органа зрения: очень часто — диплопия, пелена перед глазами; редко — конъюнктивит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.

Только эпилепсия.

Со стороны нервной системы: очень редко — повышение частоты приступов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

специальные предостережения. Если Ламотрин обеспечивает удовлетворительный контроль приступов, другие противоэпилептические препараты можно отменить. При переходе на монотерапию препаратом Ламотрин или дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении препаратом Ламотрин необходимо учитывать возможность изменения фармакокинетики ламотриджина.

Кожные высыпания. В течение первых 8 нед от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены препарата. К таковым относятся случаи возникновения сыпи, которая потенциально угрожает жизни, в частности синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.

У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачам следует уделить внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка в течение первых 8 нед терапии.

Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином (см. ПРИМЕНЕНИЕ), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. Способ применения и дозы).

С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых возникали аллергия или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза. При появлении сыпи на коже необходимо немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и отменить прием ламотриджина, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с применением препарата. Не рекомендуется повторно назначать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления сыпи. При необходимости повторного назначения препарата необходимо оценить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.

Реакции гиперчувствительности. Сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается разнообразными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени и асептический менингит (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка, лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием ламотриджина. В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит обратим, но в некоторых случаях может возобновиться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина обусловливает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, у которых ламотриджин был отменен в связи с возникновением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать его повторно не следует.

Суицидальный риск. Также есть данные, что больные эпилепсией имеют повышенный риск суицидальности, поскольку у них могут возникнуть симптомы депрессии и/или биполярного расстройства.

У 25–50% пациентов с биполярными расстройствами отмечают хотя бы одну суицидальную попытку, а также увеличение выраженности симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность) независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярных расстройств, в частности ламотриджин.

По данным метаанализа с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности его повышения в связи с применением ламотриджина. Поэтому пациентов следует внимательно наблюдать для выявления у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков пациентам и тем, кто присматривает за ними, следует обратиться за медицинской помощью.

Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве. Необходимо внимательно наблюдать пациентов, принимающих ламотриджин по поводу биполярных расстройств, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (включающее появление новых симптомов) или суицидальность, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы. У пациентов с суицидальным поведением или мыслями в анамнезе, а также у тех, кто демонстрировал в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, возможен более высокий риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что будет требовать внимательного наблюдения во время лечения.

Пациенты и лица, присматривающие за ними, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за каким-либо ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/попыток или склонностью к самоповреждению для своевременного обращения за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.

При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим с возможным прекращением лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникли внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.

Прекращение приема препарата. При лечении эпилепсии внезапная отмена ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапной отмены препарата (например при появлении сыпи), дозу ламотриджина необходимо снижать постепенно на протяжении как минимум 2 нед.

После внезапной отмены препарата у пациентов с биполярными расстройствами не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций. Поэтому таким пациентам прекращать прием препарата можно сразу, без постепенного снижения дозы.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Изменять дозу нет необходимости. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. Получены данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо будет повысить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза).

У женщин, которые еще не применяют препараты — индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотриджина повысить за несколько дней до или в течение недельного перерыва. Подробную информацию по дозированию см. ПРИМЕНЕНИЕ. Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или завершают курс применения пероральных контрацептивов, следует постоянно находиться под наблюдением врача и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормонозамещающие препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.

Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов. Сообщалось, что, по результатам клинического исследования по изучению взаимодействия, выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в плазме крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможности, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы. Женщины, начинающие принимать гормональные контрацептивы или заканчивающие курс применения пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача для проведения коррекции поддерживающей дозы ламотриджина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Нельзя игнорировать возможность снижения эффективности гормональных контрацептивов при их одновременном применении с ламотриджином. У некоторых пациенток, принимающих пероральные контрацептивы, возможны изменения менструального цикла, о чем они должны своевременно информировать врача.

Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров-2 (ОКТ-2). Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции сквозь белки органических катионных транспортеров (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Это может вызвать повышение плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются главным образом вышеприведенным путем. Поэтому применение ламотриджина с субстратами ОКТ-2, которые имеют узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.

Дигидрофолатредуктаза. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в плазме крови и эритроцитах на протяжении 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах на протяжении 5 лет.

Нарушение функции почек. У пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не меняется. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Применять препарат для лечения пациентов с поражением почек необходимо с осторожностью. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения, для пациентов со значительной почечной недостаточностью следует снижать поддерживающую дозу ламотриджина.

Нарушение функции печени. Начальная доза, повышение доз и поддерживающая доза должны быть снижены в целом на 50% у пациентов с умеренной и на 75% — с тяжелым нарушением функции печени. Повышение доз и поддерживающая доза корректируются в соответствии с клиническим эффектом.

Пациенты, принимающие другие препараты, которые содержат ламотриджин. Ламотрин не следует принимать пациентам, которые уже получают лечение каким-либо другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.

Эпилепсия. Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении высыпаний), дозу ламотриджина следует снижать постепенно, не менее 2 нед.

По опубликованным данным, тяжелые эпилептические приступы могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения ламотриджином.

Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, у которых отмечают более 1 типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострить миоклонические приступы. Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией противоэпилептическими средствами, которые не индуцируют ферменты. Причина этого неизвестна.

При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.

Биполярные расстройства

Дети и подростки. Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.

Фертильность. Известно, что применение ламотриджина в ходе репродуктивных исследований на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии ламотриджина на фертильность у людей нет.

Тератогенность. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Известно, что репродуктивные токсикологические исследования ламотриджина на животных в дозах, превышающих терапевтические дозы для людей, не выявили тератогенного эффекта.

Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в общем. Специальные советы необходимо давать женщинам репродуктивного возраста. При планировании беременности необходимость лечения противоэпилептическими средствами следует пересмотреть. Женщинам с эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прерывания противоэпилептической терапии, поскольку это может вызвать обострение приступов и вызвать тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка.

Риск возникновения врожденных аномалий у детей, матери которых лечились противоэпилептическими средствами, выше по сравнению с таковыми в общей популяции приблизительно на 3%. Наиболее распространенными дефектами, о которых сообщалось, являются расщелина губы (заячья губа), пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Риск возникновения врожденных пороков выше при комбинированной противоэпилептической терапии по сравнению с монотерапией, поэтому следует, где возможно, использовать монотерапию.

Риск, связанный с применением ламотриджина

Беременность. По доступным данным, у женщин, которые получали монотерапию ламотриджином в І триместр беременности, в целом не было свидетельств ощутимого повышения риска возникновения большинства врожденных пороков развития, однако, по данным ограниченного количества реестров, сообщалось о повышенном риске возникновения такого врожденного порока, как изолированная расщелина ротовой полости. По доступным данным контролируемых исследований, не продемонстрировано повышения риска развития изолированной расщелины ротовой полости по сравнению с другими пороками после применения ламотриджина. В случае необходимости терапии ламотриджином в период беременности следует применять минимальные возможные терапевтические дозы.

Данных о применении ламотриджина в комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать вывод, оказывает ли ламотриджин влияние на риск возникновения пороков развития, ассоциированных с другими препаратами.

Как и другие препараты, ламотриджин следует назначать в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Ламотриджин оказывает слабое ингибиторное влияние на дигидрофолатредуктазу и поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем снижения уровня фолиевой кислоты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому следует обращать внимание на необходимость приема фолиевой кислоты при планировании и на ранних сроках беременности.

Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Были случаи снижения уровня ламотриджина в период беременности, что потенциально повышало риск потери контроля над приступами. Поэтому беременным, которые применяют ламотриджин, следует постоянно находиться под наблюдением врача. После рождения ребенка уровень ламотриджина может быстро повыситься с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в плазме крови следует проверять перед, во время беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в плазме крови на уровне, отмечаемом до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.

Период кормления грудью. Сообщалось, что ламотриджин выделяется в грудное молоко в вариабельных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у новорожденного может достигать 50% соответствующего уровня у матери. Поэтому у некоторых детей, которые находились на грудном кормлении, уровень ламотриджина в плазме крови может достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. В связи с этим польза от грудного кормления должна быть сопоставима с возможным риском возникновения побочных реакций у ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Доступные данные указывают на то, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управление телом и субъективный седативный эффект не отличаются от такового у плацебо. В период лечения ламотриджином возможны побочные реакции неврологического характера, такие как головокружение и диплопия. Пациенты должны оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином и проконсультироваться с врачом относительно возможности управления автомобилем и работы с подвижными механизмами на фоне приема ламотриджина, поскольку реакция на лечение противосудорожными препаратами характеризуется индивидуальными различиями.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

установлено, что уридиндифосфоглюкуронилтрансфераза — это фермент, который отвечает за метаболизм ламотриджина. Отсутствуют достоверные доказательства того, что ламотриджин может вызывать клинически значимую стимуляцию или угнетение окислительных ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств, и маловероятно, что может возникнуть взаимодействие между ламотриджином и лекарственными средствами, которые метаболизируются цитохромными P450 ферментами. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не вызывает значительных клинических последствий.

Таблица 6. Влияние других лекарственных средств на глюкуронизацию ламотриджина

Лекарственные средства, которые угнетают глюкуронизацию ламотриджина Лекарственные средства, которые значительно индуцируют глюкуронизацию ламотриджина Лекарственные средства, которые не угнетают и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина
Вальпроат Карбамазепин

Фенитоин

Примидон

Фенобарбитал

Рифампицин

Лопинавир/ритонавир

Атазановир/ритонавир*

Комбинация «этинилестрадиол/левоноргестрел»**

Литий

Бупропион

Оланзапин

Окскарбазепин

Фелбамат

Габапентин

Леветирацетам

Прегабалин

Топирамат

Зонизамид

Арипипразол

*Подробную информацию относительно дозирования см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ.

**Другие пероральные контрацептивы и гормонозамещающие препараты не изучались, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина (см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ, по указаниям дозирования для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и Гормональные контрацептивы, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Вальпроат, который тормозит глюкуронизацию ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний T½ приблизительно в 2 раза.

Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты печени, метаболизм глюкуронизации ламотриджина и ускоряют метаболизм ламотриджина.

Есть сообщения о побочных явлениях со стороны ЦНС, включающих головокружение, атаксию, диплопию, помутнение зрения и тошноту у пациентов, которые принимали карбамазепин одновременно с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Похожие эффекты проявились при исследовании ламотриджина и окскарбазепина (лекарственное средство, которое не угнетает и не индуцирует печеночные ферменты).

Известно, что в исследовании на здоровых взрослых добровольцах, получавших дозу ламотриджина 200 мг и дозу окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин в свою очередь не менял метаболизм окскарбазепина.

Сообщалось, что в исследовании на здоровых пациентах выявлено, что сочетанное применение фелбамата в дозе 1200 мг 2 раза в сутки и ламотриджина в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего.

Доступные данные указывают на то, что согласно данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, получавших ламотриджин с/без габапентина, установлено, что габапентин не меняет имеющийся уровень клиренса ламотриджина.

Известно, что потенциальное медикаментозное взаимодействие между леветирацитамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровня концентраций обоих препаратов в плазме крови во время плацебо контролируемых клинических исследований. Согласно этим данным вещества не изменяют фармакокинетику друг друга.

Устойчивая концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при сочетанном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в сутки). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет.

Топирамат не влияет на плазменную концентрацию ламотриджина. Применение ламотриджина на 15% повышает концентрацию топирамата.

Известно, что, по данным исследования, применение зонисамида (200–400 мг/сут) вместе с ламотриджином (150–500 мг/сут) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, доступные данные исследований показывают, что ламотриджин не влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих противоэпилептических средств. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не влияет на связывание других противоэпилептических препаратов с белками плазмы крови.

Взаимодействие с другими психотропными веществами (см. ПРИМЕНЕНИЕ)

Лекарственные средства, которые не угнетают и не индуцируют печеночные ферменты (литий, бупропион, оланзапин, арипипразол). Известно, что при одновременном применении 100 мг/сут ламотриджина и 2 г глюконата лития, в течение 6 дней, фармакокинетика лития не изменялась. Применение многоразовых пероральных доз бупропиона не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина, наблюдается только слабое повышение уровня глюкуронида ламотриджина.

Оланзапин уменьшает AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечают редко. Ламотриджин в дозе 200 мг не влияет на фармакокинетику оланзапина. Многоразовые пероральные дозы ламотриджина 400 мг/сут не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме разовой дозы 2 мг. При сочетанном применении 2 мг рисперидона с ламотриджином сообщалось о возникновении сонливости. Доступные данные указывают на то, что не выявлено ни одного случая сонливости при применении только ламотриджина.

У пациентов с биполярными расстройствами, которые получали ламотриджин (≥100 мг/сут), и арипипразол с постепенным повышением дозы с 10 до 30 мг/кг массы тела в течение 7 дней, и назначением еще в течение 7 дней, наблюдалось приблизительно 10% уменьшение Cmax и AUC ламотриджина. Не ожидается, что эффект таких изменений будет иметь клинические последствия.

Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина, N-глюкуронида, лишь в минимальной степени влияет амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP 2D6. Результаты экспериментов in vitro дают возможность утверждать, что на клиренс ламотриджина не могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон.

Взаимодействие с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. Есть данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» (препараты, которые существенно индуцируют печеночные ферменты) увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, приводит к уменьшению площади под кривой AUC и Cmax ламотриджина, в среднем на 52 и 39% соответственно.

При условии недельного перерыва в применении контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в плазме крови постепенно возрастала, достигая концентрации, которая была примерно в 2 раза выше, чем при сочетанном применении препаратов (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. Известно, что, по данным исследований, у женщин неизменная доза ламотриджина 300 мг не влияла на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение выведения левоноргестрела, что, в свою очередь, вызывало уменьшение площади под кривой AUC и Cmax левоноргестрела в среднем на 19 и 12% соответственно. Измерение уровня фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона в плазме крови, а также эстрадиола в течение исследования показало подавление гормональной активности яичников у некоторых женщин, хотя измерения уровня прогестерона в плазме крови продемонстрировали, что нет гормональных симптомов овуляции ни у одной из женщин. Влияние изменений уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в плазме крови и незначительного увеличения выведения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестен (см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ, по дозировке для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, и Гормональные контрацептивы, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Известно, что влияние ламотриджина в суточной дозе 300 мг не исследовали. Сообщалось, что исследования других гормональных контрацептивов также не проводились.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства, которые существенно индуцируют печеночные ферменты (рифампицин, лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир). Рифампицин влияет на уровень выведения (повышает) и период полураспада (снижает) ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. Лопинавир/ритонавир приблизительно в 2 раза снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации.

Для пациентов, получающих сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, следует применять режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения ламотриджина с соответствующими индукторами глюкуронизации (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Применение атазанавира/ритонавира (300/100 мг) уменьшает AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (в дозе 100 мг) в среднем на 32 и 6% соответственно (см. Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов, ПРИМЕНЕНИЕ). Данные изучения in vitro влияния ламотриджина на ОКТ-2 продемонстрировали, что ламотриджин, но не N(2)-глюкуронид метаболит, является ингибитором ОКТ-2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные демонстрируют, что ламотриджин является более мощным ингибитором ОКТ-2, чем циметидин с IC50 показателями 53,8 и 186 μМ соответственно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Взаимодействие с привлечением лабораторных тестов. Сообщалось о взаимодействии ламотриджина с тестами, которые применяются для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут быть ложноположительные результаты, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо применять альтернативный, более специфический химический метод.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

есть сообщения о случаях острой передозировки при приеме доз, в 10–20 раз превышающих максимальные терапевтические дозы, включая летальные случаи.

Симптомы: головокружение, головная боль, сонливость, рвота, атаксия, нистагм, нарушения сознания, обширные эпилептические приступы, кома, удлинение интервала QRS на ЭКГ (задержка внутрижелудочковой проводимости).

Лечение: для уменьшения всасывания препарата рекомендуется промыть желудок пациенту и применить энтеросорбенты. Пациента необходимо госпитализировать в отделение интенсивной терапии для проведения соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Дата добавления: 28.12.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой