ВАЛЬПРОКОМ 300 ХРОНО/ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

ВАЛЬПРОКОМ 300 ХРОНО

табл. пролонг. п/плен. обол. блистер, в пачке, № 30, № 100

Вальпроат натрия 200 мг
Вальпроевая кислота 87 мг

Прочие ингредиенты: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип B), кремния диоксид коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гипромелоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип A), полиакрилатная дисперсия, полиэтиленгликоль 1500, тальк).

№  UA/2169/01/01 от 18.09.2014 до 18.09.2019 По рецепту B

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО

табл. пролонг. п/плен. обол. блистер, в пачке, № 30

Вальпроат натрия 333 мг
Вальпроевая кислота 145 мг

Прочие ингредиенты: этилцеллюлоза, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип B), кремния диоксид коллоидный безводный, покрытие для нанесения оболочки (гипромелоза, глицерин, аммонийно-метакрилатный сополимер (тип A), полиакрилатная дисперсия, полиэтиленгликоль 1500, тальк).

№  UA/2169/01/02 от 18.09.2014 до 18.09.2019 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Противосудорожный препарат пролонгированного действия. Ингибирует ГАМК-трансферазу, тормозит биотрансформацию ГАМК (инактивацию), стабилизирует и повышает ее содержание в ЦНС. Стимулирует центральные ГАМК-ергические процессы (в том числе тормозные стресс-лимитирующие), уменьшает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга.

Проявляет транквилизирующие свойства, уменьшает чувство страха, улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью. Высокоэффективный при абсансах и височных псевдоабсансах, малоэффективный при психомоторных приступах.

Известно, что в фармакологических исследованиях вальпроат ингибировал разные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект вальпроата тоже может отмечаться при разных типах эпилепсии.

В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не особо выраженный и не является воспроизводимым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные необходимо учитывать при оценке измерений вирусной нагрузки во время применения вальпроата натрия у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.

Фармакокинетика

Всасывание. Биодоступность препарата — около 100%.

Препарат Вальпроком Хроно присутствует в крови в виде вальпроевой кислоты.

Препарат Вальпроком Хроно немедленно всасывается в ЖКТ. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому нет пиков концентрации препарата в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.

Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, которая претерпевает быстрый обмен.

Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщенным. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л часть ее свободной фракции преимущественно составляет 6–15%.

Уровень вальпроевой кислоты в СМЖ подобный концентрации ее несвязанного вещества в плазме крови (приблизительно 10%).

Вальпроевая кислота выводится во время диализа, но объем выведенной фракции значительно уменьшается в результате ее связывания с альбумином (примерно 10%).

Терапевтическая эффективность препарата проявляется при его концентрации в плазме крови 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). При регулярном приеме препарата Вальпроком Хроно равновесная концентрация устанавливается на 3–4-й день терапии, в некоторых случаях — через более длительный период. В случае удерживания общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови >150 мг/л (1040 мкмоль/л) необходимо снижение суточной дозы. Более 96% препарата подвергается интенсивному метаболизму в печени, 90—95% связывается с белками плазмы крови, главным образом альбумином. Препарат проникает сквозь ГЭБ, плацентарный барьер, при применении препарата Вальпроком Хроно женщинами, кормящими грудью, вальпроевая кислота экскретируется в грудное молоко (1–10% общей концентрации в плазме крови).

Метаболизм. Метаболизм препарата Вальпроком Хроно преимущественно происходит в печени. Основными метаболическими путями являются конъюгация с глюкуроновой кислотой и β-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Эта особенность указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома P450.

Выведение. На протяжении длительного времени средний T½ вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 ч (но может варьировать от 5 до 20 ч), что является основой для схемы дозирования 2 раза в сутки.

У доношенных младенцев T½ составляет 20–30 ч. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, в меру того, как младенец растет.

Вальпроевая кислота выделяется преимущественно почками.

Небольшая фракция остается неизмененной, но большая часть определяется в моче в виде метаболитов.

Фармакокинетика отдельных групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью. Уровень связывания с альбумином снижен. Таким образом, следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови, являющееся последствием этого, и соответственно снижать дозу.

У пациентов пожилого возраста. Выявлены изменения фармакокинетических параметров, но они оказались незначительными.

Таким образом, для подбора дозы решающим был клинический ответ пациента (контроль приступов).

ПОКАЗАНИЯ

Вальпроком 300 Хроно: лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития.

Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

Вальпроком 500 Хроно: лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами. Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании есть терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

ПРИМЕНЕНИЕ

Вальпроком Хроно — это форма препарата с замедленным высвобождением действующего вещества, позволяющая снизить максимальную и обеспечивающая более равномерную концентрацию действующего вещества в плазме крови в течение суток. Препарат принимать внутрь, желательно во время еды. Суточную дозу рекомендуется принимать в 1 или 2 приема. Однократное применение возможно в случае хорошо контролированной эпилепсии. Таблетку глотать целой, не измельчая и не разжевывая, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка. Из-за процесса продолжительного высвобождения препарата и типа вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в ЖКТ, она выводится в процессе испражнения после высвобождения действующего вещества.

Эпилепсия

Обычная доза. Суточную дозу определяют соответственно возрасту и массе тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широкий. Оптимальную дозу устанавливают в соответствии с полученным клиническим ответом. При неудовлетворительном контроле судорог или при подозрении на возможность развития побочных реакций может понадобиться, кроме клинического наблюдения, определение концентраций лекарственного средства в плазме крови.

Терапевтическим считается диапазон концентрации 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).

Монотерапия первой линии. Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированное действие) суточную дозу препарата можно применять за один прием. Препарат следует принимать в начале приема пищи.

Чаще всего следует применять такие суточные дозы:

— 25 мг/кг — для детей;

— 20–25 мг/кг — для подростков;

— 20 мг/кг — для взрослых;

— 15–20 мг/кг — для пациентов пожилого возраста.

Если возможно, терапию препаратом Вальпроком Хроно следует начинать постепенно.

Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг, потом дозу следует постепенно повышать с интервалом 2–3 дня до достижения рекомендуемой суточной дозы приблизительно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг/кг/сут у людей пожилого возраста; 20 мг/кг/сут для взрослых или подростков; 25 мг/кг/сут для детей, может быть необходимым наблюдение на протяжении определенного времени. Если клиническая эффективность на этом этапе является удовлетворительной, следует и в дальнейшем придерживаться этой дозы. В редких случаях, особенно при монотерапии, бывает необходимым применение суточных доз, превышающих 25 мг/кг для людей пожилого возраста, 30 мг/кг для взрослых или подростков или 25 мг/кг для детей.

Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы.

Если суточная доза превышает 50 мг/кг, рекомендуется разделить ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клинические обследования и контроль показателей биохимического анализа крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Применение препарата Вальпроком Хроно в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть повышена на 5–10 мг/кг. Также следует учитывать влияние препарата Вальпроком Хроно на другие противоэпилептические средства.

Замена другого противоэпилептического средства на препарат Вальпроком Хроно. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущее лекарственное средство на препарат Вальпроком Хроно, то его необходимо применять согласно рекомендациям для монотерапии первой линии. Дозу определенных предыдущих лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует снизить, после чего постепенно уменьшать до полной отмены. Отмена должна длиться 2–8 нед.

Эпизоды мании у пациентов с биполярным расстройством. Рекомендуемая начальная доза — 20 мг/кг/сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее повышать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, позволяющая получить желаемый клинический эффект.

Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови 45–125 мкг/мл.

Дозу можно корректировать в зависимости от индивидуального клинического ответа. Максимальная доза не должна превышать 3000 мг/сут.

Рекомендуемая поддерживающая доза лечения при биполярных расстройствах — 1000–2000 мг/сут.

Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Вальпроком 500 Хроно для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовались.

Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов отвечает наименьшей эффективной дозе, позволяющей нужным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные. Терапию препаратом необходимо начинать и проводить под наблюдением специалиста с опытом лечения эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, когда другие виды терапии являются неэффективными или не переносятся пациентами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат Вальпроком Хроно назначают как монотерапию в самой низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу необходимо разделять по крайней мере на два приема.

Вальпроком 300 Хроно:. У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата для лечения маниакальных эпизодов, которые ассоциируются с биполярными расстройствами, не проводилась.

Вальпроком 500 Хроно. Препарат назначают детям с массой тела >17 кг. Эту лекарственную форму не рекомендуется применять у детей в возрасте до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применение вальпроата в качестве монотерапии, но до начала лечения следует тщательно оценить терапевтическую пользу вальпроата относительно риска поражения печени или развития панкреатита (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения детей в возрасте до 3 лет из-за риска развития гепатотоксичности.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или другим компонентам лекарственного средства в анамнезе. Острый гепатит. Хронический гепатит. Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами. Печеночная порфирия. Комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванные мутациями в ядерном гене, который кодирует митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG), например с синдромом Альперса — Гуттенлохера, детям до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с POLG, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

побочные реакции классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≥1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по существующим данным).

Врожденные, семейные и генетические расстройства (см. Применение в период беременности и кормления грудью)

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота; часто — рвота, заболевание десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастрии, диарея и другие диспептические нарушения чаще появляются в начале лечения и, как правило, проходят самостоятельно в течение нескольких дней без отмены препарата. Частоту возникновения этих расстройств можно значительно снизить, если повышать дозу препарата Вальпроком Хроно очень медленно, принимать таблетки, покрытые оболочкой, замедленного высвобождения (Хроно) и принимать препарат в начале приема пищи. В этих случаях может быть назначена симптоматическая терапия. Нечасто — случаи развития панкреатита, при которых требуется ранняя отмена препарата.

Последствия иногда могут быть летальными (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

У всех пациентов, которые жалуются на острую боль в животе на фоне приема вальпроата натрия/вальпроевой кислоты, необходимо немедленно проводить медицинское обследование (анализ ферментов поджелудочной железы, другие надлежащие лабораторные исследования).

Гепатобилиарные расстройства: часто — нарушение функции печени (транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз и уровня билирубина в плазме крови) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Сообщалось о случаях возникновения тяжелого поражения печени, включая печеночную недостаточность, иногда с летальными последствиями. Повышение уровня печеночных ферментов, особенно в начале терапии, обычно являющееся транзиторным.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.

Психические расстройства: очень часто — спутанность сознания, агрессия*, раздражительность, нарушение внимания*, галлюцинации, возбудимость*; редко — аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности в учебе*.

*Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.

Со стороны ЦНС: очень часто — тремор; часто — сонливость, головная боль, нистагм, экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор*, судороги*, ухудшение памяти, головокружение (в случае в/в инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит еще через несколько минут); нечасто — парестезия, атаксия, мелкоамплитудный постуральный тремор (в первую очередь верхних конечностей, он может быть временным, может понадобиться снижение дозы), изолированный паркинсонизм, изолированные ступорные состояния, летаргия, иногда приводящая к транзиторной коме (энцефалопатии), изолированной или в сочетании с парадоксальным усилением судорог, заканчивающихся после отмены или снижения дозы препарата. Такие случаи чаще возникают при терапии несколькими лекарственными средствами (в частности с фенобарбиталом или топираматом) или после резкого повышения дозы вальпроата. Редко — описаны очень редкие случаи нарушения когнитивной функции с постепенным возникновением и прогрессирующим развитием, которые могут прогрессировать до полной деменции и являются обратимыми, исчезающими после прекращения лечения за период продолжительностью от нескольких недель до нескольких месяцев; очень редко — спутанность сознания.

Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей.

Сообщалось о случаях седации (особенно при приеме с другими противосудорожными препаратами). Также были сообщения о случаях обратимого синдрома Паркинсона, которые отмечали редко.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто — глухота (иногда необратимая); частота неизвестна — шум/звон в ушах.

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия, тромбоцитопения (как правило, бессимптомная, при которой при возможности показано снижение дозы препарата с учетом уровня тромбоцитов и степени контроля заболевания, что обычно способствует исчезновению тромбоцитопении); нечасто — панцитопения, лейкопения; редко — макроцитоз, макроцитарная анемия, аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия; агранулоцитоз.

Сообщалось о случаях снижения уровня фибриногена или увеличения длительности времени кровотечения (особенно при применении высоких доз препарата), как правило, без клинических последствий. Вальпроат ингибирует вторую фазу агрегации тромбоцитов.

Аплазия красного костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия.

Существует информация о нарушениях со стороны оседания крови, соответствовавших болезни Виллебранда I типа.

Необходимо провести анализ крови (общий клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов, определением времени кровотечения и проведением тестов на оседание крови, включая определение уровня фактора VIII) перед началом терапии, а также, если у пациента планируется хирургическое вмешательство или в случае возникновения гематомы или спонтанного кровотечения.

Со стороны сосудов: часто — кровотечение; нечасто — васкулит.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — почечная недостаточность, поражение почек; редко — энурез, недержание мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони, но механизм действия пока еще не выяснен.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — реакции гиперчувствительности, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражение ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, сыпь, проблемы с волосами (например патологическая текстура волос, изменение цвета волос, патологический рост волос); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и сиситемной симптоматикой).

Со стороны скелетно-мышечной системы: нечасто — снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, находящихся на долгосрочной терапии с применением вальпроата; редко — системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Метаболические и алиментарные нарушения: часто — повышение аппетита и увеличение массы тела (у 5–10% пациентов), в частности у подростков и молодых женщин. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), массу тела необходимо контролировать; гипонатриемия. Редко — изолированная и умеренно выраженная гипераммониемия без изменений со стороны показателей функции печени, особенно при терапии несколькими лекарственными средствами, и это не должно приводить к прекращению лечения. Описаны также случаи гипераммониемии с неврологическими симптомами. В таких случаях необходимо дополнительное исследование (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Эндокринные нарушения: нечасто — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровней андрогенных гормонов); редко — гипотиреоз (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Репродуктивные нарушения: часто — дисменорея, нарушения менструального цикла; нечасто — аменорея; редко — риск возникновения поликистозного синдрома яичников, бесплодие у мужчин; очень редко — гинекомастия.

Доброкачественные, злокачественные и недиагностированные новообразования (в том числе кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.

Расстройства, связанные с беременностью и послеродовым периодом, и перинатальные расстройства. Нарушения интеллектуального развития после внутриутробного влияния вальпроата (см. Применение в период беременности и кормления грудью и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Общие расстройства. Сообщалось о случаях гипотермии. Очень редко сообщалось о случаях возникновения нетяжелых периферических отеков.

Результаты исследований: редко — снижение содержания факторов свертывания крови, отклонения от нормы со стороны показателей коагуляции (такие как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения). На фоне применения препарата Вальпроком Хроно число тромбоцитов может уменьшаться на 10 000–30 000/мм3. В большинстве случаев такое снижение является дозозависимым и транзиторным. В связи с этим рекомендуется определять количество тромбоцитов до и через 3 и 6 мес после начала лечения, а также перед хирургическим вмешательством, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сут. Редко — дефициты биотина/ферментативной активности биотинидазы.

Тератогенный риск (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

начало применения противоэпилептического препарата иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических приступов или возникновением более тяжелых приступов либо развитием у больного новых типов приступов, независимо от спонтанных флуктуаций, которые наблюдаются при некоторых эпилептических состояниях. Прежде всего, это может отмечаться при изменениях в схеме комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами и может быть связано с фармакокинетическим взаимодействием, токсичностью или передозировкой.

Вальпроат натрия, являющийся одним из действующих веществ препарата Вальпроком Хроно, в организме человека превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, подвергающиеся такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например дивальпроат, вальпромид).

Дети женского пола/подростки женского пола/женщины репродуктивного возраста/беременные. Из-за высокого тератогенного потенциала и риска нарушения развития у младенцев, которые подвергались внутриутробному влиянию вальпроата, препарат Вальпроком Хроно не следует применять у детей женского пола, подростков женского пола, женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда альтернативные методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Польза и риск применения этого препарата должны тщательно пересматриваться при регулярной оценке лечения, при половом созревании и в немедленном порядке, когда женщина репродуктивного возраста, принимающая препарат Вальпроком Хроно, планирует беременность или уже забеременела. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения этим лекарственным средством и должны быть проинформированы о риске, связанном с применением препарата Вальпроком Хроно во время беременности (см. Применение во время беременности и кормления грудью).

В частности, врач, который назначает препарат, должен убедиться, что пациентка понимает:

— суть и важность рисков, связанных с влиянием препарата во время беременности, в частности тератогенных рисков и рисков нарушения развития;

— необходимость использования эффективных средств контрацепции;

— необходимость регулярной оценки лечения;

— необходимость немедленного обращения к врачу в случае планирования или верояного наступления беременности.

По возможности, необходимо предпринять все меры относительно замены препарата у женщин, планирующих беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением (см. Применение во время беременности и кормления грудью).

Лечение вальпроатом можно продолжать только после переоценки врачом, который имеет опыт лечения эпилепсии, пользы и риска такой терапии для пациентки.

Тяжелое поражение печени

Условия возникновения. Существуют единичные сообщения о тяжелых или иногда и летальных поражениях печени. Опыт показывает, что наибольший риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, отмечается у младенцев и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности, это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.

У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается, который постепенно снижается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени определялось в течение первых 6 мес лечения, обычно на протяжении 2–12 нед, и наиболее часто — в комплексной противоэпилептической терапии.

Рекомендуется проинформировать пациента (если ребенок — то его родителей) о том, что при появлении описанных клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования необходимо безотлагательно провести функциональные печеночные пробы.

Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз гепатотоксичности основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, и другие симптомы, свидетельствующие о гепатотоксичности:

  • общие симптомы и признаки (обычно появляются внезапно): например сонливость, астения, спутанность сознания, возбужденное состояние, анорексия, боль в животе, рвота, кровоточивость и отек;
  • рецидив эпилептических приступов: несмотря на соблюдение предписаний врача.

Выявление. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а потом выполнять регулярно в течение первых 6 мес лечения. Во время терапии необходимо регулярно контролировать функциональные пробы печени (уровень аминотрансфераз, билирубина, общего белка), свертываемость крови (протромбиновое время, фибриноген, фактор VIII), количество тромбоцитов, активность липазы и альфа-амилазы в моче. При выявлении аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным снижением уровня фибриногена и факторов свертываемости крови, повышением уровня билирубина и трансаминаз, лечение вальпроатом должно быть приостановлено. Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при комбинированной терапии с другими противоэпилептическими средствами.

В качестве меры предосторожности, а также при одновременном применении следует прекратить терапию салицилатами, поскольку они имеют одинаковый метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.

Панкреатит. Редко отмечались случаи панкреатита, которые иногда заканчивались летально. Эти случаи не зависели от возраста больного и продолжительности лечения. Панкреатит чаще всего возникает у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга, или у пациентов, принимающих комплексную противоэпилептическую терапию. Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск возникновения летальных случаев значительно возрастает.

У пациентов с острой абдоминальной болью или такими желудочно-кишечными симптомами, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует провести дифференциальную диагностику с панкреатитом и при повышении уровней трансаминаз немедленно отменить препарат и прибегнуть к альтернативным терапевтическим мероприятиям.

Пациент и/или его семья должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов панкреатита (таких как боль в животе, тошнота и рвота). При наличии симптомов, свидетельствующих о панкреатите, должно быть проведено медицинское обследование, включая определение уровня липазы и/или амилазы в плазме крови. При подозрении на панкреатит применение препарата Вальпроком Хроно следует немедленно прекратить.

В качестве меры предосторожности, учитывая риск гепатотоксичности, не следует применять одновременно с этим препаратом производные салициловой кислоты.

У детей в возрасте до 3 лет препарат Вальпроком Хроно необходимо применять только в качестве монотерапии. У пациентов этой возрастной группы терапию следует начинать только после оценки клинических преимуществ и рисков поражения печени или развития панкреатита. Вместе с этим не следует применять салицилаты у детей в возрасте до 16 лет (см. справочную информацию об ацетилсалициловой кислоте/салицилатах при синдроме Рея).

У детей с невыясненными симптомами со стороны печени и пищеварительного тракта (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае летального исхода у младенца или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения препаратом Вальпроком Хроно необходимо провести исследование метаболизма, особенно тест на аммониемию натощак и после приема пищи.

Необходимо контролировать свободную концентрацию вальпроевой кислоты в крови больных с почечной недостаточностью и при ее повышении соответственно снижать дозу препарата.

Вальпроат натрия повышает риск гипераммониемии у пациентов с нарушением цикла образования мочевины. Применения вальпроата натрия таким пациентам следует избегать. У таких больных описаны случаи гипераммониемии, сопровождавшиеся ступором или комой. Хотя в процессе лечения вальпроатами исключительно редко возникают нарушения функций иммунной системы, возможную пользу от применения препарата Вальпроком Хроно необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам с системной красной волчанкой.

Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).

Перед началом лечения пациентов следует предупредить о возможности увеличения массы тела, что может быть фактором риска развития синдрома поликистоза яичников у женщин. Поэтому массу тела пациентов следует тщательно мониторить, необходимо принять соответствующие меры, преимущественно диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму.

Нарушение интеллектуального развития (см. Применение в период беременности и кормления грудью и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Клинические данные свидетельствуют о том, что дети, подвергавшиеся влиянию вальпроата внутриутробно, имеют более высокий риск нарушения интеллектуального развития.

Суицидальные мысли и поведение. Сообщалось о случаях возникновения суицидальных мыслей и поведения у пациентов, лечившихся противоэпилептическими препаратами по нескольким показаниям.

Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний противоэпилептических лекарственных средств выявил незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного повышения неизвестен, а доступные данные не исключают возможность повышения риска суицида при приеме препарата Вальпроком Хроно. За состоянием пациентов следует внимательно наблюдать с целью своевременного выявления признаков депрессии, склонности к самоповреждению, суицидальных мыслей или поведения. Пациентов (и людей, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы тип II следует оповестить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.

Влияние долгосрочного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Карбапенемы. Сопутствующее применение препарата Вальпроком Хроно и карбапенемов не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеваниями. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент POLG.

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности, вызванной вальпроатом, и летальных исходах из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов со случаями, ассоциированными с POLG нарушениями, в семейном анамнезе или симптомами, указывающими на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатией невыясненного происхождения, рефрактерной эпилепсией (очаговая, миоклоническая), эпилептическим статусом, отставанием в развитии, регрессией психомоторных функций, аксональной сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или осложненной мигренью с затылочной аурой.

Исследования на наличие мутаций POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Влияние на диагностические методы. Поскольку вальпроат натрия выводится с мочой частично в форме кетонов, он может обусловить псевдоположительные результаты при исследовании мочи на наличие ацетона.

Алкоголь. Во время лечения препаратом Вальпроком Хроно противопоказано употребление алкоголя.

Применение в период беременности и кормления грудью. Вальпроком Хроно не следует применять у детей женского пола, подростков женского пола, женщин репродуктивного возраста и беременных, за исключением случаев, когда другие методы лечения являются неэффективными или не переносятся пациентами. Женщины репродуктивного возраста во время лечения этим препаратом должны использовать эффективные средства контрацепции. По возможности, необходимо принять все меры по замене препарата у женщин, планирующих забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением.

Риск, связанный с влиянием вальпроата во время беременности. Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия, которая содержит вальпроат, ассоциирована с негативными последствиями беременности. Имеющиеся данные свидетельствуют, что противоэпилептическая политерапия, одним из препаратов которой является вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития, чем монотерапия вальпроатом, в 3–4 раза выше, чем в общей популяции (примерно 3%).

Врожденные пороки развития. Сообщалось, что в метаанализе, в который включили исследования-реестры и когортные исследования, показано, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, получавшими монотерапию вальпроатом во время беременности, были врожденные пороки развития (95% доверительный интервал 8,16–13,29). Такой риск наиболее частых пороков развития является выше, чем в общей популяции, где риск составляет примерно 2–3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить граничные значения дозы, ниже которых риск отсутствует, не удается. Доступные данные свидетельствуют о повышенной частоте редких и частых пороков развития.

Наиболее часто встречаются пороки, связанные с нарушением закрытия эмбриональной нервной трубки (приблизительно 2–3%): миеломенингоцеле, расщепление позвоночника, которые можно диагностировать в пренатальном периоде; дисморфия лица, расщепление губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца и органов мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии разных систем организма.

Необходимо специальное пренатальное обследование пациентки с целью выявления нарушений заращения нервной трубки или других аномалий развития плода в течение первых месяцев беременности. Важнейшими факторами риска возникновения побочных врожденных пороков развития был прием вальпроатов в дозах, превышающих 1000 мг/сут, и комбинированное применение с другими противосудорожными средствами.

Нарушение развития. Известно, что внутриутробная экспозиция вальпроата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые поддавались его влиянию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основе доступных данных граничное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена. Сообщалось, что исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, показали, что приблизительно в 30–40% случаев определялись задержки их развития, такие как задержка развития речи и походки, снижение интеллектуальных функций, недостаточные разговорные навыки (разговорная речь и понимание речи) и нарушение памяти.

Существуют данные, что коэффициент интеллекта (IQ), определяемый у детей школьного возраста (до 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, на которых воздействовали другие противоэпилептические средства.

Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся влиянию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ. Данных относительно долгосрочных последствий недостаточно. Существующие данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.

Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались влиянию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.

Дети женского пола, подростки женского пола и женщины репродуктивного возраста (см. информацию выше и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Если женщина планирует беременность. Если женщина планирует беременность, необходимо рассмотреть возможность применения других методов лечения. По возможности нужно принять все меры для замены препарата у женщин, планирующих забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением. Лечение вальпроатом не следует прекращать без переоценки врачом, который имеет опыт лечения при эпилепсии, пользы и риска такой терапии для пациентки. Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеперечисленное.

Если нельзя избежать применения вальпроата натрия (или нет альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и оказывать предпочтение формам пролонгированного действия, а если это невозможно, то разделить дозу на несколько приемов, чтобы избежать достижения Cmax вальпроевой кислоты в плазме крови.

Употребление добавок, содержащих фолаты, перед беременностью может снизить риск дефектов развития нервной трубки плода, что является характерным для любой беременности. Однако существующие данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития вследствие экспозиции вальпроата.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки у плода или других пороков развития.

Во время беременности, если продолжается лечение вальпроатами, рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и по возможности избегать доз, превышающих 1000 мг/сут. У матери перед родами и у новорожденного следует провести коагуляционные тесты, в частности, определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время).

Риск в неонатальный период. У новорожденных, матери которых в период беременности принимали вальпроаты, возможно возникновение геморрагического синдрома. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афиброгенемии, что может привести к летальным последствиям. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время III триместра беременности. Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздраженности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и нарушения сосательного рефлекса).

Период кормления грудью. Вальпроат экскретируется в грудное молоко в концентрации, составляющей 1–10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Решение относительно того, прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от приема препарата Вальпроком Хроно, следует принимать с учетом пользы грудного кормления для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях, о которых сообщалось, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Из-за возможных нежелательных эффектов препарат Вальпроком Хроно может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию с бензодиазепинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома P450 (CYP 2C9 и CYP 3A). Поэтому метаболические эффекты, которые можно ожидать, могут быть предусмотрены, учитывая соответствующие данные. Одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено или не рекомендовано либо вообще противопоказано в зависимости от возможного риска.

Большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), ингибиторы МАО, бензодиазепины, нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол. В связи с этим необходимы клиническое наблюдение и, возможно, коррекция терапии.

Противопоказанные комбинации (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ):

с мефлохином — риск возникновения эпилептических приступов у больных с эпилепсией в связи с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина;

с препаратами зверобоя — риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и снижение эффективности препарата.

Комбинации, которые не рекомендуются

С ламотриджином — натрия вальпроат замедляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает средний T½ ламотриджина.

Это взаимодействие может привести к усилению токсического действия ламотриджина, в частности к возникновению тяжелых кожных реакций.

Сообщалось о нескольких серьезных кожных реакциях, которые развивались на протяжении первых 6 нед комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии или иногда — только после соответствующего лечения.

Поэтому рекомендуется осуществлять клинический мониторинг, а также, при необходимости, коррекцию дозы (снижать дозы ламотриджина).

С карбапенемовыми средствами (панипенем, меропенем, имипенем) — сообщалось о снижении уровней вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с карбапенемовыми средствами, в результате чего уровни вальпроевой кислоты в течение 2 сут уменьшаются на 60–100%, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации препарата одновременного применения карбапенемовых средств у стабилизированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, необходимо избегать. Если лечения этими антибиотиками невозможно избежать, то должен осуществляться тщательный мониторинг уровня натрия вальпроата в крови.

Комбинации, требующие особой осторожности при применении

С азтреонамом — риск появления судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимы клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации препаратов в плазме крови и коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

С фенитоином (и по экстраполяции — с фосфенитоином) — изменяется общая концентрация фенитоина в плазме крови; возникает риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентраций обоих противоэпилептических препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция их дозирования.

С карбамазепином — наблюдается увеличение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме крови, появление симптомов его передозировки. Кроме того, снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина. При сочетанном применении препарата Вальпроком Хроно с карбамазепином рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента, определение концентрации обоих препаратов в плазме крови и коррекция их дозирования.

С фенобарбиталом, примидоном — препараты ускоряют выведение препарата Вальпроком Хроно из организма и таким образом снижают его эффективность. Кроме того, происходит повышение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме крови с появлением признаков их передозировки (седативный эффект), обычно у детей. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием пациента на протяжении первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное снижение дозы фенобарбитала или примидона с появлением симптомов седации, а также определение уровней обоих противоэпилептических препаратов в крови.

С топираматом или ацетазоламидом — риск возникновения гипераммониемии или энцефалопатии под действием вальпроевой кислоты, принимаемой в комбинации с топираматом или ацетазоламидом. Рекомендован усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления каких-либо симптомов, указывающих на возникновение этих явлений.

С фелбаматом — снижается показатель выведения вальпроевой кислоты на 22–50%, и поэтому происходит повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и риск передозировки. Вальпроевая кислота может уменьшить средний показатель выведения фелбамата почти на 16%. Рекомендуются клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации фелбамата в плазме крови и, возможно, коррекция дозировки препарата Вальпроком Хроно во время лечения фелбаматом и после его отмены.

С рифампицином — может уменьшать уровень вальпроата в крови, что приводит к снижению его терапевтического эффекта. При применении вальпроата одновременно с рифампицином может понадобиться коррекция дозы вальпроата.

С зидовудином — применение вальпроата натрия/вальпроевой кислоты может приводить к выраженному увеличению плазменной концентрации зидовудина, при этом повышается риск токсического влияния зидовудина.

С руфинамидом — вальпроевая кислота может провоцировать повышение концентраций руфинамида в плазме крови. Это повышение зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в случае применения у детей, поскольку этот эффект более выраженный в этой популяции пациентов.

С кветиапином — одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск развития нейтропении/лейкопении.

Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, повышает концентрации вальпроата в плазме крови.

Одновременное применение с колестирамином может приводить к снижению концентраций вальпроата в плазме крови.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С нимодипином (перорально и по экстраполяции — парентерально) — усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (ослабление метаболизма вальпроевой кислотой).

Другие виды взаимодействий

С циметидином, эритромицином, изониазидом — повышение плазменных уровней вальпроата как результат замедления печеночного метаболизма при одновременном применении с циметидином, эритромицином и изониазидом.

Следует избегать одновременного применения препарата Вальпроком Хроно и салицилатов, учитывая, что эти препараты метаболизируются таким же путем, при этом происходит вытеснение вальпроевой кислоты из связи с белками и возможно усиление его действия.

С литием — натрия вальпроат не влияет на уровни лития в плазме крови.

С пероральными контрацептивами — вальпроат не вызывает индукции ферментов, поэтому он не снижает эффективности эстрогенов-прогестагенов у женщин, применяющих гормональные средства контрацепции. По этой же причине он не снижает общую плазменную концентрацию антагонистов витамина К. Однако на фоне применения препарата Вальпроком Хроно с антикоагулянтами и ацетилсалициловой кислотой может привести к усилению тенденции к кровотечению. Например, при применении препарата Вальпроком Хроно может отмечаться увеличение свободной фракции варфарина, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому на протяжении лечения антагонистами витамина К следует осуществлять усиленный мониторинг уровней протромбина.

Одновременное применение вальпроата с оланзапином может повышать риск развития нейтропении, тремора, сухости во рту, повышение аппетита, увеличение массы тела, нарушения речи и сонливость.

Потенциально гепатотоксические лекарственные средства и алкоголь могут повышать гепатотоксичность вальпроевой кислоты.

Рекомендуется с осторожностью применять натрия вальпроат в комбинации с новыми противоэпилептическими средствами, чьи фармакодинамические и фармакокинетические свойства могут быть недостаточно определены.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

симптомы. При плазменных концентрациях выше в 5–6 раз терапевтического максимума возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

При значительной передозировке может возникнуть кома, поверхностная или глубокая, сопровождающаяся гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением функции дыхания и явлениями метаболического ацидоза, возможна внутричерепная гипертензия, связанная с отеком мозга, циркуляторный коллапс/шок.

Однако симптомы могут варьировать, и при наличии очень высоких уровней действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.

Наличие содержания натрия в составе вальпроата может привести к гипонатриемии при передозировке.

Лечение. Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое: промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10–12 ч, обеспечение осмотического диуреза, мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

В нескольких отдельных случаях успешно применяли налоксон. При необходимости проводят гемодиализ и гемоперфузию.

Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки вальпроатов с летальным исходом.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать!

Дата добавления: 17.07.2018 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Цены на ВАЛЬПРОКОМ 300 ХРОНО/ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО в городах Украины

Винница 186.61 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 176.55 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Винница, ул. Киевская, 45, тел.: +380503016304

Днепр 190.39 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 175.17 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Днепропетровск, ул. Курчатова Академика, 10А

Житомир 183.12 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 173.28 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Житомир, перекр. Киевская / Небесной сотни, 52/20

Запорожье 188.97 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 179.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Запорожье, ул. Истомина, 4, тел.: +380633373198

Ивано-Франковск 194.39 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 174.99 грн./уп.
«ПОДОРОЖНИК» Ивано-Франковск, ул. Миколайчука, 6, тел.: +380673123687

Киев 199.72 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 160.49 грн./уп.
«ГЕЛЕКСИ» Киев, ул. Ереванская, 7, тел.: +380442420807

Кропивницкий 186.22 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 174.9 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Кировоград, ул. Добровольского, 22Б

Луцк 190.44 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 175.11 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Луцк, просп. Президента Грушевского, 22Б, тел.: +380503177304

Львов 198.63 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 168 грн./уп.
«АПТЕКА ЗНАХАРЬ» Львов, ул. Городоцкая, 82, тел.: +380322645337

Николаев 194.18 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 176.58 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Николаев, ул. Космонавтов, 142/5

Одесса 202.99 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 175.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Одесса, просп. Глушко Академика, 22, тел.: +380935043543

Полтава 192.31 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 178.47 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Полтава, ул. Чураивны, 3/2, тел.: +380503440974

Ровно 189.45 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 176.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Ровно, ул. Богоявленская, 30, тел.: +380362460595

Сумы 184.74 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 173.28 грн./уп.
«НИЗКИЕ ЦЕНЫ» Сумы, ул. Петропавловская, 72

Тернополь 194.19 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 179.37 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Тернополь, ул. Живова, 23

Ужгород 206.32 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 186.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Ужгород, ул. 8-го Марта, 30, тел.: +380312662062

Харьков 192.95 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 173.28 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИЕ ЦЕНЫ №1» Харьков, ул. Проскуры Академика, 5/7

Херсон 180.29 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 173.79 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИЕ ЦЕНЫ №1» Херсон, шоссе Черновола Вячеслава, 30

Хмельницкий 192.98 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 177.51 грн./уп.
«АПТЕКА ОПТОВЫХ ЦЕН» Хмельницкий, ул. Пилотская, 1, тел.: +380503433346

Черкассы 185.56 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 174.96 грн./уп.
«АПТЕКА НИЗКИЕ ЦЕНЫ №1» Черкассы, ул. Сумгаитская, 24/3

Чернигов 186.41 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 178.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Чернигов, просп. Мира, 47, тел.: +380462674854

Черновцы 201.11 грн./уп.

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО табл. пролонг. п/плен. обол. блистер № 30, Фарма Старт ..... 177.95 грн./уп.
«БАЖАЕМО ЗДОРОВЬЯ» Черновцы, ул. Шевченко Тараса, 5, тел.: +380372523600