0
UA | RU

РАНСЕЛЕКС (RANSELEX)

Состав и форма выпуска

ВеществоКоличество
Целекоксиб100 мг
№ UA/6370/01/01 от 30.08.2019
По рецепту
ВеществоКоличество
Целекоксиб200 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; натрия лаурилсульфат; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; состав капсулы: желатин, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е171).
№ UA/6370/01/02 от 30.08.2019
По рецепту
Классификация
Лекарственные средства
Активное вещество

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Целекоксиб — пероральный селективный ингибитор ЦОГ-2 в клиническом диапазоне дозирования (200–400 мг/сут). У здоровых добровольцев в этом диапазоне дозирования не наблюдалось статистически значимого угнетения ЦОГ-1 (которое оценивалось как угнетение ex vivo образования тромбоксана B2 (TxB2)).

ЦОГ отвечает за образование простагландинов. Выявлены две ее изоформы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 — изоформа фермента, которая индуцируется факторами провоспаления и является главным фактором синтеза простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессе овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (вызывает лихорадку, ощущение боли и когнитивную функцию). Также она может играть роль в заживлении язв. ЦОГ-2 выявлена в тканях вокруг язв желудка у человека, но ее значение для заживления язв не установлено.

Отличия в антитромбоцитарной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 могут иметь клиническое значение для пациентов с риском возникновения тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 уменьшают образование системного (и потому, вероятно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан.

Целекоксиб — пиразолам с замещенным диарилом, химически подобен другим неариламиновым сульфонамидам (например тиазидам, фуросемиду), но отличается от ариламиновых сульфонамидов (например сульфаметоксазола и других сульфонамидных антибиотиков).

После введения высоких доз целекоксиба отмечено дозозависимое влияние на образование TxB2. Однако у здоровых пациентов в небольших исследованиях применения многоразовых доз 600 мг 2 раза в сутки (в 3 раза выше максимальной рекомендованной дозы) целекоксиб не влиял на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо.

Для подтверждения эффективности и безопасности препарата при лечении остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита проведено несколько исследований.

Применение целекоксиба для лечения воспаления и боли при остеоартрорзе коленного и тазобедренного сустава оценивалось приблизительно у 4200 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 нед. Препарат также оценивался для лечения воспаления и боли при ревматоидном артрите приблизительно у 2100 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 24 нед. Суточные дозы целекоксиба 200–400 мг обеспечивали обезболивание на протяжении 24 ч с момента приема препарата. Целекоксиб оценивался для симптоматического лечения анкилозирующего спондилита у 896 пациентов в исследованиях, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата, продолжительностью до 12 нед. Целекоксиб в дозах 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг/сут, 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг/сут в этих исследованиях продемонстрировал значительное уменьшение выраженности боли, снижение общей активности заболевания и улучшение функционирования при анкилозирующем спондилите.

Проведены рандомизированные двойные слепые контролируемые исследования, в которых предполагалось проведение эндоскопического обследования верхних отделов ЖКТ, при участии пациентов, у которых на начальном этапе язв не было (целекоксиб назначали в дозах 50–400 мг 2 раза в сутки). В эндоскопических исследованиях продолжительностью 12 нед целекоксиб (в дозах 100–800 мг/сут) представлял значительно меньший риск образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки по сравнению с напроксеном (1000 мг/сут) и ибупрофеном (2400 мг/сут). Эти данные не согласовывались при сравнении с диклофенаком (150 мг/сут). В двух 12-недельных исследованиях доля пациентов с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленными с помощью эндоскопии, существенным образом не отличалась у пациентов, которые получали плацебо и целекоксиб в дозах 200 и 400 мг 2 раза в сутки.

В проспективном продолжительном исследовании безопасности отдаленных результатов (продолжительностью от 6 до 15 мес) пациенты с остеоартрозом и пациенты с ревматоидным артритом получали целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и 2 раза выше доз, рекомендованных при остеоартрозе и ревматоидном артрите), ибупрофен 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак 75 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы для обоих препаратов). 22% участников принимали сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (325 мг/сут) главным образом для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Относительно основной конечной точки осложненной язвы (которая определялась как желудочно-кишечное кровотечение, перфорация или обструкция) целекоксиб почти не отличался от ибупрофена или диклофенака. Также для объединенной группы, которая принимала НПВП, статистически значимого различия для осложненных язв не было (относительный риск (ОР) 0,77; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,41–1,46, исходя из всей продолжительности исследования). Для комбинированной конечной точки — осложненные и симптоматические язвы — частота возникновения была значительно ниже в группе, которая получала целекоксиб, по сравнению с группой, получавших НПВП (ОР 0,66; 95% ДИ 0,45–0,97), но не между целекоксибом и диклофенаком. У пациентов, которые получали целекоксиб и сопутствующие низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, в 4 раза чаще развивались осложненные язвы по сравнению с пациентами, которые принимали лишь целекоксиб. Частота появления клинически значимого снижения уровня гемоглобина (>2 г/дл), подтвержденного повторными анализами, была значительно ниже у пациентов, которые получали целекоксиб, по сравнению с группой пациентов, получавших НПВП (ОР 0,29; 95% ДИ 0,17–0,48). Значительно ниже частота возникновения этого явления при приеме целекоксиба сохранялась как при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, так и без нее.

В проспективном рандомизированном исследовании безопасности продолжительностью 24 нед при участии пациентов в возрасте 60 лет или с наличием в анамнезе язв желудка и двенадцатиперстной кишки (пациентов, которые принимали ацетилсалициловую кислоту, исключали) доля пациентов со снижением уровня гемоглобина (2 г/дл) и/или гематокрита (10%) вследствие подтвержденных или возможных нарушений со стороны пищеварительного тракта была более низкой у пациентов, которые получали целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки (n=2238), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак пролонгированного действия в дозе 75 мг 2 раза в сутки + омепразол в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=2246) (0,2% по сравнению с 1,1% для этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р=0,004; 0,4% по сравнению с 2,4% для возможной этиологии, связанной с нарушениями со стороны пищеварительного тракта, р=0,0001). Частота клинических проявлений осложнений со стороны пищеварительного тракта, таких как перфорация, обструкция или кровотечение, была очень низкой, причем отличий между группами лечения не было (4–5 на группу).

Кардиоваскулярная безопасность — продолжительные исследования при участии пациентов со спорадическими аденоматозными полипами. Проведено два исследования применения целекоксиба, в которых принимали участие пациенты со спорадическими аденоматозными полипами. В одном из исследований (исследование 1) зафиксировано дозозависимое повышение комбинированной конечной точки — кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта (подтвержденные) при приеме целекосиба по сравнению с плацебо на протяжении 3 лет лечения. В другом исследовании (исследование 2) не продемонстрировано статистически значимого повышения риска появления такой же комбинированной конечной точки.

В исследовании 1 ОР по сравнению с плацебо для комбинированной конечной точки (подтвержденной) — кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта — составлял 3,4 (95% ДИ 1,4–8,5) при применении 400 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 2,8 (95% ДИ 1,1–7,2) при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки на протяжении периода больше 3 лет составляли 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов) соответственно, по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) — для плацебо. Повышение значений для обеих групп, которые принимали целекоксиб, по сравнению с плацебо было главным образом обусловлено инфарктом миокарда.

В исследовании 2 ОР в сравнении с плацебо для такой же комбинированной конечной точки (подтвержденной) равнялся 1,2 (95% ДИ 0,6–2,4) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки по сравнению с плацебо. Кумулятивные уровни для этой комбинированной конечной точки на протяжении периода больше 3 лет составляли 2,3% (21/933 пациентов) и 1,9% (12/628 пациентов) соответственно. Частота инфаркта миокарда (подтвержденная) составляла 1,0% (9/933 пациентов) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки и 0,6% (4/628 пациентов) при применении плацебо.

Данные, полученные в результате продолжительного исследования профилактики болезни Альцгеймера, не показали значительного повышения кардиоваскулярного риска при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. ОР сравнительно с плацебо для аналогичной комбинированной точки (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда или инсульт) составлял 1,14 (95% ДИ 0,61–2,12) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Частота инфаркта миокарда составляла 1,1% (8/717 пациентов) при приеме 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки и 1,2% (13/1070 пациентов) при применении плацебо.

Фармакокинетика. Ранселекс хорошо всасывается, Cmax его в плазме крови достигается приблизительно через 2–3 ч. Прием с пищей (с высоким содержанием жиров) задерживает всасывание приблизительно на 1 ч.

Выводится целекоксиб главным образом с помощью метаболизма. В неизмененном виде с мочой выделяется меньше 1% дозы. Индивидуальная вариабельность параметров экспозиции целекоксиба может отличаться в 10 раз. В терапевтическом диапазоне доз целекоксиб демонстрирует независимую от дозы и времени фармакокинетику. Связывание с белками плазмы крови составляет около 97% при терапевтической плазменной концентрации, препарат практически не связывается с эритроцитами. T½ составляет 8–12 ч. Равновесная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 5 дней лечения. Фармакологическая активность присуща исходному препарату. Основные метаболиты, выявленные в крови, не имели активности против ЦОГ-1 и ЦОГ-2, которую можно было бы определить.

Целекоксиб метаболизируется главным образом при участии цитохрома Р450 2C9. Три его метаболита, выявленных в плазме крови человека (первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и конъюгат глюкуронида), неактивны относительно ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Активность цитохрома Р450 2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, что приводит к снижению активности этого фермента, например у лиц с гомозиготным полиморфизмом фермента CYP 2C9*3.

В фармакокинетическом исследовании применения 200 мг целекоксиба 1 раз в сутки здоровыми добровольцами, генотипированными как CYP 2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 или CYP 2C9*3/*3, медиана Cmax и AUC0–24 целекоксиба на 7-й день была почти в 4 и 7 раз выше у пациентов, генотипированных как CYP 2C9*3/*3, по сравнению с другими генотипами. В трех отдельных исследованиях приема одноразовых доз, в которых приняли участие всего 5 пациентов, генотипированных как CYP 2C9*3/*3, значение AUC0–24 однократной дозы почти в 3 раза превышало этот показатель у пациентов с нормальным метаболизмом. Установлено, что гомозигота *3/*3 генотипа отмечается с частотой 0,3–1% среди разных этнических групп.

Применение целекоксиба у пациентов с известной или ожидаемой сниженной активностью CYP 2С9, которая базируется на предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP 2С9, нужно проводить осторожно.

Клинически значимых отличий фармакокинетических параметров целекоксиба между пациентами пожилого возраста негроидной и европеоидной расы не выявлено.

Плазменные концентрации целекоксиба почти на 100% повышаются у женщин пожилого возраста (>65 лет).

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени у пациентов с легким нарушением функции печени значения Cmax целекоксиба повышается в среднем на 53%, а значение AUC — на 26%. У пациентов с умеренным нарушением функции печени эти показатели составляют 41 и 146% соответственно. Метаболическая способность у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени лучше всего коррелировала с их показателями альбумина. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25–35 г/л) лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени (сывороточный альбумин <25 г/л) не принимали участия в исследованиях, поэтому данной группе пациентов целекоксиб противопоказан.

Опыт применения целекоксиба у пациентов с нарушением функции почек незначительный. Фармакокинетика целекоксиба не исследовалась у пациентов с нарушением функции почек, но маловероятно, чтобы она существенно менялась. Таким образом, при лечении пациентов с нарушением функции почек необходимо соблюдать осторожность. Применение препарата при тяжелом нарушении функции почек противопоказано.

Показания РАНСЕЛЕКС

симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита.

Применение РАНСЕЛЕКС

остеоартроз. Обычная рекомендованная суточная доза составляет 200 мг за 1–2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного уменьшения выраженности симптомов повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность. Если на протяжении 2 нед терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Ревматоидный артрит. Рекомендованная начальная суточная доза составляет 200 мг, распределенных на 2 приема. В случае необходимости позднее эту дозу можно повысить до 200 мг 2 раза в сутки. Если на протяжении 2 нед терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Анкилозирующий спондилит. Рекомендованная суточная доза составляет 200 мг за 1–2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного уменьшения выраженности симптомов повышение дозы до 400 мг за 1–2 приема может повысить эффективность. Если на протяжении 2 нед терапевтический эффект не возрастает, следует рассмотреть другие варианты лечения.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 400 мг для всех показаний.

Ранселекс капсулы можно применять независимо от приема пищи.

Пациенты пожилого возраста (>65 лет): как и у взрослых пациентов молодого возраста, начинать лечение следует с дозы 200 мг/сут. В случае необходимости позднее эту дозу можно повысить до 200 мг 2 раза в сутки. С особой осторожностью нужно назначать препарат пациентам пожилого возраста с массой тела <50 кг.

Нарушение функции печени: у пациентов с диагностированным умеренным нарушением функции печени и уровнем альбумина в сыворотке крови 25–35 г/л лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Опыт применения у этой категории пациентов ограничивается применением у пациентов с циррозом печени.

Нарушение функции почек: опыт применения Ранселекса у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек ограничен, поэтому лечить таких пациентов нужно с осторожностью.

Пациенты со сниженным метаболизмом CYP 2С9: Ранселекс следует с осторожностью применять у пациентов с известным или ожидаемым снижением активности CYP 2С9, которое базируется на определении генотипа или предыдущем анамнезе/опыте применения других субстратов CYP 2С9, поскольку существует риск развития побочных эффектов, зависимых от дозы. У таких пациентов в начале лечения следует применять половину наиболее низкой рекомендованной дозы.

Дети: не применяют.

Противопоказания

  • Наличие в анамнезе гиперчувствительности (например анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.
  • Повышенная чувствительность к сульфаниламидам.
  • Активная пептическая язва или кровотечение из ЖКТ.
  • БА, острый ринит, носовые полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, в анамнезе.
  • Применение в период беременности и кормления грудью.
  • Применение у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контрацепции.
  • Нарушение функции печени тяжелой степени (уровень альбумина в сыворотке крови <25 г/л или оценка по шкале Чайлда — Пью ≥10).
  • Нарушение функции почек тяжелой степени (установленный клиренс креатинина <30 мл/мин).
  • Воспалительные заболевания кишечника.
  • Застойная сердечная недостаточность (класс II–IV по критериям NYHA).
  • Диагностированная ИБС, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание.
  • Применение после проведения хирургической операции аортокоронарного шунтирования (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Побочные эффекты

побочные реакции указаны по классам систем органов и частоте развития.

Частота возникновения побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно).

Инфекции и инвазии: часто — синусит, инфекция верхних отделов дыхательных путей, фарингит, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, повышение уровня КФК в крови; редко — лейкопения, тромбоцитопения, носовое кровотечение; очень редко — панцитопения; частота неизвестна — агранулоцитоз, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; очень редко — анафилактический шок, анафилаксия.

Метаболические нарушения: нечасто — гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня ЩФ; частота неизвестна — гипогликемия, гипонатриемия.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — тревога, депрессия, утомляемость, анорексия, повышенный аппетит, сонливость; редко — спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия, сонливость, церебральный инфаркт, мигрень, вертиго; редко — атаксия, изменение вкусовых ощущений; очень редко — ухудшение состояния при эпилепсии, асептический менингит, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая случаи с летальным исходом).

Со стороны органа зрения: нечасто — затуманенность зрения, конъюнктивит; редко — кровоизлияние в глаз; очень редко — окклюзия артерий или вен сетчатки.

Со стороны органа слуха: нечасто — звон в ушах, гипоакузия, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ, включая увеличение выраженности АГ; часто — инфаркт миокарда; нечасто — обморок, застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения, тахикардия; редко — аритмия, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, приливы, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит; очень редко — васкулит.

Со стороны дыхательной системы: часто — ринит, диспноэ; нечасто — бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, фарингит, ларингит; редко — пневмонии.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота, дисфагия; нечасто — запор, дивертикулит, отрыжка, стоматит, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит и другие воспалительные заболевания пищеварительного тракта, включая ухудшение их течения, геморрой, хиатальная грыжа, тенезмы; редко — желудочно-кишечные кровотечения, язва двенадцатиперстной кишки, желудка, пищевода, тонкой и толстой кишки, перфорация кишечника, воспаление пищевода, мелена, панкреатит, колит, кишечная непроходимость.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто — нарушение функции печени, повышение уровня печеночных ферментов, включая АсАТ и АлАТ; редко — гепатит, холелитиаз; очень редко — печеночная недостаточность (в некоторых случаях с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени), фульминантный гепатит (в некоторых случаях с летальным исходом), некроз печени, холестаз, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны кожи: часто — сыпь, зуд (включая генерализованный зуд); нечасто — крапивница, экхимозы, повышенная потливость, сухость кожи; редко — ангионевротический отек, алопеция, фотосенсибилизация; очень редко — буллезная сыпь, макулопапулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — артралгия; нечасто — судороги ног, артроз, миалгия, синовит, тендинит; очень редко — миозит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — повышение уровня креатинина, повышение уровня азота мочевины крови, альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, учащенное мочеиспускание, мочекаменная болезнь; редко — ОПН, гипонатриемия; очень редко — тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальными изменениями.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко — нарушение менструального цикла, снижение фертильности (женщины).

Общие нарушения: часто — гриппоподобные симптомы, периферический отек/задержка жидкости, травмы; нечасто — боль в груди, отек лица, сепсис, внезапная смерть.

Кроме того, в ходе исследований сообщалось о побочных реакциях у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут. Часто — стенокардия, синдром раздраженного кишечника, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, увеличение массы тела. Нечасто — ишемический инсульт, инфекции, вызванные Helicobacter pylori, опоясывающий лишай, рожа, бронхопневмония, лабиринтит, инфекция десны, липома, плавающее помутнение стекловидного тела, конъюнктивальные геморрагии, тромбоз глубоких вен, дисфония, геморроидальное кровотечение, частая дефекация, язвы ротовой полости, аллергический дерматит, ганглионит, никтурия, вагинальное кровотечение, киста яичника, болезненность молочных желез, перелом нижней конечности, повышение уровня натрия в крови.

Особые указания

сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических явлений, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Из имеющихся данных непонятно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений подобным при применении всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, которое связывают с применением НПВП, происходит как у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска их развития отмечали еще более высокую абсолютную частоту возникновения серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений. В некоторых наблюдательных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдали при применении препарата в высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) выявлено повышение риска примерно в 3 раза относительно комбинированной конечной точки (смерти вследствие сердечно-сосудистые заболевания, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения целекоксибом в дозе 400 мг дважды в сутки и в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

По заключению контролируемого клинического исследования «Проспективное рандомизированное оценивание комплексной безопасности целекоксиба по сравнению с ибупрофеном или напроксеном (PRECISION)» касательно относительного риска возникновения сердечно-сосудистых тромботических явлений, ассоциированных с ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом, по сравнению с таковым при применении неселективных НПВП напроксена и ибупрофена, целекоксиб был не менее эффективным, чем напроксен и ибупрофен.

Для минимизации потенциального риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, такого как Ранселекс, повышает риск развития серьезных реакций со стороны ЖКТ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана — Майера через 9 мес при периферическом отеке у пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг дважды в сутки, ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составили 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения АГ у пациентов, получавших целекоксиб, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4; 4,2 и 2,5% соответственно.

После хирургической операции аортокоронарного шунтирования. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенную частоту случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при коронарном шунтировании противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, по данным Датского национального реестра, было продемонстрировано, что пациенты, которые применяли НПВП в период после инфаркта миокарда, имели повышенный риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеваниям, и летального исхода из любой причине, начиная с 1-й недели лечения. В той же когорте среди пациентов, получавших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко-лет по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет среди пациентов, не применявших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов минимум 4 следующих лет последующего наблюдения показал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения целекоксиба у пациентов с недавним инфарктом миокарда, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет превышать риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если целекоксиб применяют у пациентов с недавним инфарктом миокарда, следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе Ранселекс, вызывают серьезные побочные реакции со стороны ЖКТ, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции могут возникнуть в любое время у пациентов, получавших целекоксиб, с предварительным симптомами или без них. Только у 1 из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе ЖКТ во время лечения НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Примерно у 1% пациентов, получавших целекоксиб в течение 3–6 мес, и примерно у 2–4% пациентов, получавших целекоксиб в течение 1 года, отмечали язвы верхних отделов ЖКТ, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновения язв и перфорации. У пациентов с наличием в анамнезе случаев язвенной болезни и/или желудочно-кишечного кровотечения, которые принимали НПВП, риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения более чем в 10 раз выше по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП, включают большую продолжительность лечения НПВП, одновременное пероральное применение кортикостероидов, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, курение табака, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны ЖКТ, поступавших после выхода препарата на рынок, были зарегистрированы у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией имеют повышенный риск развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 мес составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты — 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составила 1,40% через 9 мес и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны ЖКТ у пациентов, принимающих НПВП:

– применять самую низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;

– избегать применения более одного НПВП одновременно;

– избегать применения у пациентов группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать над повышенным риском возникновения кровотечения. У таких пациентов, а также у больных с активной желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;

– постоянно наблюдать за состоянием пациента относительно признаков и симптомов образования язвы ЖКТ и/или кровотечения во время терапии НПВП;

– в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны ЖКТ следует немедленно начать обследование и лечение, прекратить применение целекоксиба до того момента, пока серьезная побочная реакция со стороны ЖКТ не будет исключена;

– при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг состояния пациентов на предмет признаков желудочно-кишечного кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Гепатотоксичность. Повышение уровня АлАТ или АсАТ (в 3 раза или более выше верхней границы нормы) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, получавших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, обнаружены редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантной гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровня АлАТ или АсАТ (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может отмечаться у до 15% пациентов, принимающих НПВП, включая целекоксиб.

В ходе контролируемых клинических исследований целекоксиба количество случаев незначительного повышения (превышение верхней границы нормы в 1,2–3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составило 6% у пациентов, получавших целекоксиб, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, получавших целекоксиб, и 0,3% пациентов, принимавших плацебо, выявлено значительное повышение уровня АлАТ и АсАТ.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболевании печени, или возникновения системных проявлений заболевания (например эозинофилия, сыпь и др.) применение целекоксиба следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

АГ. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, может привести к развитию АГ или усилению выражености уже имеющейся АГ, и в любом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретики, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Следует проводить мониторинг АД в начале лечения НПВП и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек. Метаанализ группы сочетанного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists‘ Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксибов и традиционных НПВП продемонстрировал примерно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные относительно ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, которые применяли неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Согласно данным Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск развития инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, которые применяли НПВП, отмечали задержку жидкости и отек. Применение Ранселекса может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана — Майера, после 9 мес применения целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что в 4 и 2 раза выше дозы, рекомендованной для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно.

Следует избегать применения целекоксиба у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, кроме случаев, когда ожидается, что польза от лечения будет преобладать над риском осложнения сердечной недостаточности. Если целекоксиб применяют у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, следует осуществлять у них мониторинг признаков усиления сердечной недостаточности.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Также нефротоксичность обнаружена у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение продукции простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. В группу повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, которые принимают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние целекоксиба на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения целекоксибом следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией при применении целекоксиба следует осуществлять мониторинг функции почек (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо избегать применения целекоксиба у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать над риском ухудшения функции почек. Если целекоксиб применяют у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг их состояния на предмет появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, в том числе гиперкалиемия, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемическим-гипоальдостероническим состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Ранселекс является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды БА у некоторых чувствительных лиц (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). В случае возникновения анафилактической реакции необходимо обратиться для получения неотложной медицинской помощи.

Обострение БА, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. Часть пациентов с БА может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм, непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, применение целекоксиба противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении целекоксиба у пациентов с БА (без известной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) следует осуществлять мониторинг на предмет изменения признаков и симптомов БА.

Серьезные кожные реакции. Ранселекс может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная сыпь с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерализованный экзантематозный пустулез. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупредительных симптомов и могут быть летальными.

Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и необходимости отмены целекоксиба при первом появлении сыпи на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Ранселекс противопоказан у пациентов с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Преждевременное закрытие артериального протока плода. Ранселекс может вызывать преждевременное закрытие артериального протока. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, беременным, начиная с 30-й недели беременности (III триместр) (см. Применение в период беременности или кормления грудью).

Гематологическая токсичность. У пациентов, принимающих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, который еще полностью не описан. Если у пациента при применении целекоксиба имеются любые признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении целекоксиба и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения целекоксибом, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрита, если у них наблюдаются любые признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, в том числе Ранселекс, повышают риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или сочетанное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарних препаратов (например ацетилсалициловой кислоты), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина-норэпинефрина, повышают этот риск. Следует наблюдать за состоянием таких пациентов на предмет появления признаков кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Маскировка воспаления и повышенной температуры тела. Фармакологическая активность целекоксиба, заключающаяся в уменьшении выраженности воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры тела, может снизить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждения почек могут возникнуть без предупредительных симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, принимающих НПВП в течение длительного периода. Мониторинг предусматривает периодическое проведение общего и биохимического анализа крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших целекоксиб, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдали у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого отклонения от нормы не установлена.

ДВС. Поскольку при применении целекоксиба существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет признаков и симптомов нарушения свертывания крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о симптомах.

Фертильность. Исходя из того, что механизм действия НПВП (целекоксиба в том числе) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, принимавших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе целекоксиба, у женщин, которые имеют трудности с зачатием или проходят обследование на предмет бесплодия.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или мальабсорбция глюкозы-галактозы, нельзя принимать Ранселекс.

Лекарственное средство содержит менее 23 мг/доза натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Применение НПВП, в том числе целекоксиба, в III триместр беременности повышает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВП, в том числе целекоксиба, у беременных, начиная с 30-й недели беременности. Соответствующих исследований применения препарата Ранселекс у беременных с надлежащим контролем не проводили. На основании данных, полученных в ходе наблюдательных исследований, относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП у женщин в I или II триместр беременности, нельзя сделать окончательные выводы. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и повышение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 6 раз превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека, которая составляет 200 мг 2 раза в сутки. Кроме того, структурные нарушения (например дефекты перегородки, сращение ребер, сращение сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 2 раза превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека. В исследованиях на животных было показано, что простагландины играют важную роль в регуляции проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцист и децидуализации. В этих исследованиях введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь.

Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных пороков, потери плода или других нежелательных последствий. В общей популяции пациентов США, независимо от влияния препарата, все клинически установленные случаи беременности характеризуются фоновой частотой 2–4% значительных врожденных пороков и 15–20% потери плода во время беременности. Расчетный фоновый риск значительных врожденных пороков и выкидышей для указанной популяции неизвестен.

Схватки и роды. Исследований влияния целекоксиба на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибировали синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Данные у человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением целекоксиба. Эффекты целекоксиба на течение схваток и родов у беременных неизвестны.

Кормление грудью. Немногочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком уровне содержания целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для младенца составляла 10–40 мкг/кг/сут, что составляло менее 1% терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 мес, которых кормили грудью, не сообщали о каких-либо побочных реакциях. Применять целекоксиб в период кормления грудью следует с осторожностью. Пользу для здоровья и развития ребенка от грудного вскармливания следует оценивать в сравнении с клинической необходимостью матери в применении целекоксиба, а также с любыми потенциальными побочными эффектами целекоксиба или влиянием основного заболевания матери на младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В случае появления таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, при применении Ранселекса, следует избегать управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Взаимодействия

фармакодинамические взаимодействия

У пациентов, которые получают варфарин или другие антикоагулянты, антикоагулянтную активность нужно контролировать особенно пристально на протяжении первых дней применения целекоксиба или во время изменения его дозы, поскольку у этих пациентов повышен риск возникновения кровотечения. Поэтому у пациентов, которые принимают пероральные антикоагулянты, нужно часто проверять протромбиновое время и международное нормализованное отношение, в частности на протяжении первых дней применения целекоксиба или во время изменения его дозы.

Сообщалось о кровотечениях (иногда летальных) в связи с увеличением протромбинового времени, преимущественно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, которые одновременно применяют целекоксиб и варфарин.

НПВП способны уменьшать эффект антигипертензивных средств, включая ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, диуретики и блокаторы β-адренорецепторов. Риск возникновения ОПН, обычно обратимой, повышается у некоторых пациентов с нарушением функции почек (у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста), если ингибиторы АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензина II назначаются в комбинации с НПВП, включая целекоксиб. Поэтому такую комбинированную терапию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам необходимо проводить адекватную гидратацию после начала сопутствующей терапии, а потом периодически нужно контролировать функцию почек.

В течение клинического исследования продолжительностью 28 дней при участии пациентов с АГ I и II стадии, которая контролируется с помощью лизиноприла, прием целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки не приводил к клинически значимому повышению, по сравнению с плацебо, среднего суточного показателя диастолического или систолического АД, которое определялось на протяжении суточного амбулаторного мониторинга АД. Среди пациентов, которые получали целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки, 48% были расценены как невосприимчивые к лизиноприлу на последнем посещении клиники (что определялось как диастолическое АД, измеренное с помощью манжеты, >90 мм рт. ст. или повышение диастолического АД, измеренного с помощью манжеты, на >10% по сравению с начальным уровнем). В группе плацебо таких пациентов было 27%, и это различие было статистически значимым.

Считается, что сопутствующий прием НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект последних. При комбинированном применении целекоксиба и любого из этих препаратов нужно контролировать функцию почек.

Ранселекс можно применять с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, но он не заменяет ее в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Как и при применении других НПВП, в приведенной информации по результатам клинических исследований отмечался повышенный риск образования язв пищеварительного тракта или других желудочно-кишечных осложнений при сопутствующем применении низких доз ацетилсалициловой кислоты по сравнению с монотерапией целекоксибом.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние целекоксиба на другие препараты. Целекоксиб является ингибитором CYP 2D6. При одновременном применении целекоксиба могут повышаться плазменные концентрации препаратов, которые являются субстратами этого фермента. Сообщалось о повышении плазменной концентрации декстрометорфана в 2,6 раза и метопролола — в 1,5 раза при сочетанном применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Примерами препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6, являются антидепрессанты (трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики, противоаритмические средства и т.п. В начале лечения целекоксибом, при повышении дозы или прекращении лечения может понадобиться снижение дозы субстратов CYP 2D6, которые титруются индивидуально.

Исследования in vitro показали потенциал целекоксиба подавлять метаболизм, катализированный CYP 2C19. Клиническое значение этих данных in vitro неизвестно. Среди примеров препаратов, метаболизм которых происходит при помощи CYP 2C19, — диазепам, циталопрам и имипрамин.

В исследовании взаимодействия целекоксиб не выявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (норэтистерона 1 мг/этинилэстрадиола 35 мкг).

Целекоксиб не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику толбутамида (субстрата CYP 2C9) или глибенкламида.

У пациентов с ревматоидным артритом целекоксиб не имел статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный и почечный клиренс) метотрексата (в дозе для лечения ревматических заболеваний). Однако при комбинированном применении этих двух средств нужно проводить надлежащий мониторинг токсичности, связанной с применением метотрексата.

У здоровых добровольцев одновременное применение целекоксиба 200 мг 2 раза в сутки и лития 450 мг 2 раза в сутки приводило к повышению значения Cmax в плазме крови ) лития в среднем на 16%, а значения AUC — на 18%. Поэтому в начале применения целекоксиба или при его отмене нужно пристально наблюдать за состоянием пациентов, которые получают препараты лития.

Влияние других препаратов на Ранселекс. У пациентов со слабым метаболизмом CYP 2C9 и повышенной системной экспозицией целекоксиба сопутствующее лечение ингибиторами CYP 2C9 может привести к дальнейшему повышению экспозиции целекоксиба. Пациентам со слабым метаболизмом CYP 2C9 не следует назначать подобные комбинации.

Поскольку метаболизм целекоксиба происходит главным образом с помощью CYP 2C9, пациентам, которые получают флуконазол, нужно назначать половину рекомендованной дозы. Одновременное применение одноразовой дозы целекоксиба 200 мг и флуконазола 200 мг 1 раз в сутки, сильнодействующего ингибитора CYP 2C9, приводило к повышению значения Cmax целекоксиба в среднем на 60%, а AUC — на 130%. Одновременное применение индукторов CYP 2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может снизить плазменные концентрации целекоксиба.

Влияния кетоконазола или антацидных средств на фармакокинетику целекоксиба не выявлено.

Дети. Взаимодействие с другими лекарственными средствами изучалось только у взрослых.

Передозировка

симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области и обычно являются обратимыми при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы АГ, ОПН, угнетение дыхания и кома (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Клинический опыт относительно передозировки отсутствует. У здоровых добровольцев назначение разовой дозы до 1200 мг или применение многократных доз до 1200 мг 2 раза в сутки на протяжении 9 дней не приводило к клинически значимым побочным эффектам.

Лечение. В случае возможной передозировки необходимо оказать соответствующую поддерживающую медицинскую помощь, например удалить содержимое желудка, провести клиническое обследование и, если необходимо, назначить симптоматическое лечение. Маловероятно, что диализ будет эффективным методом выведения препарата из-за высокого уровня связывания препарата с белками.

Условия хранения

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C, хранить в недоступном для детей месте.

Дата добавления: 15.06.2021 г.
© Компендиум 2021

Диагнозы, при которых применяют РАНСЕЛЕКС

Артрит МКБ M13.9
Артроз МКБ M19.9
Другие псориатические артропатии МКБ M07.3
Специализированное мобильное приложение
для поиска информации о лекарственных препаратах
Наведите камеру на QR-код, чтобы скачать
На нашем сайте используются файлы cookies для большего удобства использования и улучшения работы сайта. Продолжая, вы соглашаетесь с использованием cookies.
Developed by Maxim Levchenko