ЦЕЛЕБРЕКС®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

капс. 200 мг блистер, № 10, № 20, № 30

Целекоксиб 200 мг

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), натрия кроскармеллоза, шеллак, этанол безводный, спирт бутиловый, пропиленгликоль, раствор аммиака концентрированный, железа оксид желтый (Е172), спирт изопропиловый.

№  UA/4463/01/02 от 24.02.2016 до 24.02.2021 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Целебрекс является НПВП с противовоспалительной, анальгезирующей и жаропонижающей активностью, показаной на моделях животных. Считается, что механизм действия препарата обусловлен угнетением синтеза простагландинов преимущественно путем ингибирования ЦОГ-2; в терапевтических концентрациях у человека Целебрекс не ингибирует изофермент ЦОГ-1. На моделях опухолей толстого кишечника у животных Целебрекс снижал частоту возникновения и множественность опухолей.

Тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев Целебрекс в дозах до 800 мг, применяемых однократно, и 600 мг — многократно 2 раза в сутки менее 7 дней (что превышает рекомендуемые терапевтические дозы) не снижал агрегации тромбоцитов и не увеличивал времени кровотечения. Препарат не может заменить ацетилсалициловую кислоту в контексте профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку не влияет на тромбоциты. Неизвестно, повышается ли риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций при применении препарата Целебрекс.

Задержка жидкости. Угнетение синтеза простагландина (PGE)2 может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового вещества почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что PGE2 подавляет реабсорбцию воды в собирательных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика

Абсорбция. Cmax целекоксиба в плазме крови достигается через 3 ч после приема препарата. Натощак Cmax и AUC приблизительно пропорциональны дозе 200 мг 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение Cmax и AUC. Исследования биодоступности не проводили. При многократном приеме препарата равновесное состояние достигается на 5-й день или ранее. Фармакокинетические параметры целекоксиба, зафиксированные в группе здоровых добровольцев, приведены в табл. 1.

Таблица 1 Фармакокинетические характеристики целекоксиба в дозе 200 мг, применяемой однократно, полученные натощак у здоровых добровольцев

Средние значения фармакокинетических параметров,%
Сmax, нг/мл Тmax, ч Эффективный t½, ч Vss/F, л CL/F, л/ч
705 (38) 2,8 (37) 11,2 (31) 429 (34) 27,7 (28)

Тmax — время достижения Сmax; Vss/F — объем распределения в равновесном состоянии; CL/F — кажущийся клиренс.

Влияние пищи. При одновременном применении Целебрекса с пищей с высоким содержанием жиров, Сmax в плазме крови достигается приблизительно на 1–2 ч позже, а AUC повышается на 10–20%. При приеме натощак в дозах, превышающих 200 мг, повышение Cmax и AUC происходит менее пропорционально, что считается следствием низкой растворимости лекарственного средства в водной среде.

Одновременное применение препарата Целебрекс с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентрации препарата в плазме крови со снижением Cmax на 37% и AUC на 10%. Целебрекс в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно применять независимо от приема пищи. Более высокие дозы препарата (400 мг 2 раза в сутки) следует применять с пищей для улучшения абсорбции.

У здоровых взрослых добровольцев общая системная экспозиция (AUC) целекоксиба была одинаковой при его приеме в виде целой капсулы и при добавлении содержимого капсулы в яблочное пюре. После приема содержимого капсулы вместе с яблочным пюре значительных изменений в показателях Cmax, Тmax или Т½ не отмечали.

Распределение. У здоровых добровольцев целекоксиб в пределах диапазона терапевтических доз имеет высокую степень связывания с белками крови (~97%). Результаты исследования in vitro показывают, что целекоксиб связывается преимущественно с альбумином и в меньшей степени — с α1-кислым гликопротеином. Vss/F составляет примерно 400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Целекоксиб обычно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется изоферментом CYP 2C9. В плазме крови человека идентифицировано 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности в отношении ингибирования ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

Экскреция. Целекоксиб выводится преимущественно путем метаболизма в печени, при этом в моче и кале выявляют небольшое (<3%) количество неизмененного лекарственного средства. После приема внутрь однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, около 57% дозы выводилось с калом и 27% — с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также оказывалось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет процесс абсорбции, что делает Т½ более вариабельным. Эффективный Т½ составляет примерно 11 ч в условиях приема натощак. CL/F в плазме крови составляет около 500 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (>65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% и AUC — на 50% выше по сравнению с пациентами молодого возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC для целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, что в основном является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Однако у пациентов с массой тела <50 кг лечение следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы.

Дети. Популяционный анализ фармакокинетики препарата Целебрекс, капсулы 200 мг, у детей не проводили.

Расовая принадлежность. Результаты метаанализа исследований фармакокинетики свидетельствуют о том, что AUC целекоксиба приблизительно на 40% выше у представителей негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. Причина и клиническая значимость этого наблюдения неизвестны.

Печеночная недостаточность. Исследование фармакокинетики, проведенное с участием пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлд — Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд — Пью) степени тяжести, показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии является большей примерно на 40 и 180% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами контрольной группы. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью средней степени рекомендуемую суточную дозу препарата Целебрекс следует снизить примерно на 50%. Исследований при участии пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд — Пью) не проводили. Целебрекс не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Согласно сравнительным результатам исследований, AUC целекоксиба была примерно на 40% ниже у пациентов с ХПН (скорость клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин), чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значимой связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба не выявлено. Исследований при участии пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводили. Как и с другими НПВП, Целебрекс не рекомендуется применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

ПОКАЗАНИЯ

для симптоматического лечения остеоартрита (ОА), ревматоидного артрита (РА) и анкилозирующего спондилита (АС); для купирования острой боли у взрослых пациентов; для лечения первичной дисменореи.

ПРИМЕНЕНИЕ

перед принятием решения о применении препарата следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски от его применения и рассмотреть другие варианты лечения. У каждого отдельного пациента следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого периода в целях лечения.

Препарат принимают независимо от времени приема пищи.

ОА. 200 мг/сут.

РА. 100–200 мг 2 раза в сутки.

АС. 200 мг/сут. В случае отсутствия эффекта через 6 нед лечения можно повысить суточную дозу до 400 мг. В случае отсутствия эффекта через 6 нед применения препарата в дозе 400 мг/сут следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения.

Устранение острой боли и лечение первичной дисменореи. Начальная рекомендуемая доза — 400 мг. В случае необходимости в первый день можно применить дополнительную дозу препарата — 200 мг. В последующие дни рекомендуемая доза — 200 мг 2 раза в сутки в случае необходимости.

Особые группы пациентов. Печеночная недостаточность. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени рекомендуемую суточную дозу препарата Целебрекс следует снизить на 50%. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с медленным метаболизмом субстратов изофермента CYP 2C9. Следует с осторожностью применять целекоксиб у пациентов с подтвержденным или заподозренным (на основе результатов исследования генотипа или анамнестических данных о других субстратах CYP 2C9 (варфарин, фенитоин)) медленным метаболизмом субстратов фермента CYP 2C9. Для пациентов с медленным метаболизмом (с геном CYP 2C9*3/*3) следует рассмотреть возможность начала лечения с половины минимальной рекомендуемой дозы. Для пациентов с медленным метаболизмом с ювенильным РА следует рассмотреть возможность проведения альтернативного лечения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

повышенная чувствительность к целекоксибу, ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП; наличие аллергических реакций на сульфаниламиды в анамнезе; БА, крапивница или другие аллергических реакций после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП в анамнезе; лечение периоперационной боли при проведении операции аортокоронарного шунтирования; острое желудочно-кишечное кровотечение.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

среди пациентов, принимавших Целебрекс в ходе контролируемых клинических исследований, проводимых до выхода препарата на рынок, было около 4250 пациентов с ОА, примерно 2100 пациентов с РА и около 1050 пациентов с послеоперационной болью. Более 8500 больных применяли Целебрекс в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или более, включая более 400 пациентов, получавших препарат в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в сутки). Около 3900 пациентов получали препарат в этих дозах в течение ≥6 мес; среди них примерно 2300 пациентов применяли его в течение ≥1 года, 124 пациента — ≥2 лет.

Поскольку условия, в которых проводятся клинические исследования, очень отличаются, частота побочных реакций, отмеченная в клинических исследованиях препарата, не подлежит непосредственному сравнению с частотой, полученной в клинических исследованиях другого препарата, и может не отражать частоту побочных реакций, регистрируемую при применении лекарственного средства на практике.

В табл. 2 перечислены все побочные реакции, независимо от причины их возникновения, отмеченные у >2% пациентов, получавших Целебрекс в ходе 12 контролируемых клинических исследований с наличием группы плацебо и/или положительного контроля. Поскольку эти 12 исследований имели разную продолжительность, а пациенты могли применять препарат в течение разного промежутка времени, эти процентные значения не отражают суммарной частоты возникновения побочных реакций. В исследованиях Целебрекс применяли в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки.

Таблица 2 Контролируемые клинические исследования с участием пациентов с артритом (ОА и РА), проведенные до момента выхода препарата на рынок

  Целебрекс,%

(n=4146)

Плацебо,%

(n=1864)

НАП,%

(n=1366)

ДКФ,%

(n=387)

ИБУ,%

(n=345)

Со стороны пищеварительной системы
Боль в животе 4,1 2,8 7,7 9,0 9,0
Диарея 5,6 3,8 5,3 9,3 5,8
Диспепсия 8,8 6,2 12,2 10,9 12,8
Метеоризм 2,2 1,0 3,6 4,1 3,5
Тошнота 3,5 4,2 6,0 3,4 6,7
Со стороны центральной и периферической нервной системы
Головокружение 2,0 1,7 2,6 1,3 2,3
Головная боль 15,8 20,2 14,5 15,5 15,4
Со стороны психики
Бессонница 2,3 2,3 2,9 1,3 1,4
Со стороны дыхательной системы
Фарингит 2,3 1,1 1,7 1,6 2,6
Ринит 2,0 1,3 2,4 2,3 0,6
Синусит 5,0 4,3 4,0 5,4 5,8
Инфекция верхних дыхательных путей 8,1 6,7 9,9 9,8 9,9
Со стороны кожи
Сыпь 2,2 2,1 2,1 1,3 1,2
Организм в целом
Боль в спине 2,8 3,6 2,2 2,6 0,9
Случайные повреждения 2,1 1,1 2,1 1,0 3,5
Периферические отеки 2,9 2,3 3,0 2,6 3,2

НАП — напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки; ДКФ — диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки; ИБУ — ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

В плацебо- и в активно контролируемых клинических исследованиях частота прекращения лечения вследствие развития побочных реакций составляла 7,1% для пациентов, применяющих Целебрекс, и 6,1% для пациентов группы плацебо. Среди наиболее частых причин прекращения лечения вследствие развития побочных реакций в группах применения препарата Целебрекс были диспепсия и боль в животе (указаны как причина прекращения лечения у 0,8 и 0,7% пациентов соответственно, получавших препарат). 0,6% пациентов группы плацебо прекратили лечение вследствие возникновения диспепсии и 0,6% — в результате боли в животе.

У 0,1–1,9% пациентов, получавших Целебрекс (100–200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки), возникали такие побочные реакции:

со стороны пищеварительной системы: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, мелена, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота;

со стороны сердечно-сосудистой системы: обострение АГ, стенокардия, заболевания коронарных артерий, инфаркт миокарда, ощущение усиленного сердцебиения, тахикардия;

со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги в ногах, гипертензия, гипестезия, мигрень, парестезии, головокружение;

со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах;

со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, повышение уровня АсАТ, АлАТ;

со стороны метаболизма и питания: повышение уровня азота мочевины в крови, повышение уровня КФК, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, креатинина, ЩФ, увеличение массы тела;

со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит;

со стороны психики: анорексия, тревожность, повышение аппетита, депрессия, нервозность, сонливость;

со стороны крови: анемия, экхимозы, носовое кровотечение, тромбоцитемия;

со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, обострение бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония;

со стороны кожи и подкожной клетчатки: алопеция, дерматит, реакция фоточувствительности, зуд, эритематозные высыпания, макулопапулезные высыпания, изменения со стороны кожи, сухость кожи, повышенное потоотделение, крапивница, целлюлит;

со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, учащенное мочеиспускание, конкременты в почках;

общие: обострение аллергии, аллергическая реакция, боль в груди, киста, генерализованные отеки, отек лица, повышенная утомляемость, гипертермия, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферический боль.

У <0,1% пациентов возникали нижеприведенные серьезные побочные реакции (причинно-следственную связь не оценивали; случаи, которые регистрировали лишь после выхода препарата на рынок, обозначены звездочкой):

со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, эмболия легочной артерии, нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит, васкулит*, тромбоз глубоких вен*;

со стороны пищеварительной системы: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, колит с кровотечением, перфорация пищевода, панкреатит, илеус;

со стороны печени и желчевыводящих путей: желчнокаменная болезнь, гепатит*, желтуха*, печеночная недостаточность*;

со стороны кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения, агранулоцитоз*, апластическая анемия*, панцитопения*, лейкопения*;

метаболические расстройства: гипогликемия*, гипонатриемия*;

неврологические расстройства: атаксия, самоубийство, асептический менингит*, агевзия*, аносмия*, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом* (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);

со стороны почек: ОПН, интерстициальный нефрит*, нефротический синдром*;

со стороны кожи: мультиформная эритема*, эксфолиативный дерматит*, синдром Стивенса — Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, медикаментозная сыпь*, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями* (DRESS-синдром или синдром повышенной чувствительности);

нарушения в месте применения препарата: целлюлит, контактный дерматит;

общие: сепсис, внезапный летальный исход, анафилактоидные реакции*, ангионевротический отек*.

Исследование безопасности длительного применения целекоксиба при артрите

Со стороны кровеносной системы: частота клинически значимого снижения уровня гемоглобина (>2 г/л) была ниже у пациентов, принимавших Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5%), по сравнению с пациентами, получавшими диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9%). Более низкая частота возникновения указанных явлений при применении препарата Целебрекс сохранялась независимо от приема ацетилсалициловой кислоты.

Отмена препарата/серьезные побочные реакции: через 9 мес суммарная частота отмены препарата вследствие развития побочных реакций, полученная методом Каплана — Мейера, для препарата Целебрекс, диклофенака и ибупрофена составила соответственно 24; 29 и 26%. Частота развития серьезных побочных реакций, не зависевшая от причинной связи, не отличалась для групп лечения (8; 7 и 8% соответственно).

Другие дорегистрационные исследования

Побочные реакции в исследованиях при участии пациентов с АС. В плацебо- и активно контролируемых исследованиях с участием пациентов с АС Целебрекс применяли у 378 пациентов в дозе до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций у таких пациентов были подобны таковым у пациентов с ОА/РА.

Побочные реакции в исследованиях при участии пациентов с анальгезией и дисменореей. В исследованиях участвовали 1700 пациентов. В исследованиях с вовлечением пациентов с послеоперационной болью в полости рта все участники получали однократную дозу лекарственного средства. Во время исследований с участием пациентов с первичной дисменореей и болью после ортопедической операции Целебрекс применяли в дозе <600 мг/сут. Типы выявленных побочных реакций были подобны таковым у пациентов с артритом. Единственным дополнительным побочным явлением у таких пациентов был альвеолярный остит после удаления зуба (сухая лунка).

Постмаркетинговый опыт применения

В постмаркетинговый период также зафиксированы побочные реакции, указанные ниже (частоту по имеющимся данным установить невозможно):

со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции;

со стороны психики: галлюцинации;

со стороны нервной системы: агевзия, аносмия, асептический менингит;

со стороны органа зрения: конъюнктивит;

сосудистые расстройства: васкулит, внутримозговое кровоизлияние;

со стороны ЖКТ: желудочно-кишечное кровотечение;

со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);

со стороны почек: ОПН, интерстициальный нефрит, гипонатриемия;

со стороны кожи и подкожной клетчатки: фотосенсибилизация, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром);

со стороны репродуктивной системы: менструальные расстройства, изменение фертильности (см. ПРИМЕНЕНИЯ);

со стороны дыхательной системы: эмболия и тромботические явления;

общие: боль в груди.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

сердечно-сосудистые тромботические события. Длительное применение препарата может повысить риск развития серьезных побочных сердечно-сосудистых тромботических событий, инфаркта миокарда или инсульта, которые могут привести к летальному исходу. В клиническом исследовании APC (Профилактика аденомы с помощью целекоксиба) соотношение рисков для комбинированной конечной точки, включавшей летальный исход вследствие сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда или инсульт, составило 3,4 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,4–8,5) при применении препарата Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки и 2,8 (95% ДИ 1,1–7,2) при применении препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Суммарная доля пациентов для этой комбинированной конечной точки за 3 года составила 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов) соответственно по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) в группе плацебо. Увеличение доли в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, главным образом было следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Применение всех НПВП, как селективных, так и неселективных относительно ЦОГ-2, может иметь аналогичный риск. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития риск может быть выше. Чтобы свести к минимуму потенциальный риск побочных сердечно-сосудистых событий у пациентов, применяющих целекоксиб, у каждого отдельного пациента следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого периода в целях лечения. Врачам и пациентам следует быть очень внимательными в отношении развития таких событий, даже при отсутствии симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы в прошлом. Следует проинформировать пациентов о признаках и/или симптомах серьезной сердечно-сосудистой патологии вследствие токсичности препарата и ознакомить с мерами их купирования.

Убедительные доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических событий, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и целекоксиба повышает риск развития серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ.

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применения различных селективных ингибиторов ЦОГ-2 для обезболевания в первые 10–14 дней после операции аортокоронарного шунтирования выявлено повышение частоты возникновения инфаркта миокарда и инсульта.

АГ. Как и при применении всех НПВП, целекоксиб может привести к возникновению или ухудшению течения уже существующей АГ, вызвать повышение частоты развития сердечно-сосудистых событий. У пациентов, применяющих тиазиды или петлевые диуретики, эффективность терапии этими лекарственными средствами может снизится в сочетании с НПВП. В начале применения целекоксиба и в течение всего курса лечения следует проводить тщательный мониторинг АД. В клиническом исследовании CLASS частота развития АГ у пациентов, получавших Целебрекс, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4; 4,2 и 2,5% соответственно.

Застойная сердечная недостаточность и отеки. У некоторых пациентов, применяющих НПВП, в том числе целекоксиб, отмечали задержку жидкости и отеки. Суммарная частота развития периферических отеков через 9 мес, рассчитанная по методу Каплана — Мейера, у пациентов, применявших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что в 4 и 2 раза превышает дозы, рекомендуемые для лечения ОА и РА соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки, составляла 4,5; 6,9 и 4,7% соответственно. У пациентов с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью целекоксиб следует применять с осторожностью.

Влияние на ЖКТ. Риск развития язвы органов ЖКТ, кровотечения и перфорации. НПВП, целекоксиб могут вызвать развитие серьезных желудочно-кишечных явлений, в том числе кровотечения, образование язвы и перфорации желудка, тонкого или толстого кишечника, что может привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные реакции могут возникать у пациентов, принимающих НПВП, в любое время при наличии или отсутствии предупредительных симптомов. Симптомы имелись лишь у 1 из 5 пациентов, у которых развилась серьезная побочная реакция со стороны верхнего отдела ЖКТ при применении НПВП. Частота осложненной язвы и язвы с клиническими симптомами через 9 мес составила 0,78% всех участников исследования CLASS и 2,19% в подгруппе пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту в низких дозах. У пациентов в возрасте старше 65 лет эта частота через 9 мес составила 1,4%, а при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты — 3,06%. При более длительном применении НПВП существует тенденция к повышению вероятности развития серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ в любой момент во время курса лечения. Однако риск существует даже при кратковременном лечении.

Следует с осторожностью назначать НПВП пациентам, у которых ранее диагностированы язва или желудочно-кишечное кровотечение. У таких пациентов, принимающих НПВП, риск развития желудочно-кишечного кровотечения выше в >10 раз по сравнению с пациентами, которые не имеют ни одного из этих факторов риска. К другим факторам, повышающим риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, принимающих НПВП, принадлежат одновременное применение пероральных ГКС или антикоагулянтов, большая продолжительность лечения НПВП, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большая часть спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны ЖКТ с летальным исходом касается пациентов пожилого возраста или ослабленных пациентов, и поэтому лечение таких больных следует проводить с особой осторожностью.

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития побочных желудочно-кишечных явлений, у каждого отдельного пациента следует применять минимальную эффективную дозу в течение короткого промежутка времени в целях лечения. Врачам и пациентам необходимо быть очень внимательными относительно появления признаков и симптомов язв в органах ЖКТ и кровотечения при применении целекоксиба и в случае подозрения на развитие серьезных побочных реакций со стороны ЖКТ своевременно проводить дополнительное обследование и лечение. Для пациентов, относящихся к группе высокого риска, следует рассмотреть возможность применения альтернативных видов лечения, не включающих назначение НПВП. Целекоксиб противопоказан пациентам с острым желудочно-кишечным кровотечением.

Влияние на печень. До 15% пациентов, принимающих НПВП, могут иметь предельное повышение уровня одного или нескольких печеночных ферментов, а значительное повышение уровня АлАТ или АсАТ (примерно в ≥3 раз относительно верхней границы нормы) наблюдалось у около 1% пациентов, которые принимали участие в клинических исследованиях применения НПВП. Такие отклонения лабораторных показателей от нормы могут прогрессировать, оставаться неизменными или исчезать при продолжении терапии. При применении НПВП, в том числе целекоксиба, зафиксированы единичные случаи тяжелых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность (некоторые из которых приводили к летальному исходу). В контролируемых клинических исследованиях целекоксиба частота возникновения граничного повышения уровня печеночных ферментов (в 1,2–3 раза выше верхней границы нормы) составила 6% при применении целекоксиба и 5% — плацебо, а значительное повышение уровня АлАТ и АсАТ отмечено примерно у 0,2% пациентов, получавших целекоксиб, и у 0,3% пациентов, получавших плацебо.

Во время применения целекоксиба следует тщательно наблюдать пациентов с симптомами и/или признаками возможного нарушения функции печени или отклонениями показателей печеночных проб от нормы на предмет развития более тяжелой печеночной реакции. В случае появления клинических признаков и симптомов заболевания печени или развития системных проявлений (например эозинофилия, сыпь) применение препарата следует прекратить.

Влияние на почки. Длительное применение НПВП приводило к развитию некроза почечных сосочков и других видов поражения почек. Токсическое влияние на почки также отмечали у пациентов, у которых простагландины почек играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов применение НПВП может вызвать дозозависимое уменьшение образования простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может ускорить развитие клинических симптомов почечной декомпенсации. К пациентам, которые имеют высокий риск развития этой реакции, относятся лица с нарушением функции почек, печени, сердечной недостаточностью, пациенты, которые применяют диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, и пациенты пожилого возраста. Обычно после прекращения лечения НПВП состояние пациента возвращается к инициальному. В клинических исследованиях целекоксиба влияние на почки было подобно эффекту от применения других НПВП в качестве препаратов сравнения.

Данные относительно контролируемых клинических исследований применения препарата Целебрекс у пациентов с заболеванием почек на поздней стадии отсутствуют. Поэтому применение препарата не рекомендуется пациентам с заболеванием почек на поздней стадии. В случае необходимости назначения препарата рекомендуется проводить тщательное наблюдение за функцией почек пациента.

Необходимо с осторожностью начинать лечение целекоксибом у пациентов с признаками дегидратации. Рекомендуется восстановить водный баланс перед началом лечения целекоксибом.

Анафилактоидные реакции. Как и при применении других НПВП, у пациентов, ранее не применявших целекоксиб, возникали анафилактоидные реакции. После выхода препарата на рынок у таких пациентов отмечены единичные случаи анафилактоидных реакций и ангионевротического отека. У пациентов с БА, крапивницей или другими аллергическими реакциями после применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП в анамнезе развивались тяжелые анафилактоидные реакции на НПВП, некоторые из них приводили к летальному исходу. Целекоксиб не следует применять у пациентов с «аспириновой триадой». Этот симптомокомплекс обычно развивается у пациентов с БА, у которых возникает ринит при наличии или отсутствии назальных полипов либо тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВП. В случае развития анафилактоидной реакции следует обратиться за неотложной медицинской помощью.

Со стороны кожи. Целекоксиб является сульфаниламидом и может вызвать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные явления могут возникать спонтанно и развиваться у пациентов, у которых ранее не отмечалось аллергии на сульфаниламиды. Пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах, свидетельствующих о серьезных изменениях со стороны кожи; при первом появлении кожных высыпаний или любых других признаков повышенной чувствительности прием препарата следует прекратить.

Лечение ГКС. Не следует ожидать, что целекоксиб способен заменить ГКС или его можно применять для лечения ГКС-недостаточности. Внезапное прекращение лечения ГКС может привести к обострению ГКС-зависимого заболевания. В случае принятия решения о прекращении их применения у пациентов, получавших лечение длительное время, их дозу следует снижать постепенно.

Гематологические эффекты. У пациентов, применяющих целекоксиб, иногда возникает анемия. В контролируемых клинических исследованиях частота развития анемии составила 0,6% при приеме целекоксиба и 0,4% — плацебо. У пациентов, принимающих Целебрекс на протяжении длительного времени, в случае появления каких-либо признаков или симптомов анемии либо потери крови следует проверить уровень гемоглобина или гематокрита. Обычно препарат не влияет на количество тромбоцитов, протромбиновое время или частичное тромбопластиновое время и не ингибирует агрегацию тромбоцитов при применении в рекомендуемых дозах.

БА в анамнезе. У пациентов с БА может возникнуть «аспириновая астма». Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с «аспириновой астмой» ассоциировалось с развитием тяжелого бронхоспазма, что может привести к летальному исходу. Поскольку у таких пациентов отмечены случаи перекрестной реактивности (включая бронхоспазм) между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП, целекоксиб не следует применять у пациентов с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте и его следует с осторожностью применять у пациентов с БА в анамнезе.

Лабораторные анализы. Поскольку язвы органов ЖКТ тяжелой степени и кровотечения ЖКТ могут развиваться при отсутствии предупредительных симптомов, врачам следует проводить наблюдения на предмет появления признаков или симптомов желудочно-кишечного кровотечения. Для пациентов, которые применяют НПВП в течение длительного времени, следует периодически проводить общий и биохимический анализы крови. В случае сохранения или увеличения отклонения от нормы показателей печеночных или почечных проб применение препарата следует прекратить.

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины в крови регистрировали чаще у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с пациентами группы плацебо. Такое отклонение показателей лабораторных анализов от нормы также отмечали у пациентов, применявших в этих исследованиях НПВП как препараты сравнения. Клиническая значимость этого отклонения не определена.

Воспаление. Фармакологическая активность целекоксиба по уменьшению воспаления и, возможно, снижению повышенной температуры тела может ослаблять эти диагностические признаки при выявлении инфекционных осложнений в случаях, когда инфекция не подозревается как причина боли.

Одновременное применение НПВП. Препарат не следует применять одновременно с НПВП (не являющимися ацетилсалициловой кислотой) в любых дозах из-за потенциального повышения риска развития побочных реакций.

Применение у пациентов пожилого возраста. В рамках проведения дорегистрационных клинических исследований более 3300 человек были в возрасте 65–74 лет, тогда как возраст еще примерно 1300 пациентов составил более 75 лет. Значительной разницы в эффективности у этих и более молодых пациентов не отмечено. В клинических исследованиях, в которых сравнивали функцию почек с помощью измерения скорости клубочковой фильтрации, уровня азота мочевины и креатинина, а также функцию тромбоцитов посредством определения времени кровотечения и агрегации тромбоцитов, полученные результаты не отличались у добровольцев пожилого возраста и молодых добровольцев. Однако, как и в случае с другими НПВП, в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2, количество спонтанных сообщений о побочных реакциях со стороны ЖКТ с летальным исходом и ОПН после выхода препарата на рынок было больше среди пациентов пожилого возраста, чем среди молодых пациентов.

Почечная недостаточность. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Фертильность. Вследствие особенностей механизма действия НПВП, в том числе целекоксиб, может вызвать задержку или нарушить разрыв фолликула при овуляции, что у некоторых женщин сопровождалось обратимым бесплодием. Поэтому рекомендуется отказаться от применения НПВП, включая целекоксиб, женщинам, планирующим беременность, или пациенткам, которые проходят обследование по бесплодию.

Период беременности и кормления грудью. Задержка синтеза простагландинов может негативным образом повлиять на беременность. Согласно данным эпидемиологического исследования, существует риск выкидыша после приема ингибиторов синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Среди животных прием ингибиторов синтеза простагландинов приводит к пред- и постимплатационной гибели плода. Целекоксиб не следует применять на поздних сроках беременности, начиная с 30-й недели, поскольку это может вызвать преждевременное закрытие артериального протока.

Исследований с участием беременных не проводили. Целебрекс следует применять в период беременности только тогда, когда потенциальная польза от его применения превышает потенциальный риск для плода.

Исследований по оценке влияния целекоксиба на закрытие артериального протока у плода не проводили. Поэтому препарат не следует применять у женщин в III триместр беременности.

Схватки и роды. Влияние препарата на схватки и роды у беременных неизвестно.

Кормления грудью. Ограниченные данные, полученные при исследовании с участием 12 женщин, которые кормили грудью, свидетельствуют о наличии низких уровней целекоксиба в грудном молоке. Рассчитанные средние суточные дозы лекарственного средства, полученного с грудным молоком, для младенцев достигали 10–40 мкг/кг/сут, что составляет менее 1% от рассчитанной по массе тела терапевтической дозы для 2-летнего ребенка. В сообщении о 2 детях в возрасте 17 и 22 мес, которые находились на грудном вскармливании, не указано никаких побочных реакций.

Целебрекс следует с осторожностью применять в период кормления грудью.

Дети. Целебрекс капсулы по 200 мг не показан для применения у детей.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Во время применения целекоксиба при возникновении таких нежелательных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

общая информация. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется изоферментом 2C9 цитохрома P450 (CYP) в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными средствами, которые ингибируют изофермент CYP 2C9, следует осуществлять с осторожностью из-за возможного взаимодействия с ними.

Исследования in vitro показывают, что целекоксиб является ингибитором фермента CYP 2D6, хотя и не является его субстратом. Поэтому существует вероятность взаимодействия препарата in vivo с лекарственными средствами, которые метаболизируются изоферментом CYP 2D6.

Варфарин. Пациентам, принимающим варфарин или подобные лекарственные средства, после начала применения целекоксиба или внесения изменений в режим приема препарата, особенно в первые несколько дней, следует следить за антикоагулянтной активностью, поскольку у таких пациентов повышен риск развития осложнений в виде кровотечения. Влияние целекоксиба на антикоагулянтное действие варфарина исследовали в группе здоровых добровольцев, ежедневно получавших 2–5 мг варфарина. У добровольцев целекоксиб не влиял на антикоагулянтное действие варфарина, что определялось по протромбиновому времени. Однако при применении препарата после выхода его на рынок у пациентов, которые одновременно получали Целебрекс и варфарин, отмечали серьезные побочные реакции в виде кровотечений, некоторые из них привели к летальному исходу (преимущественно у пациентов пожилого возраста) на фоне увеличения протромбинового времени.

Литий. В исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, средний уровень лития в равновесном состоянии в плазме крови повышался примерно на 17% у добровольцев, получавших литий в дозе 450 мг 2 раза в сутки вместе с целекоксибом в дозе 200 мг 2 раза в сутки, по сравнению с добровольцами, которые принимали только литий. Следует тщательно наблюдать за пациентами, которые получают литий, в начале применения препарата и во время его отмены.

Ацетилсалициловая кислота. Целебрекс можно применять вместе с ацетилсалициловой кислоты в низких дозах. Однако одновременное применение ацетилсалициловой кислоты с препаратом Целебрекс повышает частоту развития язвы органов ЖКТ или других осложнений по сравнению с применением только препарата Целебрекс.

Целебрекс не может заменить ацетилсалициловую кислоту в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний из-за отсутствия влияния на тромбоциты.

Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензина II. НПВП может ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует учитывать, если пациенты принимают Целебрекс с препаратами указанных групп.

У пациентов пожилого возраста, пациентов с уменьшенным ОЦК (в том числе при применении диуретиков) или при нарушении функции почек применение ингибиторов АПФ вместе с НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может приводить к ухудшению функции почек, в том числе и развитию ОПН. Обычно после отмены НПВП состояние пациента возвращается к исходному уровню. Поэтому применять такие лекарственные средства одновременно с целекоксибом следует с осторожностью. Необходимо обеспечить надлежащую гидратацию таких пациентов, а также контролировать функцию почек в начале сочетанного применения с ингибиторами АПФ и периодически в процессе лечения.

Флуконазол и кетоконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к повышению концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, который осуществляется изоферментом P450 2C9. У пациентов, которые получают флуконазол, применение препарата Целебрекс следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы. Кетоконазол, ингибитор фермента P2C9, не проявлял клинически значимого влияния на метаболизм целекоксиба.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, полученные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут ослаблять натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов. Такая реакция объясняется ингибированием синтеза простагландинов в почках.

Оральные контрацептивы. В ходе клинических исследований взаимодействия целекоксиб не проявил клинически значимого влияния на фармакокинетику исследовательской комбинации орального контрацептива (1 мг норэтиндрона/0,035 мг этинилэстрадиола).

Метотрексат. В исследовании взаимодействия лекарственных средств у пациентов с РА, применявших метотрексат, Целебрекс не влиял на фармакокинетику метотрексата.

Одновременное применение НПВП. Целебрекс не следует применять одновременно с любыми дозами НПВП (за исключением ацетилсалициловой кислоты) через потенциальное повышение риска развития побочных реакций.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

во время клинических исследований не сообщалось о случаях передозировки Целебрекса. Применение в дозах до 2400 мг/сут в течение периода до 10 дней у 12 пациентов не приводило к развитию серьезной токсичности. Симптомы, которые появляются после острой передозировки НПВП, обычно ограничиваются заторможенностью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области и в целом носят обратимый характер при проведении поддерживающего лечения. Могут возникнуть желудочно-кишечное кровотечение, АГ, ОПН, угнетение дыхания и кома, но в редких случаях. При терапевтическом применении НПВП сообщали о развитии анафилактоидных реакций, которые также могут возникать при передозировке препарата.

При передозировке НПВП пациентам следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Информации о выведении целекоксиба путем гемодиализа не получено, но с учетом его высокой степени связывания с белками плазмы крови (>97%) маловероятно, что диализ будет полезным в случае передозировки. В течение 4 ч после приема препарата у пациентов с симптомами передозировки или при значительной передозировке можно спровоцировать рвоту и/или назначить активированный уголь (60–100 г взрослым) и/или осмотическое слабительное средство. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть неэффективными.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Дата добавления: 08.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой