ХОРАГОН (CHORAGON)

фармакодинамика. Человеческий хорионический гонадотропин (чХГ) является гликопротеином и представляет собой сочетание α- и β-цепей. чХГ, полученный из мочи беременных женщин, не является гомогенным. Высокоочищенные препараты содержат несколько фракций, отличающихся от сиаловой кислоты биологическим действием. Количество чХГ расчитывается в единицах биологического действия.

Гормональный эффект хорионического гонадотропина заключается в его способности стимулировать биосинтез половых стероидов в гонадах (яичниках и яичках). Эффективность действия чХГ такая же, как и гонадотропина гипофиза. Однако период полураспада чХГ значительно больше, что приводит к усилению действия в случае сочетанного применения.

В яичниках чХГ стимулирует гранулезу, теку и строму или клетки желтого тела, способствует продукции прогестерона и эстрадиола. В гранулезных клетках маленьких фолликулов стимулируется биосинтез эстрадиола, преимущественно высокими дозами чХГ. Однако в гранулезных клетках зрелых доминирующих фолликулов и/или лютеинизирующих гранулезных клетках стимулируется биосинтез прогестерона высокими дозами чХГ. Более того, чХГ стимулирует выработку биологически активных пептидов в яичнике, которые играют важную роль в регуляции репродукции (как ингибин, релаксин, проренин, ингибитор активатора плазминогена). Введение чХГ в дозе от 5000 до 10 000 МЕ женщинам со зрелыми фолликулами (например после стимуляции человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ) или кломифеном) вызывает овуляцию примерно через 36 ч после инъекции.

В клетках Лейдига чХГ стимулирует продукцию тестостерона и других половых стероидов, например дигидротестостерона, 17-ОН-прогестерона и эстрадиола. Однократное введение 5000 МЕ чХГ мальчикам и мужчинам повышает секрецию тестостерона в 2 этапа с первым максимальным значением через 2–4 ч и вторым максимальным значением через 48–72 ч. Сmax эстрадиола в плазме крови достигается через 24 ч после введения чХГ. Этот метод применяется для дифференциального диагноза крипторхизма с целью дифференцировки крипторхизма и анорхизма, а также для оценки функции яичек при гонадотропном гипогонадизме.

Фармакокинетика. Хорионический гонадотропин вводят в/м. В зависимости от дозы, через 4–12 ч после инъекции достигается Сmax в плазме крови, в дальнейшем постепенно снижается. Т½ составляет 29–36 ч, поэтому в случае ежедневных инъекций может отмечаться кумуляция препарата в плазме крови.

Хорионический гонадотропин выделяется почками. До 10–20% введенной дозы можно выявить в неизмененном виде в моче, тогда как основная часть выводится в виде фрагментов β-цепи.

Хорагон 1500

Андрология. Восстановление фертильности при гипогонадотропном гипогонадизме (в комбинации с препаратами чМГ).

Педиатрия. Крипторхизм.

Хорагон 5000

Лечение. Гинекология. Для индукции овуляции после стимуляции роста фолликулов у пациенток с ановуляцией и олигоовуляцией.

Для индукции конечной стадии созревания фолликулов и лютеинизации после стимуляции роста фолликулов у женщин при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ).

Педиатрия. Задержка полового созревания у мальчиков при сопутствующем гипогонадотропном гипогонадизме.

С целью диагностики. При проведении дифференциально-диагностического теста анорхизма и крипторхизма; для оценки функции яичек при гипогонадотропном гипогонадизме перед началом стимулирующего лечения.

после растворения в прилагаемом растворителе препарат Хорагон следует ввести в/м немедленно.

Хорагон 1500

Педиатрия и андрология. Гипогонадотропный гипогонадизм. Восстановление фертильности при гипогонадотропном гипогонадизме (также в комбинации с чМГ или фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ): лечение пациентов Хорагоном 1500 следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения бесплодия.

Начальная доза — 1500 МЕ чХГ (соответствует 1 ампуле Хорагон 1500) 2 раза в неделю.

Курс лечения должен продолжаться не менее 3 мес, прежде чем можно будет ожидать улучшения сперматогенеза. Во время такого лечения заместительную терапию тестостероном необходимо приостановить, при этом необходимо регулярно контролировать уровень тестостерона. Может возникнуть необходимость в повышении дозы чХГ для достижения нормального уровня тестостерона.

В случае недостаточного ответа на общую терапию чХГ может потребоваться дополнительное введение чМГ или ФСГ. После улучшения сперматогенеза с помощью комбинированной терапии лечение можно осуществлять только поддерживающими дозами чХГ.

Крипторхизм. Лечение крипторхизма следует начинать во второй половине первого года жизни и заканчивать к концу второго года жизни.

Рекомендуемая доза — 250 МЕ 2 раза в неделю в течение 5 нед для детей первых лет жизни.

Если диагноз установлен в старшем возрасте, рекомендуются следующие дозы:

детям в возрасте до 6 лет — по 500 МЕ 2 раза в неделю в течение 5 нед;

детям в возрасте старше 6 лет — по 1000 МЕ 2 раза в неделю в течение 5 нед.

Хорагон 5000

Гинекология. Лечение Хорагоном 5000 следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения бесплодия.

Для индукции конечной стадии созревания фолликулов при ВРТ и для индукции овуляции — однократное введение 5000 МЕ чХГ или 10 000 МЕ чХГ (соответствует 1 или 2 ампулам Хорагона 5000). Препарат необходимо вводить через 24–48 ч после достижения оптимальной стимуляции роста фолликулов.

Если Хорагон 5000 применяют для индукции овуляции после стимуляции роста фолликулов, пациенткам рекомендуют половой акт в день инъекции препарата и на следующий день.

Педиатрия и диагностика. Для дифференциальной диагностики у мальчиков с крипторхизмом, а также для оценки функции яичек у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом — однократное введение 5000 МЕ чХГ (соответствует 1 ампуле Хорагона 5000).

Хорагон 1500:

• повышенная чувствительность к гонадотропину человека или любому из вспомогательных веществ;
• диагностированные или предполагаемые опухоли, зависимые от половых гормонов, например рак предстательной железы или рак молочной железы у мужчин;
• новообразования гипоталамуса или гипофиза;
• тромбоэмболические заболевания в активной фазе.

Препарат не применяют в случае органично обусловленного крипторхизма (паховая грыжа, последствия оперативных вмешательств в паховой области, эктопия яичка).

Хорагон 5000:

• повышенная чувствительность к гонадотропину человека или любому из вспомогательных веществ;
• новообразования гипоталамуса или гипофиза;
• увеличение размеров яичников или наличие кист, которые не являются проявлением синдрома поликистозных яичников;
• гинекологические кровотечения неизвестной этиологии;
• карцинома яичников, матки или молочной железы;
• внематочная беременность в течение 3 предыдущих месяцев;
• тромбоэмболические заболевания в активной фазе.

Препарат не применяют, если лечение не даст желаемых результатов, например в таких случаях:

• первичная недостаточность яичников;
• пороки развития половых органов, несовместимые с беременностью;
• миома матки, несовместимая с беременностью;
• после наступления менопаузы.

Хорагон не следует применять для индукции овуляции у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ).

Педиатрия и андрология. Хорагон не следует применять при опухолях, зависимых от половых гормонов, и в случае органично обусловленного крипторхизма (паховая грыжа, последствия оперативных вмешательств в паховой области, эктопия яичка).

для оценки частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частоту невозможно определить по имеющимся данным).

*Побочная реакция отмечалась только при применении Хорагона 5000.

При применении препарата повышается риск развития тромбоэмболических нарушений, внематочной беременности, многоплодной беременности, невынашивания беременности, СГЯ. Симптомы СГЯ см. в разделе ПЕРЕДОЗИРОВКА.

У женщин, которые неоднократно получали медикаментозное лечение по поводу бесплодия, сообщалось о развитии как доброкачественных, так и злокачественных новообразований яичников и других органов репродуктивной системы. В настоящее время еще не выяснена связь между лечением с применением гонадотропина и склонностью к возникновению новообразований у женщин с бесплодием.

Распространенность врожденных пороков развития плода у женщин после проведения ВРТ может немного превышать количество пороков при естественном зачатии. Считается, что это может быть результатом индивидуальных особенностей родителей (возраст матери, характеристики спермы) и многоплодной беременности.

Отмечены случаи увеличения размера полового члена и усиления эрекции в связи с повышением уровня тестостерона в результате индукции и пролиферации тканей предстательной железы. В некоторых случаях у мальчиков возможны незначительные изменения поведения, аналогичные отмечаемым во время первой фазы полового созревания, которые исчезают после окончания лечения.

Отмечены единичные случаи аллергических реакций, включая крапивницу и отек Квинке.

Иногда после применения препарата может возникать усталость и повышение температуры тела.

Хорагон 1500. Лечение с применением чХГ приводит к повышению выработки андрогенов и задержке жидкости в организме. Пациенты с возможной или диагностированной дисфункцией сердца или почек, АГ, эпилепсией или мигренью (в том числе в анамнезе) должны находиться под наблюдением врача, поскольку применение Хорагона 1500 может иногда приводить к обострению или рецидиву этих состояний.

Хорагон 5000. Перед началом лечения Хорагоном 5000 пациентам необходимо пройти обследование для определения причины бесплодия, чтобы обеспечить адекватность лечения, а также провести оценку возможных противопоказаний относительно будущей беременности. Пациентов необходимо обследовать на наличие заболеваний других эндокринных органов (например щитовидной железы, коры надпочечников, гипофиза или гипоталамуса) и назначить специфическое лечение.

У пациенток, подвергающихся индукции овуляции, повышается риск возникновения многоплодной беременности, при применении ВРТ такой риск связан с количеством пересаженных эмбрионов. У женщин, которые имеют заболевания маточных труб в анамнезе, риск трубной внематочной беременности несколько повышен.

Нежелательная стимуляция яичников. У пациенток, подлежащих стимуляции яичников, повышен риск возникновения СГЯ в связи с развитием многочисленных фолликулов.

Клинические симптомы легкой формы гиперстимуляции яичников включают желудочно-кишечные проявления (боль в животе, тошнота, диарея), болезненность молочных желез, незначительное или умеренное увеличение яичников и образование овариальных кист. В отдельных случаях может развиться синдром гиперстимуляции, потенциально опасный для жизни; это состояние характеризуется развитием больших овариальных кист с угрозой их разрыва, асцитом, увеличением массы тела, часто сопровождается гидротораксом и иногда — тромбоэмболическими явлениями.

СГЯ, возникшего вследствие повышенной реакции яичников, можно избежать, отменив введение чХГ. В таком случае пациенткам следует рекомендовать воздерживаться от половых контактов в течение не менее 4 дней или использовать соответствующие барьерные методы контрацепции.

В случае развития гиперстимуляции яичников нельзя применять чХГ для индукции овуляции.

СГЯ чаще развивается у больных с поликистозом яичников. При проведении ВРТ аспирация всех фолликулов до наступления овуляции поможет снизить риск возникновения гиперстимуляции. СГЯ может быть более тяжелым и длительным в случае наступления беременности. Чаще развивается после окончания гормональной терапии и достигает пика от 7 до 10 дней лечения. Обычно самостоятельно заканчивается с наступлением месячных.

Для минимизации риска развития СГЯ и многоплодной беременности рекомендуется тщательно контролировать уровень эстрадиола и реакцию яичников с помощью УЗИ до начала и в течение стимулирующей терапии у всех пациенток. При ановуляции риск СГЯ повышается при уровне эстрадиола в плазме крови >1500 пг/мл (5400 пмоль/л) и при наличии более 3 фолликулов диаметром 14 мм и более. При применении ВРТ повышенный риск развития СГЯ отмечается при уровне эстрадиола в плазме крови >3000 пг/мл (11 000 пмоль/л) и при наличии 20 и более фолликулов диаметром 12 мм и более. Если уровень эстрадиола в плазме крови превышает 5500 пг/мл (20 000 пмоль/л), если общее количество фолликулов составляет 40 и более, может возникнуть необходимость отмены введения чХГ. Соблюдение рекомендованного дозирования Хорагона 5000, режима введения и тщательный мониторинг терапии позволяет снизить до минимума частоту развития СГЯ и многоплодной беременности.

Частота случаев смерти плода во время беременности у пациенток с ановуляцией и пациенток после ВРТ выше, чем в нормальной популяции, но сравнима с частотой случаев смерти плода у женщин с другими репродуктивными заболеваниями.

У пациентов с общепризнанными факторами риска развития тромбоза, такими как соответствующие заболевания в личном и семейном анамнезе, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²), а также у пациентов с диагностированной тромбофилией при лечении гонадотропинами или после его завершения может повышаться риск развития венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений. У таких пациентов необходимо взвесить соотношение преимуществ ЭКО (экстракорпорального оплодотворения) и риска. Вместе с тем следует отметить, что беременность сама по себе сопровождается повышенным риском развития тромбоза.

Хорагон 1500 МЕ и Хорагон 5000 МЕ не применяют для уменьшения массы тела. чХГ не влияет на метаболизм жиров, распределение жировых отложений, аппетит и чувство голода.

При многократном применении хорионического гонадотропина до завершения роста скелета необходимо учитывать потенциальное ускорение созревания скелета, а также возможность преждевременного закрытия зоны роста эпифиза.

Хорагон 1500 МЕ и Хорагон 5000 МЕ содержат натрий, но содержание натрия <1 ммоль (23 мг) в 1 мл растворителя.

Применение Хорагона 1500 МЕ и Хорагона 5000 МЕ может привести к положительным результатам при допинг-контроле. Применение вышеуказанных препаратов в качестве допинга может быть опасно для здоровья.

Применение в период беременности и кормления грудью. Отсутствуют показания относительно применения Хорагона при нормальном течении беременности и в период кормления грудью.

Дети. Применяют у мальчиков для лечения крипторхизма, начиная со второй половины первого года жизни.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводили.

реакции, вызванные сочетанным применением препарата Хорагон с другими лекарственными средствами, неизвестны. В течение 10 дней после введения Хорагон 5000 может искажать результаты иммунобиологического анализа на содержание чХГ в плазме/моче и приводить к ложноположительным результатам тестов на беременность.

о случаях передозировки препарата не сообщалось.

Однако существует возможность развития СГЯ вследствие передозировки препарата Хорагон 5000.

Гиперстимуляция яичников:

• легкая форма СГЯ. Незначительное увеличение размеров яичников от 5 до 7 см, избыточная продукция стероидов и боль в животе. Специфическое лечение не требуется. Пациентке следует сообщить о ее состоянии и проводить тщательное наблюдение за состоянием;
• умеренная форма синдрома гиперстимуляции. Увеличение размеров яичников от 8 до 10 см, что сопровождается симптомами со стороны брюшной полости, тошнотой и рвотой. Необходимо осуществлять наблюдение в условиях клиники, проводить симптоматическое лечение, а также, в случае повышения концентрации гемоглобина, в/в введение жидкости;
• тяжелая форма СГЯ. Размеры яичников более 10 см, асцит, гидроторакс, увеличение живота, боль в животе, одышка, задержка электролитов, высокая концентрация гемоглобина, увеличение вязкости крови и повышение агрегации тромбоцитов. Существует риск возникновения тромбоэмболических осложнений. Обязательно необходима госпитализация.

при температуре не выше 25 °С.