КУПРЕНИЛ^® (CUPRENYL^®)

Состав

действующее вещество: пеницилламин;

1 таблетка содержит пеницилламина 250 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал картофельный, повидон, тальк, магния стеарат, гипромеллоза, полиэтиленгликоль, титана диоксид (Е 171), азорубин (Е 122).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: фиолетово-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гладкой поверхностью, без пятен и повреждений.

Фармакотерапевтическая группа

Специфические противоревматические средства.

Код АТС М01С С01.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Пеницилламин — синтетический препарат, продукт распада пенициллина; от цистеина отличается наличием двух метильных групп. Он образует стабильные растворимые комплексные соединения с ионами тяжелых металлов, которые выводятся из организма с мочой. Имеет высокую комплексообразующую активность в отношении ионов меди, ртути, свинца, железа и кальция. Способность лекарственного средства образовывать хелатные соединения с медью делает его средством выбора для лечения гепатолентикулярной дегенерации (болезни Вильсона). Причиной болезни является нарушение метаболизма меди, что приводит к ее накоплению в различных органах: головном мозге, почках, печени, глазном яблоке. Лекарственное средство Купренил® снижает всасывание меди из пищи и способствует удалению ее из тканей организма. Кроме того, препарат является эффективным средством при тяжелой форме свинцового отравления, при отравлении другими тяжелыми металлами, в частности железом, ртутью.

Механизм действия пеницилламина при ревматоидном воспалении суставов не изучен. Пеницилламин снижает концентрацию ревматоидного фактора (IgM) и комплексов иммуноглобулинов в сыворотке крови и синовиальной жидкости с незначительным снижением общей концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови.

In vitro пеницилламин тормозит активность Т-лимфоцитов, не влияя на В-лимфоциты.

Пеницилламин оказывает противоуролитическое действие. У больных цистинурией пеницилламин образует комплексы с цистином, вследствие чего образуется пеницилламин-цистеина дисульфид, который растворяется лучше, чем цистин, и легко выделяется почками. В результате этого концентрация цистина в моче значительно уменьшается, что имеет большое значение в профилактике цистиновых камней. При правильном лечении цистиновые камни постепенно растворяются.

Фармакокинетика.

Пеницилламин легко всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигает максимальной концентрации в крови через 2 часа. Лекарственное средство Купренил® метаболизируется в две фазы: период полувыведения первой фазы составляет 1 час, второй — 5 часов. Препарат проникает почти во все ткани организма. Примерно 80% Купренила® выводится с калом и мочой в течение 48 часов.

Клинические характеристики

Показания

• Тяжелый активный ревматоидный артрит.
• Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация).
• Цистинурия.
• Отравление свинцом.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
• Системная красная волчанка.
• Беременность (кроме случаев наличия у беременной болезни Вильсона) и период кормления грудью.
• Апластическая анемия или агранулоцитоз в анамнезе, связанные с пеницилламином.
• Ревматоидное воспаление суставов с одновременной или имеющейся в анамнезе дисфункцией почек — из-за возможности негативного влияния пеницилламина на почки.
• Хроническое отравление свинцом в случае рентгенологически подтвержденного наличия свинца в желудочно-кишечном тракте. Применение препарата можно начать после удаления свинца из желудочно-кишечного тракта. Исследования на животных показывают, что пеницилламин может быть неэффективным и опасным, если в течение его применения происходит избыточное поступление свинца в организм.
• Одновременное применение препаратов золота, противомалярийных средств, цитостатиков, оксифенилбутазона, фенилбутазона, которые, как и пеницилламин, вызывают побочные реакции со стороны кроветворной системы и почек.
• Умеренная или тяжелая почечная недостаточность.
• Тяжелая тромбоцитопения, связанная с пеницилламином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Лекарственное средство Купренил® повышает потребность организма в витамине В6.

Пеницилламин является антагонистом пиридоксина, увеличивает выделение пиридоксина с мочой, что может привести к возникновению анемии или периферического неврита.

Препарат образует комплексные соединения с тяжелыми металлами, поэтому при одновременном лечении препаратами железа следует выдерживать интервал в 2 часа между приемом этих препаратов и пеницилламина.

Купренил® нельзя применять вместе с лекарственными средствами, которые подавляют функцию костного мозга, такими как препараты золота, противомалярийные средства, цитостатики, оксифенилбутазон, фенилбутазон.

Антациды уменьшают всасывание препарата.

Пероральная абсорбция дигоксина может уменьшаться при одновременном применении с пеницилламином.

Одновременное применение пеницилламина и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или других нефротоксических средств повышает риск нарушения функции почек.

Пеницилламин может усиливать дискразию крови, обусловленную клозапином.

Пероральная абсорбция пеницилламина может уменьшаться при одновременном применении с цинком; абсорбция цинка тоже может уменьшаться вследствие приема пеницилламина.

Сообщалось о реактивации флебита при одновременном применении пеницилламина и диазепама.

Сообщалось о неожиданной гипогликемии у пациентов с диабетом I типа через 6–8 недель после применения пеницилламина для лечения ревматоидного артрита. Пациентам требовалось снижение дозы инсулина. Данное явление может иметь иммунологическую природу.

Пробенецид может уменьшать терапевтические эффекты пеницилламина относительно цистинурии. Предполагается, что совместное применение пеницилламина и пробенецида пациентам с гиперурикемией нецелесообразно.

Особенности применения

При применении Купренила® нужен постоянный контроль со стороны врача. При применении препарата необходимо каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев его применения, а затем каждый месяц проводить общий анализ мочи, морфологический анализ крови с мазком, а также определять количество тромбоцитов. Больных необходимо проинформировать о возможности появления таких симптомов нейтропении и тромбоцитопении, как лихорадка, боль в горле, озноб, петехиальные кровоизлияния, кровотечения. При появлении этих симптомов следует повторить вышеупомянутые исследования.

Обычно на 2-й или 3-й неделе от начала лечения у некоторых больных может наблюдаться лихорадка как реакция на лекарственное средство. Лихорадка может сопровождаться сыпью. Аллергическая реакция третьего типа в виде сыпи обычно прекращается в течение нескольких дней после отмены препарата и редко появляется при возобновлении его применения в низких дозах.

При появлении зуда и сыпи можно применять антигистаминные препараты.

Значительно реже (через 6 месяцев или позже после начала применения препарата) отмечается аллергическая реакция позднего типа в виде сыпи, которая требует отмены препарата.

Появление медикаментозной сыпи с лихорадкой, болью в суставах, увеличением лимфатических узлов и другими аллергическими симптомами требует, как правило, отмены препарата.

Больные с аллергией на пенициллин могут быть сенсибилизированными к пеницилламину (перекрестная сенсибилизация). Возможность возникновения побочных эффектов, вызванных загрязнением пеницилламина следовым количеством пенициллина в процессе производства, исключена, поскольку сейчас пеницилламин производится синтетически, а не путем расщепления пенициллина.

Из-за действия пеницилламина на коллаген и эластин перед плановым хирургическим вмешательством суточную дозу препарата следует снизить до 250 мг. Лечение с применением больших доз препарата можно возобновить только после полного заживления послеоперационных ран.

У некоторых пациентов, принимающих пеницилламин, возникают такие нарушения: апластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, синдром Гудпасчера и миастения.

В период лечения возможно появление таких симптомов, как протеинурия и гематурия, что может быть признаком начала гломерулонефрита, который может привести к нефротическому синдрому. Следует установить наблюдение за такими больными. У некоторых больных симптомы протеинурии могут исчезать без отмены препарата, тогда как другим больным лечение пеницилламином следует прекратить. При появлении протеинурии и гематурии врач должен удостовериться, что симптомы поражения клубочков связанны с лечением.

Если при лечении пеницилламином у пациентов с болезнью Вильсона или цистинурией наблюдаются изменения в моче, следует оценить соотношение риска дальнейшего применения препарата и терапевтической пользы. При лечении цистинурии пеницилламином рекомендуется проводить 1 раз в год рентгенологическое исследование почек и мочевыделительной системы для быстрого выявления нефролитов. Цистиновые камни образуются быстро, иногда в течение 6 месяцев.

Несмотря на малое количество данных о случаях внутрипеченочного холестаза и токсического гепатита, рекомендуется каждые 6 месяцев в течение всего периода применения лекарственного средства проводить функциональные исследования печени.

Хотя острый бронхит наблюдается редко, следует предостеречь больных, чтобы немедленно сообщили врачу о появлении таких симптомов, как одышка при физической нагрузке, кашель неясной этиологии, свистящее дыхание. Следует рассмотреть необходимость проведения функционального исследования легких.

Описаны случаи миастенического синдрома, которые иногда приводили к развитию миастении. Опущение век, диплопия с ослаблением мышц глазных яблок часто являются ранними симптомами миастении. Симптомы миастении в большинстве случаев исчезают после отмены пеницилламина.

При появлении пузырчатки лечение пеницилламином следует прекратить. Лечение пузырчатки: высокие дозы кортикостероидов в монотерапии или иногда в сочетании с иммуносупрессивными средствами. Обычно лечение продолжается несколько недель или месяцев, а в некоторых случаях — более 1 года.

Пациенты, прекратившие лечение препаратами золота из-за наличия тяжелых побочных реакций, относятся к группе повышенного риска возникновения побочных реакций при лечении пеницилламином.

Если лечение пеницилламином было приостановлено по каким-то причинам, его следует возобновлять с низких доз и постепенно увеличивать их до достижения эффективной терапевтической дозы.

Особенно тщательный контроль необходим пациентам пожилого возраста. Повышенная токсичность наблюдалась в этой категории пациентов независимо от функции почек.

Возможна обратимая вкуса. Минеральные добавки для преодоления этого явления не рекомендуются.

Ухудшение неврологической симптоматики болезни Вильсона (дистония, ригидность, тремор, дизартрия) регистрировались после применения пеницилламина. Это может быть следствием перераспределения меди из печени в мозг.

Возможно увеличение груди, как у женщин, так и у мужчин, как редкое осложнение лечения пеницилламином. Даназол успешно применяют для лечения этого явления, если оно не исчезает после прекращения лечения.

Одновременное применение НПВП и других нефротоксических препаратов увеличивает риск повреждения почек.

Если пациенту рекомендовано лечение пероральными препаратами железа, дигоксина, антацидами, необходимо выдержать 2-часовой интервал после приема пеницилламина.

Антигистаминные препараты, назначение стероидов или временное снижение дозы контролирует риск аллергических реакций.

В случае отмены препаратов золота, из-за отсутствия эффективности, применение Купренила® можно начинать через 6 месяцев.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Купренила® и противовоспалительных препаратов или других средств, которые могут вызвать нарушение функции костного мозга.

У больных ревматоидным артритом терапию пеницилламином нужно прекратить, если развивается макрогематурия или стойкая микрогематурия неясной этиологии.

У некоторых пациентов может наблюдаться положительный результат теста на антинуклеарные антитела (АНА), а у некоторых из них может быть диагностирована красная волчанка. Волчанка как синдром, аналогичный медикаментозной волчанке, может быть связан с другими лекарственными средствами. Красная волчанка как синдром не связан с гипокомплементемией, может быть и без нефропатии. Положительный тест на АНА не является обязательным условием прекращения лечения. Однако следует иметь в виду возможность развития красной волчанки, как синдрома, в будущем.

У некоторых пациентов могут развиваться язвы ротовой полости, которые иногда имеют вид афтозного стоматита. Также сообщалось о хейлите, глоссите и гингивостоматите. Эти язвы ротовой полости часто связаны с дозой и могут требовать ограничения дозы, но не требуют отмены препарата.

Следует применять с осторожностью пациентам с легкой степенью почечной недостаточности.

После любого изменения дозы следует проводить полный анализ крови (включая уровень тромбоцитов) и мочи.

Лечение следует прекратить, если наблюдается уменьшение количества лейкоцитов или тромбоцитов или появляется прогрессирующая или серьезная протеинурия или гематурия.

В связи с тем, что пеницилламин повышает потребность организма в витамине В6, пациентам можно назначать пиридоксин ежедневно в дозе 25 мг в течение длительного времени, особенно если они находятся на ограничительной диете.

Это лекарственное средство содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозо-галактозы не следует назначать этот препарат. Купренил® содержит азорубин (Е 122), который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Пеницилламин вызывает поражения скелета и расщепление неба у крыс при применении доз, в шесть раз превышающих максимальную дозу, рекомендованную для человека.

Применение в период беременности в зависимости от показаний

Ревматоидный артрит в активной фазе. Это лекарственное средство не рекомендуется беременным женщинам с ревматоидным артритом, поскольку сообщалось о врожденных дефектах у детей, матери которых проходили лечение ревматоидного артрита с применением пеницилламина в период беременности.

Цистинурия. Это лекарственное средство не рекомендуется беременным женщинам с цистинурией, поскольку сообщалось о врожденных дефектах у детей, матери которых проходили лечение цистинурии с применением пеницилламина в период беременности.

Болезнь Вильсона. Несмотря на то, что дефекты развития у новорожденных, матери которых проходили лечение с применением пеницилламина в период беременности, не наблюдалось, рекомендуется снизить дозу до 1000 мг. В случае планирования кесарева сечения суточную дозу лекарственного средства следует снизить до 250 мг в течение последних шести недель беременности и после операции до полного заживления послеоперационной раны.

Кормление грудью

Данных о выделении лекарственного средства в грудное молоко нет. Препарат не рекомендуется применять в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство считается безопасным и не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Режим дозирования зависит от показаний. Лекарственное средство Купренил® принимают не менее чем за 30 минут до еды.

Ревматоидный артрит и ювенильный ревматоидный артрит

Взрослым — 125–250 мг в сутки в течение 1-го месяца применения лекарственного средства. Затем дозу повышают в течение 4–12 недель на 125–250 мг до достижения ремиссии, после чего применяют минимальную эффективную дозу. Если в течение 12 месяцев применения препарата терапевтический эффект не достигается, применение лекарственного средства следует прекратить.

Поддерживающая доза обычно составляет 500–750 мг в сутки. Доза не должна превышать 1,5 г лекарственного средства в сутки. После достижения ремиссии, которая продолжается 6 месяцев, дозу лекарственного средства рекомендуется постепенно уменьшать на 125–250 мг каждые 12 недель.

Пациентам пожилого возраста начальная доза не должна превышать 125 мг в сутки в течение 1-го месяца применения препарата. Затем дозу можно увеличивать каждые 4–12 недель на 125 мг до достижения ремиссии. Доза не должна превышать 1 г лекарственного средства в сутки.

Детям — обычно поддерживающая доза составляет 15–20 мг/кг массы тела в сутки. Начальная доза составляет 2,5–5 мг/кг массы тела в сутки, ее можно повышать постепенно каждые 4 недели в течение 3–6 месяцев до достижения минимальной эффективной дозы.

Болезнь Вильсона

Взрослым — 1,5–2 г препарата в сутки в несколько приемов. После достижения ремиссии болезни дозу можно уменьшить до 0,75 г или 1,0 г в сутки. Пациентам с отрицательным балансом меди следует применять минимальную эффективную дозу препарата.

Дозу 2 г в сутки не следует применять дольше, чем в течение 1 года.

Пациентам пожилого возраста — 20 мг/кг массы тела в сутки в несколько приемов. Дозу следует подобрать так, чтобы достичь ремиссии болезни и удержать отрицательный баланс меди.

Детям — обычно 20 мг/кг массы тела в сутки в 2–3 приема за 1 час до еды. Для детей старше 12 лет обычно доза лекарственного средства составляет 0,75–1 г в сутки. Минимальная доза — 500 мг в сутки.

Цистинурия

Целесообразно установить минимальную эффективную дозу после количественного определения концентрации аминокислот в моче хроматографическим методом.

Растворение цистиновых камней

Взрослым — 1–3 г в сутки в несколько приемов. Следует удерживать концентрацию цистина в моче ниже 200 мг/л.

Профилактика цистиновых камней

Взрослым — 0,5–1 г в сутки до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 300 мг/л.

Больным пожилого возраста назначают минимальную дозу до момента достижения концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.

Детям — от 20 до 30 мг/кг/сут в 2–3 приема, за 1 час до еды. Дозу следует корректировать до достижения концентрации цистина в моче ниже 200 мг/л.

Примечание. Во время лечения рекомендуется употреблять большое количество жидкости, не менее 3 л в сутки. Больному необходимо выпить 0,5 л воды перед сном, затем — 0,5 л ночью, когда моча будет концентрированная и более кислая, чем в течение дня. Обычно чем больше жидкости выпивает больной, тем ниже его потребность в пеницилламине.

Рекомендуется также диета с низким содержанием метионина, чтобы образование цистина было как можно ниже, но из-за низкого содержания белка такая диета не рекомендуется детям в период роста и беременным женщинам.

Отравление свинцом

Взрослым — 1–1,5 г в сутки в несколько приемов до снижения уровня свинца в моче до 0,5 мг/сут.

Пациентам пожилого возраста — 20 мг/кг массы в несколько приемов до снижения уровня свинца в моче до 0,5 мг/сут.

Детям это лекарственное средство следует применять, если концентрация свинца в крови составляет менее 45 мг/дл. Общая суточная доза должна составлять от 15 до 20 мг/кг за 2–3 приема.

Дети

Препарат в данной дозировке применяют детям старше 12 лет согласно разделу «Способ применения и дозы».

Передозировка

Случаев острого отравления пеницилламином не наблюдалось. Но в терапевтических дозах препарат может вызывать различные нежелательные побочные реакции.

Симптомы.

Могут возникать острые аллергические реакции, особенно в начале лечения.

Возможно возникновение перекрестной сенсибилизации с пенициллином.

Лечение.

Лечение симптоматическое.

Аллергические реакции: прекращают применение препарата и применяют кортикостероиды, затем восстанавливают применения пеницилламина, начиная с минимальных доз, постепенно достигая эффективных терапевтических доз.

Дефицит железа и витамина В6: компенсируют недостаточность железа и витамина В6.

Нарушение вкуса: назначают по 5–10 мг меди в сутки в форме 5–10 капель 4% раствора CuSO4·5H2O во фруктовом соке, разделены на два приема.

Медь нельзя применять пациентам с болезнью Вильсона.

Побочные реакции

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных не может быть определена).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Редко: хронический бронхит.

Со стороны пищеварительной системы. Редко: холестатическая желтуха.

Со стороны органов слуха. Редко: шум в ушах.

Со стороны иммунной системы. Часто: реакции гиперчувствительности.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: артралгия. Редко: миастения гравис (myasthenia gravis), волчаночноподобный синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы. Часто: тромбоцитопения, увеличение лимфатических узлов. Нечасто: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения.

Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто: гломерулонефрит, инфекция мочевыводящих путей. Редко: синдром Гудпасчера.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: сыпь, крапивница, эритема, зуд. Редко: эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка, отек.

Со стороны органов зрения. Редко: неврит зрительного нерва.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: стоматит. Редко: панкреатит, рецидив язвенной болезни желудка.

Общие расстройства. Часто: лихорадка.

Также при применении пеницилламина могут наблюдаться нижеперечисленные побочные реакции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: язвы ротовой полости, анорексия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, глоссит, полная потеря или искажение вкусовых ощущений, острый колит, илеальные язвы, стеноз, эластоз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эластичная псевдоксантома, слабость кожи, пенициллининдуцированная красная волчанка, нарушения обмена коллагена и эластина (пемфигоид, дерматомиозит, негативное влияние на волосы, увеличение ломкости кожи, геморрагическое поражение, морщины и дряблость кожи), оральный красный плоский лишай, аллопеция, синдром Стивенса — Джонсона, буллезный эпидермолиз, волчаночноподобные реакции (эритематозная сыпь, появление антинуклеарных антител к ДНК).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: ревматоидный артрит, септический артрит, боли в пояснице, спине, полимиозит (редко с вовлечением сердца), дерматомиозит.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз и апластическая анемия с летальным исходом, миелотоксичность и миелосупрессия, тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия.

Со стороны нервной системы: ухудшение неврологических симптомов болезни Вильсона (дистония, ригидность, дизартрия), обратимый полиневрит (связанный с дефицитом пиридоксина), полиневрит, сенсорные и моторные невропатии, миастения (включая птоз, диплопию, общую слабость, слабость дыхательных мягкие мышц).

Со стороны пищеварительной системы: внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нефрит, гематурия, протеинурия, гломерулонефрит, нефротический синдром.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: аллергический альвеолит, интерстициальный пневмонит, диффузный фиброзирующий альвеолит, легочные кровотечения, ринит, синусит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: блокада сердца, синдром Адамса — Стокса, миокардит с летальным исходом.

Со стороны репродуктивной системы: увеличение молочных желез с развитием галактореи (у женщин).

Со стороны органа зрения: блефарит.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 100 таблеток в бутылке; по 1 бутылке в коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО Тева Оперейшнз Поланд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ул. Могильська 80, 31–546 Краков, Польша.