ЛИПРИМАР®

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

табл. п/плен. оболочкой 10 мг блистер, № 30, № 100

Аторвастатин 10 мг

Прочие ингредиенты: кальция карбонат; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; материал для пленочного покрытия (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (E171), тальк); эмульсия симетикона (симетикон, эмульсиеобразующий стеарат, загуститель, бензойная кислота, сорбиновая кислота).

№  UA/2377/01/04 от 27.06.2014 до 27.06.2019 По рецепту A

табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер, № 30, № 100

Аторвастатин 20 мг

Прочие ингредиенты: кальция карбонат; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; материал для пленочного покрытия (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (E171), тальк); эмульсия симетикона (симетикон, эмульсиеобразующий стеарат, загуститель, бензойная кислота, сорбиновая кислота).

№  UA/2377/01/01 от 27.06.2014 до 27.06.2019 По рецепту A

табл. п/плен. оболочкой 80 мг блистер, № 30

Аторвастатин 80 мг

Прочие ингредиенты: кальция карбонат; целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; гидроксипропилцеллюлоза; магния стеарат; материал для пленочного покрытия (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, титана диоксид (E171), тальк); эмульсия симетикона (симетикон, эмульсиеобразующий стеарат, загуститель, бензойная кислота, сорбиновая кислота).

№  UA/2377/01/03 от 27.06.2014 до 27.06.2019 По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Липримар представляет собой синтетический гиполипидемический лекарственный препарат. Аторвастатин является ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат — ранний этап биосинтеза ХС, который ограничивает скорость его образования.

Липримар — это селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник стеролов, включая ХС. ХС и ТГ циркулируют в кровотоке в комплексе с липопротеинами. Эти комплексы разделяются с помощью ультрацентрифугирования на фракции ЛПВП, липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП), ЛПНП и ЛПОНП. ТГ и ХС в печени включаются в состав ЛПОНП и высвобождаются в плазму крови для транспортировки в периферические ткани. ЛПНП формируются из ЛПОНП и катаболизируются путем взаимодействия с высокоаффинным рецепторами ЛПНП. Клинические и патологоанатомические исследования показывают, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, в то время как повышенные уровни ХС ЛПВП связаны с пониженным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

В экспериментальных моделях у животных Липримар снижает уровень ХС и липопротеинов в плазме крови путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза ХС и посредством увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; Липримар также уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц. Липримар снижает уровень ХС ЛПНП у некоторых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, то есть у группы людей, которые редко отвечают на лечение другими гиполипидемическими лекарственными средствами.

Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни общего ХС, ХС ЛПНП и aпoлипопротеина B (мембранный комплекс для ХС ЛПНП) провоцируют развитие атеросклероза. Подобным образом пониженные уровни ХС ЛПВП (и его транспортного комплекса — аполипопротеина A) связаны с развитием атеросклероза. Эпидемиологические исследования установили, что сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность изменяются прямо пропорционально уровню общего ХС и ХС ЛПНП и обратно пропорционально уровню ХС ЛПВП.

Липримар снижает уровни общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией. Липримар снижает уровень ХС ЛПОНП и ТГ, а также предопределяет неустойчивое повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина A-1. Липримар снижает уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, аполипопротеина В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также повышает уровень ХС ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Липримар снижает уровень ХС ЛППП у пациентов с дисбеталипопротеинемией.

Подобно ЛПНП, липопротеины, обогащенные ХС и ТГ, в том числе ЛПОНП, ЛППП и остатки, также могут способствовать развитию атеросклероза. Повышенные уровни ТГ в плазме крови часто оказываются в триаде с низкими уровнями ХС ЛПВП и маленькими долями ЛПНП, а также в сочетании с нелипидными метаболическими факторами риска развития ИБС. Не было последовательно доказано, что общий уровень ТГ в плазме крови как таковой является независимым фактором риска развития ИБС. Кроме того, не установлено независимого влияния повышения уровня ЛПВП или снижения уровня ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Липримар, как и его некоторые метаболиты, является фармакологически активными у человека. Основным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе ХС и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует со снижением уровня ХС ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы препарата следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Фармакокинетика. Всасывание. Липримар быстро абсорбируется после приема внутрь и достигает Сmax в плазме крови через 1–2 ч. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе препарата Липримар. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходящее лекарственное средство) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет приблизительно 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке ЖКТ и/или предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного препарата примерно на 25 и 9% соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня ХС ЛПНП является подобным, независимо от того, принимается Липримар с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30% для Cmax и AUC), чем при приеме утром. Однако снижение уровня ХС ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Распределение. Средний объем распределения препарата Липримар составляет примерно 381 л. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которое составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений у крыс считается, что Липримар способен проникать в грудное молоко (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Применение в период беременности и кормления грудью и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Метаболизм. Липримар интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию препаратом Липримар. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма препарата Липримар цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями препарата Липримар в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Экскреция. Липримар и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Средний T½ препарата Липримар из плазмы крови человека составляет примерно 14 ч, а период полуснижения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — от 20 до 30 ч из-за влияния активных метаболитов. После перорального приема препарата выделяется с мочой менее 2% дозы.

Популяции больных

Пациенты пожилого возраста. Концентрации препарата Липримар в плазме крови являются более высокими (примерно 40% для Cmax и 30% для AUC) у здоровых пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых людей. Клинические данные свидетельствуют о большая степени снижения уровня ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дети. Фармакокинетические данные для группы пациентов детского возраста отсутствуют.

Пол. Концентрации препарата Липримар в плазме крови женщин отличаются от концентраций в плазме крови мужчин (примерно на 20% выше для Cmax и на 10% ниже для AUC). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня ХС ЛПНП при применении препарата Липримар у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не оказывают влияния на концентрации препарата Липримар в плазме крови или снижение ХС ЛПНП, а следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) .

Гемодиализ. Несмотря на то что у пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значительным образом клиренс Липримар, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация препарата Липримар в плазме крови заметно выше у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени. Значение показателей Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд — Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлд — Пью значения показателей Cmax и AUC повышаются примерно 16- и 11-кратно соответственно (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Таблица 1. Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

Одновременно применяемые препараты и режим дозирования Аторвастатин
Доза, мг Изменения AUC&, раза Изменения Cmax&, раза
#Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 8,7 10,7
#Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней 10 мг, разовая доза 9,4 8,6
#Телапревир 750 мг каждые 8 ч, 10 дней 20 мг, разовая доза 7,88 10,6
#,‡ Саквинавир 400 мг 2 раза сутик/ритонавирр 400 мг 2 раза в сутки, 15 дней 40 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 дней 3,9 4,3
#Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки, 9 дней 80 мг 1 раз в сутки на протяжении 8 дней 4,4 5,4
#Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 9 дней 10 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 дней 3,4 2,25
#Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня 40 мг, разовая доза 3,3 20%
#Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 дней 2,53 2,84
#Фосампренавир 1400 мг 2 раза сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 дней 2,3 4,04
#Нелфинавир 1250 мг 2 рази в сутки, 14 дней 10 мг 1 раз в сутки на протяжении 28 дней 74% 2,2
#Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг 1 раз в сутки 37% 16%
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней 40 мг 1 раз в сутки 51% Без изменеий
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней 10 мг 1 раз в сутки 33% 38%
Амлодипин 10 мг, разова доза 80 мг 1 раз в сутки 15% ↓ 12%
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 нед 10 мг 1 раз в сутки на протяжении 2 нед ↓ Менее чем 1% ↓ 11%
Колестипол 10 мг 2 рази сутки, 28 нед 40 мг 1 раз в сутки на протяжении 28 нед Не определялось ↓ 26%**
Маалокс TC 30 мл 1 раз сутки, 17 дней 10 мг 1 раз в сутки на протяжении 15 дней ↓ 33% ↓ 34%
Эфавиренз 600 мг 1 раз сутки, 14 дней 10 мг на протяжении 3 дней ↓ 41% ↓ 1%
#Рифампицин 600 мг 1 раз сутки, 7 дней (при одновременном введеннии) 40 мг 1 раз в сутки 30% 2,7 раза
#Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами) 40 мг 1 раз в сутки ↓ 80% ↓ 40%
#Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз сутки 35% ↓ Менее чем 1%
#Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 3% 2%
#Боцепревир 800 мг 3 рази сутки, 7 дней 40 мг 1 раз в сутки 2,3 2,66

& Данные, указанные как изменение в x раз, представляют собой простое соотношение между случаями одновременного применения препаратов и применения только аторвастатина (то есть однократный = без изменения). Данные, указанные в процентах изменения, представляют собой процентную разницу относительно показателей при применении аторвастатина отдельно (то есть 0% = без изменения).

#Для получения информации о клинической значимости см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

*Сообщалось о большем увеличении AUC (до 2,5 раза) и/или Cmax (до 71%) при избыточном употреблении грейпфрутового сока (750 мл — 1,2 л/сут или более).

**Одиночный образец, взятый через 8–16 ч после приема препарата.

Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампицином, поскольку было показано, что отсроченное применение аторвастатина после приема рифампицина связано со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.

Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет выше, чем то, которое наблюдалось в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат в самой низкой необходимой дозе.

Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин Одновременно применяемый препарат и режим дозирования
Препарат/доза, мг Изменение AUC,% Изменение Cmax,%
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Антипирин 600 мг 1 раз в сутки 3 ↓ 11
80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней #Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней 15 20
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 мес

норэтистерон 1 мг

этинилэстрадиол 35 мкг

28

19

23

30

10 мг раз в сутки Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней Без изменения Без изменения
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней ↓ 27 ↓ 18
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней Без изменения Без изменения

#Для получения информации о клинической значимости см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

ПОКАЗАНИЯ

предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как возраст, курение, АГ, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ИБС в семейном анамнезе, Липримар показан для снижения риска:

  • возникновения инфаркта миокарда;
  • возникновения инсульта;
  • проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ИБС, но с несколькими факторами риска развития ИБС, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или АГ, препарат Липримар показан для снижения риска:

  • возникновения инфаркта миокарда;
  • возникновения инсульта.

Для пациентов с клинически выраженной ИБС Липримар показан для снижения риска:

  • возникновения нелетального инфаркта миокарда;
  • возникновения летального и нелетального инсульта;
  • проведения процедур реваскуляризации;
  • госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
  • возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия

  • Как дополнение к диете для снижения повышенных уровней общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина В и ТГ, а также для повышения уровня ХС ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
  • Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенным уровнем ТГ в плазме крови (тип IV по классификации Фредриксона).
  • Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.
  • Для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в дополнение к другим гиполипидемических методам лечения (например аферез ЛПНП), или если такие методы лечения недоступны.
  • Как дополнение к диете для снижения уровней общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) ХС ЛПНП остается ≥190 мг/дл или

б) ХС ЛПНП ≥160 мг/дл и:

  • в семейном анамнезе имеются случаи ранних сердечно-сосудистых заболеваний или
  • два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний имеются у пациента детского возраста.

ПРИМЕНЕНИЕ

гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона). Рекомендуемая начальная доза препарата Липримар составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые требуют значительного снижения уровня ХС ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз препарата Липримар находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать в разовой дозе в любые часы и независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающие дозы Липримар следует подбирать индивидуально в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и/или после титрования дозы Липримара следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 нед и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте 10–17 лет). Рекомендуемая начальная доза препарата Липримар составляет 10 мг/сут; максимальная рекомендуемая доза — 20 мг/сут (дозы, превышающие 20 мг, в этой группе пациентов не исследовались). Дозы препарата следует подбирать индивидуально в соответствии с рекомендованной целью лечения. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 нед или более.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза препарата Липримар для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг/сут. Липримар следует применять в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например аферез ЛПНП), или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия. Липримар можно применять с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует использовать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевания почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при применении препарата Липримар; следовательно, коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. Фармакокинетика, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения препаратом Липримар у пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир). Липримар следует с осторожностью назначать пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, и применять в самой необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, или у пациентов с ВИЧ, которые принимают в комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу препарата Липримар следует ограничить в 20 мг, а также рекомендуется проводить необходимые клинические обследования для обеспечения применения минимальной необходимой дозы Липримара. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение препаратом Липримар следует ограничить дозой до 40 мг, а также рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной необходимой дозы Липримара (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

  • активное заболевание печени, которое может включать устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии.
  • Гиперчувствительность к любому из компонентов лекарственного препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

в связи с тем, что клинические исследования проводятся в условиях, колеблющихся в широких пределах, частоту возникновения нежелательных реакций, отмечаемых во время клинических исследований лекарственного препарата, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными в ходе клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать показателей частоты в клинической практике.

В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования препарата Липримар среди 16 066 пациентов (8755 получали Липримар и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10–93 года, 39% женщин, 91% европеоидной расы, 3% негроидной расы, 2% монголоидной расы, 4% другие) с медианой лечения, составившей 53 нед, 9,7% пациентов, получавших Липримар, и 9,5% пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата из-за нежелательных реакций, независимо от причинной связи с препаратом. Пятью наиболее распространенными побочными эффектами у пациентов, получавших лечение препаратом Липримар, которые приводили к прекращению применения препарата и случались с частотой выше, чем в группе плацебо, были: миалгия (0,7%), диарея (0,5%), тошнота (0,4%), повышение уровня АлАТ (0,4%) и печеночных ферментов (0,4%).

У пациентов, получавших лечение препаратом Липримар в плацебо-контролируемых исследованиях (n=8755), независимо от причинной связи чаще всего отмечали такие побочные реакции (частота случаев ≥2%, что выше, чем плацебо), как: назофарингит (8,3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).

В табл. 3 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у ≥2% пациентов и с частотой выше, чем в группах плацебо, у пациентов, получавших лечение препаратом Липримар (n=8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 3 Клинические нежелательные реакции, возникавшие у ≥2% пациентов, получавших лечение препаратом Липримар в любой дозе, и с частотой выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов)

Нежелательная реакция* Любая доза

(N=8755)

10 мг

(N=3908)

20 мг

(N=188)

40 мг

(N=604)

80 мг

(N=4055)

Плацебо

(N=7311)

Назофарингит 8,3 12,9 5,3 7 4,2 8,2
Артралгия 6,9 8,9 11,7 10,6 4,3 6,5
Диарея 6,8 7,3 6,4 14,1 5,2 6,3
Боль в конечностях 6 8,5 3,7 9,3 3,1 5,9
Инфекция мочевыводящих путей 5,7 6,9 6,4 8 4,1 5,6
Диспепсия 4,7 5,9 3,2 6 3,3 4,3
Тошнота 4 3,7 3,7 7,1 3,8 3,5
Костно-мышечная боль 3,8 5,2 3,2 5,1 2,3 3,6
Мышечные спазмы 3,6 4,6 4,8 5,1 2,4 3
Миалгия 3,5 3,6 5,9 8,4 2,7 3,1
Бессонница 3 2,8 1,1 5,3 2,8 2,9
Фаринголарингеальная боль 2,3 3,9 1,6 2,8 0,7 2,1
*Нежелательная реакция с частотой >2% в любой дозе выше, чем в группе плацебо.

К другим нежелательным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: недомогание, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз,

со стороны костно-мышечной системы: костно-мышечная боль, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, отек суставов, тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия);

со стороны метаболизма и питания: повышение уровня трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня ЩФ в крови, повышение активности КФК, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков: крапивница;

со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органа слуха и равновесия: шум в ушах;

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Нарушение функции нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия; редко — периферическая нейропатия.

Нарушение функции пищеварительной системы: часто — запор; нечасто — панкреатит, рвота.

Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в суставах, боль в спине; редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто — астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость.

Нарушение метаболизма и питания: нечасто — гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печени и желчного пузыря: очень редко — печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани: нечасто — кожные высыпания, зуд, алопеция; редко — ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — боль в горле и гортани.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции; чрезвычайно редко — анафилаксия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — затуманивание зрения.

Изменение результатов лабораторных анализов: часто — отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК в крови; нечасто — положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, отмечали повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не требовали вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз плазмы крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали у 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение имело дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

У 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, отмечали повышение активности КФК в плазмы крови, что более чем в 3 раза превышала верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. У 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, регистрировали уровни, превышающие верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевых путей, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое включало 10 305 участников (возрастной диапазон 40–80 лет, 19% женщин; 94,6% представителей европеоидной расы, 2,6% представителей негроидной расы, 1,5% южноазиатского происхождения и 1,3% смешанного происхождения/других), которые получали лечение препаратом Липримар в дозе 10 мг ежедневно (n=5168) или плацебо (n=5137), профиль безопасности и переносимости препарата в группе пациентов, получавших Липримар, был сравним с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), которое включало 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39–77 лет, 32% женщин; 94,3% представителей европеоидной расы, 2,4% южноазиатского происхождения, 2,3% афрокарибского происхождения и 1% других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение препаратом Липримар в дозе 10 мг/сут (n=1428) или плацебо (n=1410), не зафиксировано никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. Ни о каких случаях рабдомиолиза не сообщалось.

В исследовании TNT (Treating to New Targets Study), которое включало 10 001 пациента (возрастной диапазон 29–78 лет, 19% женщин; 94,1% представителей европеоидной расы, 2,9% представителей негроидной расы, 1,0% представителей монголоидной расы и 2,0% других) с клинически выраженной ИБС, получавших Липримар в дозе 10 мг/сут (n=5006) или Липримар в дозе 80 мг/сут (n=4995), отмечали более серьезные нежелательные реакции и случаи отмены препарата из-за побочных реакций в группе пациентов, принимавших аторвастатин в высоких дозах (92/1,8%; 497/9,9% соответственно), по сравнению с группой пациентов, получавших препарат в низких дозах (69/1,4%; 404/8,1% соответственно), в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года. Устойчивое повышение уровня трансаминаз (в ≥3 раза выше верхней границы нормы диапазона, 2 раза в течение 4–10 дней) наблюдалось у 62 (1,3%) человек, которые получали аторвастатин в дозе 80 мг, и у 9 (0,2%) лиц, получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение клиренса креатинина (КК) (в ≥10 раз выше верхней границы нормального диапазона) было в целом низким, но было выше в группе пациентов, получавших аторвастатин в высоких дозах (13/0,3%), по сравнению с группой пациентов, получавших аторвастатин в низких дозах (6/0,1%).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), которое включало 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26–80 лет, 19% женщин; 99,3% представителей европеоидной расы, 0,4% представителей монголоидной расы, 0,3% представителей негроидной расы и 0,04% других), которые получали Липримар в дозе 80 мг/сут (n=4439) или симвастатин в дозе 20–40 мг/сут (n=4449), не отмечено никакого отличия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года.

В исследовании SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), которое включало 4731 пациента (возрастной диапазон 21–92 года, 40% женщин; 93,3% представителей европеоидной расы, 3,0% представителей негроидной расы, 0,6% представителей монголоидной расы и 3,1% других) без клинически выраженной ИБС, но с наличием в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) в течение предыдущих 6 мес, которые получали Липримар в дозе 80 мг (n=2365) или плацебо (n=2366) в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,9 года, отмечали более высокую частоту случаев устойчивого повышения уровня печеночных трансаминаз (в ≥3 раза выше верхней границы нормы диапазона 2 раза за 4–10 дней) в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,9%), по сравнению с группой плацебо (0,1%). Случаи повышения уровня КФК (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1%), чем в группе плацебо (0,0%). Сахарный диабет был зарегистрирован в качестве нежелательной реакции у 144 (6,1%) пациентов в группе, получавшей аторвастатин, и в 89 (3,8%) пациентов в группе плацебо (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

При post-hoc анализе показано, что Липримар в дозе 80 мг снижал частоту ишемического инсульта (218/2365; 9,2% против 274/2366; 11,6%) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55/2365; 2,3% против 33/2366; 1,4%) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной между группами (17 случаев в группе препарата Липримар по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта), по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что у пациентов, которые вовлекались в исследования с геморрагическим инсультом в анамнезе, отмечен повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16%) — Липримар против 2 (4%) — плацебо).

Значимых различий между группами лечения по летальности пациентов по всем причинам не зафиксировано: 216 (9,1%) в группе, получавшей Липримар в дозе 80 мг/сут, против 211 (8,9%) в группе плацебо. Пациентов, которые умерли из-за сердечно-сосудистой патологии, было меньше в группе, получавшей Липримар в дозе 80 мг (3,3%), чем в группе плацебо (4,1%). Пациентов, которые умерли не из-за сердечно-сосудистой патологии, было больше в группе, получавшей Липримар в дозе 80 мг (5,0%), чем в группе плацебо (4,0%).

Опыт пострегистрационного применения препарата. В течение пострегистрационного периода применения препарата Липримар выявлены нижеприведенные побочные реакции. Поскольку об этих реакции сообщается на добровольной основе у популяции неизвестного объема, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К нежелательным реакциям, связанным с лечением препаратом Липримар, зарегистрированным после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся такие, как: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия и панкреатит.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Имеются редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные нарушения зарегистрированы при применении всех статинов. Отчеты в целом не относились к категории серьезных нежелательных реакций, и эти проявления были обратимыми после прекращения приема статинов с разным временем до начала проявления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 нед).

При применении некоторых статинов были описаны такие нежелательные явления: нарушение половой функции; исключительные случаи интерстициального заболевания легких, особенно во время длительного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях.

Нарушение функции кровеносной и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Нарушения со стороны ЖКТ: боль в животе.

Нарушение функции органов слуха и равновесия: шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань: крапивница.

Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, ощущение усталости.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности АлАТ, повышение активности КФК в крови.

Дети (в возрасте 10–17 лет)

Во время 26-недельного контролируемого исследования у мужчин и у женщин после начала менструаций (n=140; 31% женского пола; 92% представителей европеоидной расы, 1,6% представителей негроидной расы, 1,6% представителей монголоидной расы и 4,8% представителей других этнических групп) профиль безопасности и переносимости препарата Липримар в дозе от 10 до 20 мг/сут был в целом подобен профилю плацебо (см. ПРИМЕНЕНИЕ, Дети).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

скелетные мышцы

Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с ОПН вследствие миоглобинурии при применении препарата Липримар и других лекарственных препаратов этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Таким пациентам требуется более тщательный мониторинг для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатию, которая определяется как боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение аторвастатина в высоких дозах с определенными лекарственными препаратами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ), повышает риск возникновения миопатии/рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии — аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия характеризуется следующими признаками: слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем КФК в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующую миопатию без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать у любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и/или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры тела, или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема препарата Липримар. Лечение следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатию.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении циклоспорина, производных фиброевой кислоты, эритромицина, кларитромицина, ингибитора протеазы вируса гепатита С телапревира, комбинаций ингибиторов протеазы ВИЧ, в том числе саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, типранавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир и фосампренавир + ритонавир, а также ниацина или антимикотиков группы азолов. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препаратом Липримар и производными фиброевой кислоты, эритромицином, кларитромицином, комбинаций саквинавир + ритонавир, лопинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавиром, фосампренавир + ритонавир, антимикотиками группы азолов или ниацином в липидомодифицирующей дозе, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов относительно любых признаков или симптомов боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и в течение какого-либо из периодов титрования дозы в сторону повышения дозы любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными препаратами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В таких ситуациях может рассматриваться возможность периодического определения КФК, но нет гарантии, что такой мониторинг поможет предотвратить случаи тяжелой миопатии.

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Терапию препаратом Липримар следует временно или полностью прекратить у любого пациента с острым, тяжелым состоянием, которое указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелая острая инфекция, артериальная гипотензия, хирургическая операция, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические нарушения, а также неконтролируемые судороги).

Нарушение функции печени. Установлено, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, связаны с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона, которое возникло 2 раза или более) уровней сывороточных трансаминаз отмечено у 0,7% пациентов, получавших Липримар во время клинических исследований. Частота случаев отклонения от нормы составило 0,2; 0,2; 0,6 и 2,3% для доз 10; 20; 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у 1 пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени у других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими признаками и симптомами. После снижения дозы, перерыва в приеме препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к значениям перед лечением или примерно к этим уровням без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение препаратом Липримар в более низких дозах.

Перед тем как начинать терапию препаратом Липримар, рекомендуется получить результаты анализов показателей ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационных сообщения о случаях летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой при применении препарата Липримар следует немедленно прекратить лечение. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Липримар следует с осторожностью назначать пациентам, употребляющим значительные количества алкоголя и/или имеющим в анамнезе заболевания печени. Липримар противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ)

Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе и препарата Липримар.

Статины препятствуют синтезу ХС и теоретически могут ослаблять секрецию надпочечных и/или гонадных стероидов. Клинические исследования показали, что Липримар не снижает базальную концентрацию кортизола в плазме крови и не повреждает резерв надпочечников. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовали у достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет, да и вообще влияет ли на систему «половые железы — гипофиз — гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными препаратами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавним случаем инсульта или ТИА. При post-hoc-анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels/Предотвращение инсульта путем резкого снижения уровней ХС), во время которого Липримар в дозе 80 мг против плацебо применяли у 4731 пациента без ИБС, которые имели в анамнезе инсульт или ТИА в течение предыдущих 6 мес, зафиксирована большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших Липримар в дозе 80 мг, по сравнению с группой плацебо (55 (2,3%) случаев в группе аторвастатина по сравнению с 33 (1,4%) в группе плацебо: 1,68; 95% доверительный интервал 1,09–2,59; p=0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38; 1,6%), по сравнению с группой плацебо (16; 0,7%). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения в исследование, были связаны с более высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Среди 39 828 пациентов, получавших Липримар в клинических исследованиях, 15 813 (40%) были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7%) — в возрасте от 75 лет. Не отмечено ни одного общего различия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и пациентами молодого возраста, так же как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение у пациентов пожилого и молодого возраста согласно другому клиническому опыту, однако нельзя исключать бóльшую чувствительность у некоторых пациентов пожилого возраста. Поскольку старший возраст (65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать Липримар людям пожилого возраста.

Печеночная недостаточность. Липримар противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень КК при:

  • нарушении функции почек;
  • гипофункции щитовидной железы;
  • наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе;
  • перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
  • перенесенных в прошлом заболеваниях печени и/или употреблении алкоголя в больших количествах.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия и применения у особых популяций пациентов, в том числе пациентов с наследственными болезнями.

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и возможной пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень КК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК. Уровень КФК не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения содержания КК, так как это может осложнить расшифровку результатов. Если на начальном этапе наблюдается значительное повышение уровня КК (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз), то через 5–7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судорог или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у пациента. Если уровень КК значительно повышен (превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня КК не достигает пятикратного превышения верхней границы нормы, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативными статинами при условии применения минимальной возможной дозы и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня КК (превышение верхней границы нормы более чем в 10 раз) или в случае установления диагноза рабдомиолиза (или подозрения на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными препаратами, которые могут повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков: циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также возрастает риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные препараты (которые не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо проводить одновременное лечение аторвастатином и упомянутыми препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски от одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения минимальной начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Не рекомендуется одновременно назначать аторвастатин и фузидову кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидовой кислотой.

Интерстициальная болезнь легких. Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициального заболевания легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, уменьшения массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители. В состав препарата Липримар входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы. Терапия липидомодифицирующими препаратами должна быть одним из составляющих компонентов комплексной терапии у пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов из-за гиперхолестеринемии. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда результата от соблюдения диеты, ограничивающей потребление насыщенных жиров и ХС, а также от применения других немедикаментозных мер было недостаточно. У Пациентам с ИБС или несколькими факторами риска развития ИБС прием препарата Липримар можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения. Липримар не исследовали в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Период беременности и кормления грудью. Беременность. Липримар противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут наносить вред плоду при применении у беременных. Липримар можно назначать женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения Липримаром, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку по поводу потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата в период беременности.

При нормальном течении беременности уровни сывороточного ХС и ТГ повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств в период беременности не будет окзывать положительного эффекта, поскольку ХС и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз — это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов в период беременности не должен иметь значительного влияния на результаты длительного лечения по поводу первичной гиперхолестеринемии.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения аторвастатина в период беременности не проводилось. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции статинов. При проспективном наблюдении приблизительно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся другими препаратами группы статинов, частота врожденных аномалий у плода, выкидыша и внутриутробной смерти/мертворождения не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3–4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев лечения начиналось до беременности и прекращалось в I триместр после установления беременности.

Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного препарата этого класса проникает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которым требуется лечение препаратом Липримар, не следует кормить грудью своих младенцев (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Дети. Безопасность и эффективность препарата у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 мес у мальчиков-подростков и девушек после начала менструации. Пациенты, которые получали лечение препаратом Липримар, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые чаще всего возникали в обеих группах независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы препарата более 20 мг. В данном узком контролируемом исследовании не выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ПРИМЕНЕНИЕ). Девочек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения препаратом Липримар (см. Применение в период беременности и кормления грудью и Применение в отдельных группах пациентов).

Липримар не изучали в контролируемых клинических исследованиях, которые включали пациентов подросткового возраста или пациентов в возрасте до 10 лет.

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое были включены 8 пациентов детского возраста (см. Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия).

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Оказывает очень незначительное влияние на скорость реакций при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

риск развития миопатии во время лечения статинами повышается в случае одновременного применения производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующих доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов CYP 3A4 (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола) (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и ПРИМЕНЕНИЕ).

Мощные ингибиторы CYP 3A4. Липримар метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение препарата Липримар с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазол, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения более низкой начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. табл. 1).

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1). Одновременное применение эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения более низких максимальных доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после коррекции его дозы рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Грейпфрутовый сок. Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрации аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 л/сут).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении Липримара в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) по сравнению с применением только препарата Липримар (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Итак, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять Липримар в дозе 20 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении препарата Липримар с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы ВИЧ, а также с ингибитором протеазы вируса гепатита С телапревиром по сравнению с применением только препарата Липримар (см.ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Поэтому у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C телапревир, следует избегать одновременного применения с препаратом Липримар. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам, которые принимают ингибитор протеазы ВИЧ лопинавир + ритонавир, и применять в минимальной необходимой дозе. У пациентов, принимающих ингибиторы протеазы ВИЧ саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, доза Липримара не должна превышать 20 мг, и применять следует с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При применении у пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, доза Липримара не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов.

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении Липримара в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Так, у пациентов, принимающих итраконазол, следует быть осторожными, если доза Липримара превышает 20 мг (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Циклоспорин. Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно возрастало при одновременном применении Липримара в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг/кг/сут по сравнению с применением только препарата Липримар (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Следует избегать одновременного применения Липримара и циклоспорина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Медицинские рекомендации по применению взаимодействующих лекарственных препаратов приведены в табл. 4 (см. также ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и ПРИМЕНЕНИЕ).

Таблица 4. Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Препараты, которые взаимодействуют Методические рекомендации по применению
Циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), ингибитор протеазы вируса гепатита С (телапревир) Избегать применения аторвастатина
Ингибитор протеазы ВИЧ (лопинавир + ритонавир) Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе
Кларитромицин, итраконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (саквинавир + ритонавир*, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир) Не превышать дозу 20 мг аторвастатина в сутки
Ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир)

Ингибитор протеазы вируса гепатита С (боцепревир)

Не превышать дозу 40 мг аторвастатина в сутки

*Применять с осторожностью и в минимальной необходимой дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать сочетанного применения препарата Липримар с гемфиброзилом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Липримар следует принимать с осторожностью при сочетанном применении с другими фибратами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может повышаться при применении в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы Липримара (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (например эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Из-за механизма двойного взаимодействия рифампицина не рекомендуется одновременное применение препарата Липримар с рифампицином, поскольку показано, что отсроченное применение препарата после введения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магния и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина остается без изменений.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (примерно на 25%) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который проявляет прием каждого из этих препаратов по отдельности.

Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспортных белков. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. табл. 1). Влияние угнетения накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестно. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведение клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. табл. 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений повышается. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидовая кислота. Исследования взаимодействия аторвастатина и фузидовой кислоты не проводились. Как и в случае с другими статинами, в постмаркетинговый период при одновременном приеме аторвастатина и фузидовой кислоты отмечены явления со стороны мышечной системы (в том числе рабдомиолиз). Механизм этого взаимодействия остается неизвестным. Пациентам требуется тщательное наблюдение, может потребоваться временная приостановка лечения аторвастатином.

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз препарата Липримар и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются примерно на 20%. Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение препарата Липримар с оральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Эти повышения следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщин, которые принимают Липримар.

Варфарин. Липримар не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении у пациентов, проходивших длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и его применение в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводились.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

специфического лечения при передозировке Липримара нет. В случае передозировки лечение симптоматическое и при необходимости применяют поддерживающие меры. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного повышения клиренса препарата Липримар с помощью гемодиализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

специальных условий хранения не требуется.

Дата добавления: 08.09.2017 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой