ГОРДОКС

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА

р-р д/ин. 10000 КИЕД/мл амп. 10 мл, № 25

Апротинин 10000 КИЕД/мл

Прочие ингредиенты: натрия хлорид, спирт бензиловый, вода для инъекций.

№  UA/7395/01/01 от 23.11.2012 до 23.11.2017 По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

фармакодинамика. Апротинин представляет собой молекулу ингибитора протеаз широкого спектра действия, обладает антифибринолитической активностью. Образуя обратимый стехиометрический комплекс фермент — ингибитор, апротинин у человека ингибирует трипсин, плазмин, калликреин в плазме крови и тканях, что приводит к ингибированию фибринолиза. Кроме того, он ингибирует контактную фазу активации свертывания крови, является фактором запуска процесса коагуляции и стимуляции фибринолиза.

Апротинин применяется при операциях в условиях искусственного кровообращения, поскольку он ослабляет воспалительные реакции, что приводит к снижению потребности в трансфузии аллогенной крови и снижению кровопотери, а также к уменьшению необходимости повторного исследования средостения по поводу кровотечения.

У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, частота повышения уровня креатинина в плазме крови на 0,5 мг/дл по сравнению с исходным уровнем была достоверно выше у получивших полную дозу апротинина по сравнению с группой плацебо. В большинстве случаев послеоперационное нарушение функции почек носило обратимый характер и не было серьезным, частота повышения уровня плазменного креатинина по отношению к исходному уровню ≥2 мг/дл была одинаковой в группе получивших полную дозу апротинина и плацебо.

Фармакокинетика. После в/в введения апротинин быстро распределяется по всему внеклеточному пространству, что сопровождается быстрым снижением концентрации апротинина в плазме крови, Т½ составляет 0,3–0,7 ч. Позже, в частности через 5 ч после введения, наступает терминальная фаза элиминации, при которой Т½ составляет 5–10 ч.

Плацента, вероятно, не полностью непроницаема для апротинина, однако пенетрация, очевидно, происходит крайне медленно.

Метаболизм, элиминация и экскреция. Молекула апротинина в почках под действием лизосомальных ферментов расщепляется на более короткие пептиды или аминокислоты. У человека с мочой выводится менее 5% введенной дозы апротинина. После в/в введения здоровым добровольцам апротинина с меткой 131I 25–40% меченного вещества выделяется в течение 48 ч с мочой в виде метаболитов. Эти метаболиты не обладают ферментингибирующей активностью.

Данных о применении препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности еще нет, однако у пациентов с нарушением функции почек не отмечено клинически значимых фармакокинетических изменений или очевидных побочных эффектов. В связи с этим специальной коррекции дозы в таких случаях не требуется.

ПОКАЗАНИЯ

апротинин показан для профилактики с целью снижения послеоперационной кровопотери и потребности в гемотрансфузии у взрослых пациентов с высоким риском больших кровопотерь при проведении изолированного сердечно-легочного шунтирования (то есть шунтирования коронарных артерий, которое не комбинируется с другими сердечно-сосудистыми вмешательствами).

Апротинин следует использовать только после тщательного изучения преимуществ и рисков, а также обратить внимание, что доступны альтернативные методы лечения.

ПРИМЕНЕНИЕ

перед введением препарата всем пациентам необходимо провести тест на антитела IgG, специфичные к апротинину (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

За исключением случаев, когда характер назначений отличается, для взрослых пациентов рекомендуются следующие дозы препарата.

Тест-доза. Вследствие риска развития аллергической (анафилактической) реакции всем пациентам следует ввести в/в 10 000 КИЕД апротинина (1 мл) как минимум за 10 мин до введения начальной дозы. Если начальная доза 1 мл не вызвала аллергической реакции, то можно ввести терапевтическую дозу.

Антагонисты H1— и H2-рецепторов можно вводить за 15 мин до проведения теста с апротинином. Необходимо иметь в наличии оборудование для проведения стандартного неотложного лечения анафилактических и аллергических реакций.

Дозировка во время операций на открытом сердце (с аппаратом искусственного кровообращения) для снижения кровопотери и потребности в гемотрансфузии. После введения в наркоз (но до проведения стернотомии) рекомендуется ввести нагрузочную дозу 1 000 000–2 000 000 КИЕД путем медленной в/в инъекции или инфузии в течение 20–30 мин. Следующую дозу 1 000 000–2 000 000 КИЕД следует вводить после включения аппарата искусственного кровообращения. Во избежание физической несовместимости апротинина и гепарина, который добавляется к р-ру первичного заполнения насоса, каждый препарат следует добавлять к р-ру первичного заполнения насоса в процессе рециркуляции, для того чтобы обеспечить достаточное разведение обоих препаратов до их смешивания друг с другом. После начальной болюсной инфузии в высокой дозе следует вводить 250 000–500 000 КИЕД/ч путем непрерывной инфузии до окончания операции.

В целом общее количество апротинина, введенного в течение лечебного цикла, не должно превышать 6 000 000 КИЕД, что связано с содержанием бензилового спирта в инъекционном р-ре (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Апротинин для в/в введения следует вводить через центральный венозный катетер, который не следует использовать для введения любого другого лекарственного препарата.

Препарат можно вводить только пациентам, которые находятся в положении лежа, введение следует проводить медленно (максимальная скорость — 5–10 мл/мин) путем в/в инъекции или краткосрочной инфузии.

Пациентам с нарушением функции почек согласно накопленному до настоящего времени клиническому опыту коррекции дозы не требуется.

При применении у пациентов пожилого возраста в соответствии с имеющимся на сегодня клиническим опытом нет необходимости изменять режим дозирования.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. У пациентов, имеющих антитела IgG, специфичные к апротинину, при лечении апротинином отмечен повышенный риск анафилаксии. В связи с этим терапия апротинином таким пациентам противопоказана.

В случае, если проведение тестирования на специфические антитела IgG к апротинину перед началом лечения невозможно, но предполагается, что пациент получал лечение апротинином в течение предыдущих 12 мес, введение апротинина противопоказано.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

резюме профиля безопасности. Безопасность апротинина была оценена в ходе более 45 исследований II–III фазы с участием более 3800 пациентов, получавших апротинин. В целом у 11% пациентов, получавших апротинин, развивались побочные реакции. Наиболее серьезной побочной реакцией был инфаркт миокарда. Побочные реакции следует оценивать в контексте хирургических вмешательств.

Аллергические/анафилактические реакции. У пациентов, получающих апротинин впервые, развитие аллергических или анафилактических реакций маловероятно. В случае повторного введения частота развития аллергических (анафилактических) реакций может достигать 5%. При ретроспективном анализе аллергических (анафилактических) реакций установлено, что их частота повышается в случае, если повторное введение отмечается в течение 6 мес после первичного лечения (частота составляет 5% при повторной экспозиции в течение 6 мес и 0,9% при повторной экспозиции после окончания 6 мес). Кроме того, при ретроспективном анализе выявлено, что частота тяжелых анафилактических реакций дополнительно повышается у пациентов, которые в течение 6 мес получали апротинин более 2 раз. Даже в случае, если пациент хорошо перенес повторное лечение апротинином, последующее введение может вызвать тяжелую аллергическую реакцию или в крайне редких случаях — анафилактический шок с летальным исходом.

Симптомы аллергических или анафилактических реакций:

со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия;

со стороны пищеварительной системы: тошнота;

со стороны дыхательной системы: БА (бронхоспазм);

со стороны кожи и ее придатков: зуд, крапивница, сыпь.

Если аллергическая реакция развивается при инъекции или инфузии, введение препарата необходимо немедленно прекратить. Следует использовать стандартные меры экстренной помощи, в том числе — введение эпинефрина, кортикостероидов, инфузионная терапия.

Сердечно-сосудистая система. У пациентов, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, не удалось продемонстрировать существенных различий по количеству случаев инфаркта миокарда по сравнению с плацебо. В некоторых исследованиях выявлена тенденция к повышению частоты инфаркта миокарда при введении апротинина, в то время как в других исследованиях, наоборот, отмечено снижение числа случаев этой патологии.

Поскольку в задачи вышеупомянутых исследований не входило выявление различий в частоте развития инфаркта миокарда, повышение вероятности развития клинически значимых побочных эффектов не может быть статистически достоверно исключено.

Нежелательные эффекты, выявленные в ходе постмаркетингового применения, отмечены курсивом.

В пределах отдельных частотных категорий нежелательные реакции указаны в порядке снижения тяжести.

Клиническое описание Часто (от ≥1% до <10%) Нечасто (от ≥0,1% до <1%) Единичные (от ≥0,01% до <0,1%) Редко (<0,01%)
Системные нарушения и реакции в месте введения
Реакции в месте введения       Реакции, возникшие в месте инъекции или инфузии

Тромбофлебит в месте инфузии

Нарушения со стороны сердца
Нарушения со стороны миокарда   Инфаркт миокарда

Ишемия миокарда

Окклюзия/тромбоз коронарных артерий

   
Перикардиальный выпот   Перикардиальный выпот    
Сосудистые нарушения
Эмболии и тромбозы   Тромбоз Артериальный тромбоз (и его формы, характерные для жизненно важных органов, например почек, легких, головного мозга) Тромбоэмболия легочной

артерии

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы
Нарушения свертывания крови       ДВС

Коагулопатия

Нарушения со стороны иммунной системы
Острые реакции гиперчувствительности     Аллергические

реакции

Анафилактические/анафилактоидные реакции

Анафилактический шок (потенциально угрожающий жизни)
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы
Нарушения функции почек   ОПН

Некроз почечных

канальцев

Олигурия

   

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

апротинин не следует применять при проведении аортокоронарного шунтирования (АКШ) в сочетании с другими сердечно-сосудистыми операциями, так как соотношение польза/риск применения апротинина при проведении других сердечно-сосудистых операций не установлено.

Лечение апротинином может сопровождаться нарушением функции почек, особенно у пациентов с поражением почек. У больных, которым проводилась операция аортокоронарного шунтирования, при применении апротинина отмечено повышение уровня креатинина в плазме крови на 0,5 мг/дл по сравнению с нормальным значением (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Соответственно, перед назначением апротинина пациентам с нарушением функции почек или с риском поражения почек (при одновременном лечении аминогликозидами) необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска.

У пациентов, получавших апротинин, отмечено повышение частоты развития почечной недостаточности и летальности по сравнению со сравнимой по возрасту контрольной группой, которая характеризовалась аналогичным медицинским анамнезом и в которой также проводились операции на грудном отделе аорты в условиях искусственного кровообращения с остановкой кровообращения на фоне глубокой гипотермии. В таких случаях апротинин можно назначать только с крайней осторожностью. Необходимо проводить соответствующую антикоагулянтную терапию гепарином.

Данный препарат содержит бензиловый спирт, который может вызывать анафилактоидные реакции.

При применении апротинина необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно у пациентов, ранее уже применявших апротинин (в том числе фибриновый пломбировочный материал, содержащий апротинин), так как у них может развиться аллергическая реакция (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Хотя в большинстве случаев анафилаксия развивается после введения разрешенной дозы в течение 12 мес; есть отдельные сообщения о случаях, когда анафилактические реакции возникали при повторной экспозиции через 12 мес. При проведении терапии апротинином необходимо иметь в наличии средства экстренной помощи для лечения аллергических и анафилактических реакций.

Всем пациентам, получающим лечение апротинином, необходимо сначала ввести тестовую дозу для оценки наличия склонности к аллергическим реакциям (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Тестовую дозу следует вводить пациенту в операционной.

Проведение мониторинга лабораторных показателей антикоагуляции при аортокоронарном шунтировании. Применение апротинина не уменьшает количества необходимого гепарина, поэтому очень важно, чтобы адекватная антикоагулянтная активность, обусловленная применением гепарина, поддерживалась во время терапии апротинином. У пациентов, получавших лечение апротинином, во время проведения операции и в течение нескольких часов после операции ожидается повышение частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) и целитактивированного времени свертывания крови (целит-АВС). Поэтому показатель ЧТВ не следует использовать для контроля поддержания адекватной антикоагулянтной активности с помощью гепарина. У пациентов, подлежащих операции аортокоронарного шунтирования с применением апротинина, для поддержания адекватной антикоагулянтной активности рекомендуется использовать один из трех методов: АВС, введение фиксированных доз гепарина или титрование доз гепарина (см. ниже).

При использовании АВС для поддержания адекватной антикоагулянтной активности минимальная рекомендуемая продолжительность АВС-теста с целитом — 750 с или АВС-теста с каолином — 480 с в присутствии апротинина, независимо от эффектов гемодиллюции и гипотермии.

Дополнительные замечания относительно применения препарата в условиях искусственного кровообращения. Для поддержания адекватной антикоагулянтной активности на фоне искусственного кровообращения при одновременном применении апротинина рекомендуется использование любого из следующих методов:

1. Активированное время свертывания (АВС): АВС не может рассматриваться как стандартный тест на коагуляцию; интерпретация результатов этого теста зависит от наличия апротинина. Кроме того, на результаты теста влияют различия, связанные с разведением, и температура, использующаяся в условиях искусственного кровообращения. Показано, что влияние апротинина выражено в меньшей степени по каолиновому АВС по сравнению с АВС с использованием диатомовой земли (целита). Несмотря на разнообразие протоколов, рекомендуется проводить 750-секундный тест АВС с использованием диатомовой земли или 480-секундный тест АВС с использованием каолина в присутствии апротинина, независимо от степени гемодиллюции и гипотермии. За консультацией по интерпретации результатов анализа в присутствии апротинина необходимо обратиться к производителю реактивов для АВС-теста.

2. Введение постоянных доз гепарина: стандартная нагрузочная доза гепарина, которая вводится до катетеризации сердца, а также количество гепарина, прилагаемого к р-ру первичного заполнения аппарата искусственного кровообращения, должны составлять не менее 350 МЕ/кг. Дополнительная доза гепарина определяется с учетом массы тела пациента и продолжительности вмешательства в условиях искусственного кровообращения.

3. Титрование гепарин/протамин: на результаты этого метода не влияет наличие апротинина, поэтому он является приемлемым для измерения уровня гепарина. Взаимосвязь между дозой гепарина и ответом на нее следует оценивать с помощью титрования протамина перед введением апротинина (для определения нагрузочной дозы гепарина).

Дополнительное количество гепарина можно вводить с учетом концентрации гепарина, которая измерена с помощью титрования с протамином. Концентрация гепарина в условиях искусственного кровообращения не должна снижаться ниже уровня 2,7 ЕД/мл (2 мг/кг) или ниже дозы, определенной при тестировании зависимости ответа от дозы гепарина, проводившемся до введения апротинина.

После окончания искусственного кровообращения, если пациент получал инъекции апротинина, гепарин следует нейтрализовать введением протамина. Количество протамина следует рассчитывать, исходя из фиксированного соотношения, которое определяется по количеству введенного гепарина или рассчитывается с помощью метода титрования с протамином.

Важно: применение апротинина не значит, что потребность в гепарине снижается; апротинин нельзя применять как гепаринсохраняющее средство.

Кровь из системы для введения апротинина не следует использовать для сохранения трансплантата.

Применение в период беременности и кормления грудью. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Результаты исследований на животных не указывают на наличие тератогенного или эмбриотоксического эффекта апротинина. Апротинин противопоказан в I триместр беременности, и его не следует применять во II и III триместр беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза превышает ожидаемый риск. В случае развития серьезных нежелательных реакций (таких как анафилактические реакции, остановка сердца и др.) и при их лечении, оценивая риск и пользу, следует учитывать потенциальную опасность нанесения вреда плоду (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Неизвестно, экскретируется ли апротинин в грудное молоко. Информация о применении препарата Гордокс в период кормления грудью отсутствует. Однако, поскольку апротинин не является биодоступным при пероральном приеме, любое количество препарата, попавшее в грудное молоко, не влияет на организм ребенка.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований, касающихся фертильности у мужчин или женщин, не проводили.

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата у детей не установлены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Препарат применяют только в условиях стационара.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

апротинин ингибирует действие тромболитических средств, в том числе стрептокиназы, урокиназы и альтеплазы (р-ТАП — рекомбинантный тканевый активатор плазминогена), причем эффект ингибирования зависит от дозы препарата. При необходимости можно разводить в 0,9% р-ре натрия хлорида или минимум в 500 мл 5% р-ра глюкозы. Препарат, растворенный в глюкозе, следует применять в пределах 4 ч.

Несовместимость. Апротинин следует считать практически несовместимым с другими лекарственными средствами. Препарат нельзя вводить в смешанных инфузиях. Из-за химической несовместимости нельзя применять одновременно с кортикостероидами, р-рами для парентерального питания, содержащими аминокислоты и жиры.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

симптомы передозировки или интоксикации не описаны. Специфического антидота нет. Рекомендуется проведение симптоматического лечения.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

в оригинальной упаковке для защиты от влияния света при температуре не выше 30 °С.

Дата добавления: 16.07.2014 г.

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой