Определение, этиология, патогенез В₁₂-дефицитной анемии

Дефицит витамина В₁₂ может вызвать развитие мегалобластной анемии, поскольку недостаток этого витамина приводит к нарушению формирования эритробластов и их преждевременному разрушению в костном мозге, что является проявлением неэффективного эритропоэза. Это, в свою очередь, сокращает продолжительность жизни аномальных эритроцитов в крови. Чтобы поддержать нормальные уровни витамина В₁₂ в организме, требуется минимальная дневная доза 2–5 мкг. Превосходными источниками этого витамина являются мясо и молоко. Интересно отметить, что запасы витамина В₁₂ в организме человека могут обеспечивать его потребности в течение 4 лет.

Процесс абсорбции витамина В₁₂ в организме довольно сложен. Вначале витамин В₁₂ связывается с внутренним фактором Кастла (IF), который производится клетками слизистой оболочки желудка. Затем сложный комплекс В₁₂/IF абсорбируется в дистальной части тонкой кишки. После этого витамин В₁₂ связывается с транскобаламином для транспортировки в крови.

Дефицит витамина В₁₂ может иметь серьезные последствия для здоровья, поскольку нарушает синтез пуриновых оснований, важных для формирования ДНК. Это особенно важно для тканей с высокой степенью клеточного обновления, например, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Более того, дефицит витамина В₁₂ может негативно влиять на нервную систему, вызывая нарушение метаболизма миелина и атрофию нервных волокон. Эта информация подчеркивает важность поддержания адекватного уровня витамина В₁₂ в организме для обеспечения общего здоровья и благополучия.

Причины тяжелого дефицита витамина В₁₂

В процессе абсорбции витамина B₁₂ в организме человека важную роль играет IF. Однако в некоторых случаях нарушения этого процесса могут вызвать серьезные заболевания и состояния. Рассмотрим три категории проблем, возникающих из-за нарушений абсорбции витамина B₁₂:

1. Специфические нарушения абсорбции:
   • при болезни Аддисона — Бирмера, нарушение абсорбции происходит из-за дефекта в структуре IF или рецептора для всасывания комплекса IF-B₁₂ в подвздошной кишке;
   • после хирургических вмешательств, таких как гастрэктомия или бариатрические операции, а также после резекции подвздошной кишки, происходит изменение в процессе абсорбции;
   • воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, например, гастрит и болезнь Крона, могут также вызвать проблемы с абсорбцией витамина B₁₂;
   • синдромы Золлингера — Эллисона и избыточного бактериального роста также ведут к нарушению абсорбции витамина B₁₂.
2. Наследственные факторы:
   • некоторые генетические заболевания могут влиять на способность организма абсорбировать витамин B₁₂, поэтому может потребоваться дополнительное медицинское вмешательство и мониторинг.
3. Применение оксида азота в анестезиологии:
   • в анестезиологии оксид азота применяется для анестезии. Однако его применение может влиять на метаболизм витамина B₁₂, что, в свою очередь, может привести к нарушениям его абсорбции.

Все вышеописанные состояния и факторы подчеркивают сложность процесса абсорбции витамина B₁₂ и необходимость медицинского контроля для поддержания адекватного уровня этого важного витамина в организме.

Причины незначительного или умеренного дефицита витамина В₁₂

Проблемы с абсорбцией витамина В₁₂ могут возникнуть из-за различных факторов и состояний, которые охватывают широкий спектр заболеваний. Давайте рассмотрим три основные направления, связанных с абсорбцией витамина В₁₂:

1. Легкие или умеренные нарушения всасывания:
   • легкий неиммунный хронический атрофический гастрит, препарат метформин, блокаторы секреции соляной кислоты, хронический панкреатит и врожденные селективные нарушения всасывания могут вызвать проблемы с доступом к витамину В₁₂ в пищевых продуктах.
2. Строгие диетические ограничения:
   • веганская или строгая вегетарианская диета могут привести к дефициту витамина В₁₂, поскольку основными источниками этого витамина являются продукты животного происхождения. Кроме того, гипотрофия также может снизить способность организма эффективно всасывать витамин В₁₂.
3. Злоупотребление алкоголем:
   • алкоголь может существенно повлиять на пищеварительную систему, нарушая процесс абсорбции витамина В₁₂ и других важных питательных веществ.

Среди всего вышеперечисленного, болезнь Аддисона — Бирмера (или злокачественная анемия) является наиболее частой причиной проблем с абсорбцией витамина В₁₂. Это состояние вызвано наличием аутоантител против париетальных клеток слизистой оболочки желудка и IF, а также аутоиммунным метапластическим атрофическим гастритом (AMAG). Медиана заболеваемости у людей в возрасте ≈70–80 лет указывает на возможное ухудшение абсорбции витамина В₁₂ с возрастом.

Все эти аспекты подчеркивают многообразие факторов, которые могут влиять на способность организма абсорбировать витамин В₁₂ и, следовательно, необходимость мониторинга и возможного медицинского вмешательства для поддержания адекватных уровней витамина В₁₂, особенно у подверженных риску групп населения.

Клиническая картина

Анемия, вызванная дефицитом витамина B₁₂, может проявляться различными симптомами, заболевание часто остается незамеченным до достижения запущенной стадии. Вот некоторые из проявлений:

1. Общие симптомы: на более поздних стадиях заболевания возникают общие признаки анемии, которые включают усталость, общую слабость и т.д.
2. Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта: у около 50% пациентов могут проявиться потеря вкуса, похудение, жжение и увеличение размера языка с одновременным сглаживанием его сосочков и изменением цвета на темно-красный, а также тошнота, запор или диарея.
3. Неврологические симптомы:

• • сенсорная нейропатия: первыми проявлениями часто являются парестезии кистей и стоп, обычно описываемые как покалывание в кончиках пальцев ног. Онемение конечностей, ухудшение зрения и слуха развиваются реже;
  • поражения спинного мозга: при серьезном дефиците витамина B₁₂ могут возникнуть потеря вибрационной и глубокой чувствительности, снижение тонуса мышц и дистальный парез конечностей. Одним из первых признаков является потеря ощущения положения II пальца стопы и вибрационной чувствительности;
  • вегетативные симптомы: ортостатическая гипотензия, недержание мочи, импотенция;
  • психиатрические симптомы: нарушения когнитивных функций, депрессия, мания, лабильность настроения, бред и деменция.

Заметно, что выраженность неврологических симптомов не всегда связана с тяжестью анемии. Около 25% пациентов с дефицитом витамина B₁₂ могут испытывать неврологические симптомы без анемии и макроцитоза.

4. Кожные проявления: у некоторых пациентов могут фиксироваться легкая желтуха кожи с лимонным оттенком, преждевременное поседение волос, витилиго или реже — тромбоцитопеническая пурпура.

Эти многочисленные проявления подчеркивают сложный характер анемии из-за дефицита витамина B₁₂ и необходимость внимательного мониторинга для своевременного выявления и лечения этого распространенного заболевания.

Диагностика

Вспомогательные исследования

1. Общий анализ периферической крови является ключевым методом для выявления аномалий в содержании и структуре кровяных телец. В данном случае анализ выявляет некоторые изменения, которые могут указывать на развитие анемии или других заболеваний:

• макроцитоз и нормохромность: макроцитоз (увеличение среднего объема эритроцитов, MCV, обычно более 100 фл) и нормохромность (содержание гемоглобина в эритроците, MCH в пределах 27–31 пг/л) зачастую предшествуют развитию анемии, демонстрируя начальные изменения в структуре кровяных телец;
• анизоцитоз и пойкилоцитоз: фиксация анизоцитоза (изменение размера эритроцитов) и пойкилоцитоза (необычная форма эритроцитов) подчеркивают необычное разнообразие и форму кровяных телец в образце;
• мегалоциты: наличие мегалоцитов (больших овальных кровяных телец) является еще одним индикатором возможной мегалобластной анемии, особенно когда MCV превышает 110–115 фл.;
• ретикулоциты, лейкопения с нейтропенией: количество ретикулоцитов, являющихся молодыми или незрелыми эритроцитами, часто снижено или находится в пределах нормы, в то время как лейкопения с нейтропенией указывает на снижение количества белых кровяных телец, особенно нейтрофилов;
• гиперсегментированные гранулоциты: наличие гранулоцитов с гиперсегментированным ядром (1% гранулоцитов с ≥6 сегментами или 5% с ≥5 сегментами) указывает на возможный дефицит витамина B₁₂, и это может быть одним из ранних симптомов этого дефицита;
• умеренная тромбоцитопения: умеренное снижение уровня тромбоцитов также может быть выявлено, что может указывать на проблемы с коагуляцией крови.

При таких результатах анализа периферической крови требуется дальнейшее медицинское исследование пациента для точной диагностики и определения подходящего плана лечения. Эти данные могут быть особенно важны для выявления дефицита витамина B₁₂ или других состояний, которые могут влиять на состав крови и общее состояние пациента.

2. Биохимические и иммунологические исследования играют важную роль в диагностике и мониторинге различных заболеваний. Особенно это касается условий, которые могут влиять на уровень витамина B₁₂ и других важных компонентов крови. Изложенные ниже аспекты исследования отражают ключевые параметры и факторы, которые следует рассмотреть:

• определение уровня витамина B₁₂: анализ уровня витамина B₁₂ в плазме крови может выявить дефицит, хотя стоит отметить, что есть большой процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Что подчеркивает необходимость дополнительного тестирования для подтверждения диагноза;
• измерение гомоцистеина и метилмалоновой кислоты: повышенный уровень гомоцистеина и/или метилмалоновой кислоты в плазме крови (>0,3–0,6 мкмоль/л) может указывать на возможное нарушение метаболизма, связанное с дефицитом витамина B₁₂;
• признаки умеренного гемолиза: умеренный гемолиз может проявляться через повышенную активность лактатдегидрогеназы в плазме крови, снижение уровня гаптоглобина и незначительное повышение уровня непрямого билирубина;
• уровень сывороточного железа: исследование также может выявить повышенный уровень сывороточного железа, что может быть связано с различными состояниями, включая анемию;
• аутоантитела к париетальным клеткам при болезни Аддисона — Бирмера: в случае болезни Аддисона — Бирмера, наличие аутоантител к париетальным клеткам является важным индикатором. Это иммунологическое исследование помогает в диагностике этого аутоиммунного заболевания.

Комбинация этих биохимических и иммунологических исследований помогает в создании обширной картины состояния здоровья пациента и предоставляет важную информацию для медицинских специалистов, работающих над диагностированием и лечением возможных заболеваний. Эти анализы, особенно в связке с другими диагностическими методами, обеспечивают основу для разработки эффективных стратегий лечения и мониторинга прогресса лечения.

3. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга являются инвазивными методами исследования, которые предоставляют детальное представление о состоянии костного мозга пациента. Эти методы могут быть особенно необходимы при выявлении аномалий в клеточном составе и структуре костного мозга, как в случае с аномальным мегалобластным эритропоэзом и интрамедуллярным гемолизом:

• аномальный мегалобластный эритропоэз: в этом контексте аномальный мегалобластный эритропоэз подразумевает нарушение процесса формирования эритроцитов в костном мозге, что может быть связано с дефицитом витамина B₁₂ или фолиевой кислоты. Это состояние часто сопровождается интрамедуллярным гемолизом, процессом разрушения кровяных клеток внутри костного мозга;
• гигантские метамиелоциты и гигантские палочкоядерные гранулоциты: нахождение гигантских метамиелоцитов и гигантских палочкоядерных гранулоцитов указывает на нарушение зрелости и формирования гранулоцитов;
• гиперсегментация гранулоцитов: гиперсегментация гранулоцитов — еще один показатель аномального процесса дифференциации клеток в костном мозге, что может сигнализировать о нарушении гемопоэза;
• большие мегакариоциты с гиперчастичным ядром: наличие больших мегакариоцитов с гиперчастичным ядром может указывать на нарушение процесса формирования тромбоцитов.

Несмотря на значимость этих исследований для диагностики и анализа гематологических нарушений, рутинная диагностика мегалобластной анемии обычно не включает проведение исследований костного мозга. Это подчеркивает консервативный подход к использованию этих инвазивных методов исследований, предпочитая менее инвазивные и более безопасные методы для первичной диагностики. В то же время эти методы могут быть весьма полезными для глубокого анализа состояния костного мозга в сложных или неясных клинических случаях.

4. Гастроскопия является важным диагностическим инструментом для выявления и оценки состояния желудочно-кишечного тракта. В случае подозрения на болезнь Аддисона — Бирмера, которая является одной из причин атрофического гастрита, этот метод позволяет визуально оценить состояние слизистой оболочки желудка.

Диагностические критерии

Диагностика дефицита витамина B₁₂ основывается на совокупности клинических данных и лабораторных показателей. При симптомах, указывающих на возможный дефицит витамина B₁₂, анализируются уровень этого витамина в крови, а также концентрация метилмалоновой кислоты. Особенно ценно измерение метилмалоновой кислоты в ситуациях, когда уровень витамина B₁₂ находится в пределах нормы, но клиническая картина настойчиво указывает на его недостаток.

Быстрый положительный ответ организма на терапию витамином B₁₂ может стать дополнительным подтверждением диагноза. Это обстоятельство подчеркивает важность правильной интерпретации лабораторных данных в контексте клинических проявлений заболевания.

После подтверждения дефицита витамина B₁₂ важно выяснить его причины, чтобы назначить адекватное лечение. В первую очередь рассматривается вероятность наличия болезни Аддисона — Бирмера, что требует анализа на наличие аутоантител к париетальным клеткам желудка. Это исследование может помочь выявить аутоиммунный процесс, лежащий в основе атрофического гастрита и дефицита витамина B₁₂.

Также следует исключить сопутствующий дефицит фолиевой кислоты, который может маскировать симптомы дефицита витамина B₁₂ или влиять на эффективность лечения. Комплексное обследование пациента позволяет выявить существующие проблемы и назначить наиболее эффективное лечение, направленное на устранение основной причины заболевания и восстановление нормального состояния организма.

Дифференциальная диагностика

Фолиеводефицитная анемия, дизеритропоэтические анемии и другие состояния, вызывающие макроцитоз, представляют собой разнообразный спектр гематологических нарушений, которые могут привести к серьезным клиническим проявлениям. Среди указанных заболеваний можно выделить следующие:

1. Фолиеводефицитная анемия: фолиеводефицитная анемия возникает из-за недостатка фолиевой кислоты в организме, что важно для синтеза ДНК и образования эритроцитов. Диагностика включает измерение уровня фолиевой кислоты в крови и другие соответствующие лабораторные тесты. Лечение обычно состоит в применении препаратов фолиевой кислоты, чтобы восстановить нормальный уровень этого витамина в организме.
2. Дизэритропоэтические анемии (например сидеробластная анемия, миелодиспластический синдром): эти анемии обычно характеризуются нарушением образования эритроцитов в костном мозге. Сидеробластная анемия отличается наличием сидеробластов (железосодержащих клеток) в костном мозге, в то время как миелодиспластический синдром характеризуется нарушением дифференциации и зрелости костномозговых клеток. Диагностика может включать анализ крови, костномозговую биопсию и молекулярно-генетические исследования.
3. Другие состояния, характеризующиеся макроцитозом: макроцитоз, увеличение размера эритроцитов, может быть связан с различными состояниями, включая нарушения со стороны печени, алкоголизм, гипотиреоз и др. Определение причины макроцитоза включает комплексное обследование, включая анализ крови, исследование функции печени и щитовидной железы, а также другие специализированные тесты в зависимости от клинической картины.

Каждое из этих состояний требует индивидуального подхода к диагностике и лечению, чтобы обеспечить наилучшие клинические исходы для пациентов. На ранних стадиях развития многие из этих анемий могут быть успешно контролируемыми или даже восстановленными при адекватном лечении и медицинском надзоре.

Лечение

В лечении заболеваний, связанных с дефицитом витамина B₁₂, врачи стремятся к эффективному восполнению уровня этого витамина в организме. В зависимости от степени выраженности симптомов и особенностей клинического случая применяют различные стратегии.

1. Применение витамина B₁₂: пациентам с выраженными проявлениями назначают инъекции цианокобаламина (1000 мкг) внутримышечно или глубоко подкожно 1 раз в сутки в течение 7–14 дней, а затем переходят на еженедельное введение до момента исчезновения анемии (обычно в течение 4–8 нед). В случае легких симптомов, а также как альтернативный вариант, возможно пероральное применение витамина B₁₂ в высоких дозах (1000–2000 мкг/сут). Повышение уровня ретикулоцитов обычно наблюдается через 4–5 дней после начала терапии, а концентрация гемоглобина повышается через 7 дней.
2. Этиотропное лечение: это направление включает устранение основной причины дефицита витамина B12. Например, при выявлении Helicobacter pylori проводится эрадикационная терапия.
3. Трансфузия эритроцитарной массы: в случаях тяжелой анемии с проявлениями сердечно-сосудистой недостаточности может потребоваться трансфузия эритроцитарной массы для быстрого восстановления объема циркулирующей крови и улучшения переноса кислорода тканями.
4. Особенности долгосрочной терапии (рекомендации): при поддерживающей терапии рекомендуется применение витамина B₁₂ в дозе 1000 мкг 1 раз в месяц подкожно или 1000–2000 мкг/сут перорально. Пациентам с болезнью Аддисона — Бирмера или другими хроническими заболеваниями, как правило, назначается пожизненная поддерживающая терапия витамином B₁₂.

При назначении лечения врач должен учитывать все аспекты состояния пациента, включая возможные побочные эффекты и реакции на лекарственные средства, а также возможность развития гипокалиемии на фоне активного образования новых клеток в начальный период терапии.

Прогноз

Лечебные мероприятия направлены на устранение анемии и сопутствующих гематологических нарушений, что способствует улучшению качества жизни пациентов. Уже через 4–5 дней после начала лечения наблюдается повышение уровня ретикулоцитов и снижение среднего объема эритроцита. Прогресс в восстановлении гемоглобина (Hb), уровня эритроцитов и гематокрита (Ht) происходит на 7-й день лечения, достигая нормальных значений в течение 2 мес.

Терапия может также оказывать положительное влияние на периферическую нейропатию, выраженность симптомов которой может частично уменьшиться, обычно в течение 6 мес. Однако стоит отметить, что повреждения спинного мозга являются необратимыми, что подчеркивает значимость ранней диагностики и лечения.

Болезнь Аддисона — Бирмера повышает риск развития аденокарциномы желудка в 2–3 раза. Этот факт требует особого внимания и мониторинга состояния желудка пациентов с этой патологией.

К тому же дефицит витамина В₁₂ или фолиевой кислоты может быть фактором развития гипергомоцистеинемии, что, в свою очередь, способствует формированию атеросклероза и тромбоза. Отсюда вытекает важность своевременного восполнения уровня этих витаминов для профилактики серьезных сердечно-сосудистых заболеваний.

Лечение и восстановление показателей гематологии у пациентов с анемией и болезнью Аддисона — Бирмера требуют индивидуального подхода и тщательного мониторинга со стороны медицинского персонала.

Профилактика

У пациентов, перенесших гастрэктомию или бариатрическую операцию, а также у лиц, придерживающихся строгих вегетарианских или веганских диет (особенно в период беременности и кормления грудью), необходим особый подход к мониторингу уровня витамина В₁₂. В связи с изменениями в пищеварительной системе или особенностями питания, риск дефицита витамина В₁₂ в этих группах значительно возрастает.

Медицинские специалисты должны внимательно отслеживать уровень витамина В₁₂ в организме таких пациентов, чтобы своевременно выявлять возможный дефицит. Рассмотрение вопроса о профилактическом назначении витамина В₁₂ в парентеральной форме может быть целесообразным для предотвращения развития недостатка этого важного витамина и связанных с этим заболеваний.

Проведение регулярного мониторинга витамина В₁₂ у этих групп лиц позволяет своевременно выявить и устранить его дефицит, способствуя поддержанию здоровья и предотвращению возможных осложнений. Соответствующее планирование диеты и, при необходимости, введение парентеральных инъекций витамина В₁₂ могут обеспечить необходимую поддержку и улучшить качество жизни пациентов.

Такой индивидуализированный подход позволяет оптимизировать процесс восстановления и поддержания уровня витамина В₁₂, что особенно важно для поддержания здоровья и благополучия в уязвимых группах пациентов.