Муковисцидоз

Содержание

Что такое муковисцидоз?

Муковисцидоз — это генетически опосредованное заболевание, которое преимущественно затрагивает дыхательную систему и желудочно-кишечный тракт. Причина муковисцидоза — мутации в гене CFTR, кодирующем мембранный белок — трансмембранный регулятор муковисцидоза. Это генетическое заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу.

Генетика муковисцидоза

Ген CFTR находится на 7-й хромосоме (в середине длинного плеча этой хромосомы). Наиболее распространенной мутацией этого гена является F508del, которая определяется у около 66% пациентов с муковисцидозом. Эта мутация ведет к нарушению синтеза либо к синтезу патологического белка в клетке, в результате чего белок CFTR не достигает клеточной мембраны или быстро разрушается.

Патофизиология

Белок CFTR функционирует как ионный канал для ионов хлора, а также регулирует другие ионные каналы и участвует в транспортировке бикарбонатов. Когда действие CFTR нарушается из-за генетической мутации, это приводит к блокировке или нарушению транспорта хлора из клетки, а также повышает абсорбцию натрия в клетке. В конечном итоге это приводит к уменьшению содержания воды в секретах экзокринных желез, включая слизь.

Под воздействием изменений в составе и вязкости секретов происходят следующие нарушения:

1. Нарушение мукоцилиарного клиренса: повышенная вязкость слизи препятствует ее нормальному отхождению, что ведет к застою в дыхательных путях.
2. Изменение баланса микрофлоры: повышенная концентрация NaCl и изменение pH жидкости снижают активность ферментов, которые защищают организм от инфекций. Это создает благоприятные условия для размножения патогенных микроорганизмов, приводящим к хроническим инфекциям.

Эти нарушения обостряют воспалительные процессы в дыхательных путях, обусловливая прогрессирование заболевания.

Органы дыхания

1. Повышенная секреция слизи создает условия для ее застоя и развития инфекции в дыхательных путях.
2. Хронические бактериальные инфекции обусловливают развитие постоянного воспаления. Погибающие нейтрофилы высвобождают ДНК, что дополнительно повышает вязкость мокроты.
3. Сегментарный ателектаз: происходит частичное или полное спадение легочной ткани с потерей объема легкого, вызванное вязкой слизью (сдавливание).
4. Бронхоэктазы: неправильное расширение и деформация бронхов, в результате чего они теряют свою эластичность.
5. Кисты и пневмоторакс: образование кист в легких, которые могут вызывать пневмоторакс (первичный спонтанный) при разрыве.
6. Хронический риносинусит с образованием полипов: постоянный воспалительный процесс в придаточных пазухах носа.

Пищеварительная система

1. Поджелудочная железа: вязкий секрет является причиной нарушения оттока панкреатического секрета, приводящего к блокировке протоков, что вызывает воспаление, фиброз и последующую экзокринную недостаточность. Долгосрочно это может привести к сахарному диабету.
2. Печень: жировая дистрофия и билиарный цирроз возникают из-за нарушений оттока желчи.
3. Тонкая кишка: вязкий секрет может вызывать нарушение прохождения содержимого, что становится причиной боли в животе.

Другие системы/органы

1. Репродуктивная система: у многих мужчин с муковисцидозом диагностируются атрезия или агенезия семявыносящих протоков, что может вызывать бесплодие.
2. Потовые железы: из-за нарушенной реабсорбции ионов хлора и натрия концентрация NaCl в поте повышается, что является ключевым диагностическим признаком муковисцидоза.

В целом муковисцидоз — это многофакторное заболевание, требующее комплексного подхода к диагностике и лечению. Современные методы, основанные на понимании генетики и патофизиологии заболевания, позволяют улучшить качество жизни пациентов и продлить их жизнь.

Клиническая картина

1. Субъективные симптомы

• Дыхательная система: первым симптомом чаще всего является кашель, который со временем усиливается; очень часто (с самого утра) с выделением вязкой гнойной мокроты. У пациентов диагностируют гнойный бронхит или пневмонию. Одышка и кровохарканье могут развиться по мере прогрессирования заболевания, а также диагностируют хронический гнойный ринит, затруднение дыхания через нос.
• Пищеварительная система: пациенты могут жаловаться на обильный и жирный стул, вздутие, боль в животе и проблемы с пассажем содержимого кишечника. Могут отмечаться уменьшение массы тела и острый панкреатит (рецидивирующий).

2. Объективные симптомы

• Дыхательная система: выявляют жужжащие и свистящие хрипы, особенно в верхних отделах легких. Цианоз, пальцы в виде «барабанных палочек» и бочковидная форма грудной клетки являются долгосрочными признаками.
• Пищеварительная система: может быть выявлено увеличение печени и селезенки при физикальном осмотре.

3. Типичное течение

Муковисцидоз обычно диагностируется у детей (в раннем детстве: задержка физического развития и недостаточное увеличение массы тела), хотя у некоторых взрослых людей симптомы могут проявиться позже и быть менее выраженными. Отмечается длительная, медленно прогрессирующая деструкция бронхов с вовлечением в процесс легочной паренхимы, что приводит к развитию дыхательной недостаточности и смерти.

4. Обострение

Обострение характеризуется ухудшением состояния, усиленным кашлем, изменением состава мокроты, а также дополнительными симптомами, такими как лихорадка, усиленная одышка, потеря аппетита, уменьшение массы тела, и диагностическими изменениями в результате исследований, выявление новых патогенов в мокроте, повышение концентрации биомаркеров или усиление газометрических нарушений.

Диагностика

Для подтверждения диагноза муковисцидоза могут использоваться следующие диагностические критерии (≥1 критерия)

1. Тест на содержание хлора в поте

• Если уровень ионов хлора в поте ≥60 ммоль/л при двух тестах, проведенных в разные дни, это подтверждает диагноз.
• Для пациентов с уровнем ионов хлора 30–60 ммоль/л рекомендуется провести генетическое тестирование.
• Если уровень хлора <30 ммоль/л, дополнительные диагностические процедуры рекомендуется проводить только при наличии типичной клинической симптоматики.
• Некоторые состояния могут влиять на результаты теста, делая его недостоверным, например, отеки из-за гипопротеинемии или когда больной принимает глюкокортикоиды.
• Важно помнить, что повышенные уровни ионов хлора могут отмечать и при других заболеваниях, но обычно их клинический характер отличается от муковисцидоза (например гипокортицизм, нервно-психическая анорексия, атопический дерматит, гипотиреоз, гипопаратиреоз, нефрогенный несахарный диабет, гипотрофия, гипогаммаглобулинемия).

2. Генетическое тестирование

• Исследование на наличие мутаций в гене CFTR позволяет диагностировать заболевание на генетическом уровне. Это исследование имеет важное значение, если результаты теста на содержание хлора в поте были диагностически неопределенными.

3. Тест измерения трансэпителиальной разницы назальных электрических потенциалов

• Этот тест позволяет определить функциональные нарушения, характерные для муковисцидоза, в клетках слизистой оболочки носа.

При наличии клинических признаков муковисцидоза и подтверждении диагноза одним (минимально) или несколькими из вышеуказанных методов, диагноз считается подтвержденным.

Другие вспомогательные исследования для диагностики муковисцидоза

1. Рентгенография и компьютерная томография верхних дыхательных путей:
   • определяют изменения в легких, которые могут включать гиперинфляцию, бронхоэктазы (особенно в верхних долях легких), кистозные образования, рецидивирующую консолидацию, сегментарные ателектазы, расширение корней легких и пневмоторакс.
2. Исследование функции внешнего дыхания:
   • обычно выявляют обструктивные нарушения вентиляции с гиперинфляцией легких. Регулярная спирометрия необходима для отслеживания прогрессирования заболевания и оценки эффективности лечения.
3. Микробиологическое исследование мокроты:
   • регулярное микробиологическое исследование мокроты позволяет идентифицировать возбудителей инфекций, которые могут вызвать или усугубить легочные симптомы у пациентов с муковисцидозом. Особое внимание следует уделять выявлению Pseudomonas aeruginosa и нетуберкулезных микобактерий, так как эти инфекции могут привести к серьезным осложнениям у пациентов с муковисцидозом.

Эти лабораторные и инструментальные исследования направлены на выявление различных аспектов муковисцидоза и связанных с ним осложнений. Взаимодействие различных систем органов при муковисцидозе делает этот список исследований крайне важным для обеспечения качественного ухода за пациентами.

1. Исследования кала: сниженная активность эластазы-1, трипсина и химотрипсина указывает на недостаток панкреатических ферментов, что является характерным для муковисцидоза. Стеаторея (жирный стул) также указывает на нарушение всасывания жиров из-за дефицита этих ферментов.
2. Печеночные функциональные тесты: повышенная активность печеночных ферментов может указывать на поражение печени, что возможно при муковисцидозе.
3. Общий анализ крови: повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивного белка и лейкоцитоз могут указывать на активное воспалительное состояние или инфекцию.
4. Глюкозотолерантный тест: сахарный диабет является одним из возможных осложнений муковисцидоза.
5. Газометрия и пульсоксиметрия: эти тесты оценивают функцию дыхания и насыщение крови кислородом.
6. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: оценка состояния печени и селезенки может выявить поражение или увеличение данных органов.
7. Денситометрия (каждые 1–3 года): необходима оценка костной плотности, так как у пациентов с муковисцидозом повышен риск развития остеопороза.
8. Жирорастворимые витамины (содержание их в плазме крови): дефицит жирорастворимых витаминов может развиваться из-за нарушений всасывания жиров в кишечнике.

Регулярное проведение этих исследований помогает врачам определить наилучший план лечения для каждого пациента с муковисцидозом, прогнозировать развитие осложнений и принимать своевременные меры для их предотвращения или коррекции.

Лечение

Немедикаментозное лечение муковисцидоза играет ключевую роль в общем плане управления этим состоянием.

1. Дыхательная реабилитация:

• систематическая физиотерапия помогает очищать дыхательные пути от вязкой мокроты, которая скапливается у больных муковисцидозом;
• процедуры, такие как постуральный дренаж, вибрационный массаж и стимуляция эффективного кашля, способствуют удалению мокроты из легких;
• регулярная физическая активность также способствует улучшению функции легких;
• важна психологическая поддержка, так как у пациентов с хроническими заболеваниями, такими как муковисцидоз, могут возникать проблемы с психическим здоровьем.

2. Диета:

• больные муковисцидозом часто сталкиваются с проблемами пищеварения и всасывания питательных веществ. Поэтому высококалорийная диета, богатая жирами и белками, помогает компенсировать эти потери;
• ферментные препараты помогают улучшить пищеварение, особенно жиров;
• добавление витаминов необходимо для компенсации потерь из-за нарушенного всасывания.

3. Профилактические прививки:

• пациенты с муковисцидозом имеют повышенный риск инфекций, поэтому применение вакцин помогает защитить их от опасных болезней;
• обязательны вакцина от кори и коклюша, а также прививка от гриппа (всем пациентам проводится ежегодно);
• вакцинация против гепатита А и В особенно важна для тех, у кого диагностируется поражение печени.

4. Оксигенотерапия:

• по мере прогрессирования муковисцидоза уровень кислорода в крови может снижаться, что делает оксигенотерапию необходимой для поддержания достаточного насыщения кислородом;
• некоторым пациентам может потребоваться неинвазивная поддержка вентиляции, чтобы помочь им дышать ночью или во время обострений.

Немедикаментозное лечение муковисцидоза требует индивидуального подхода и регулярного мониторинга, чтобы обеспечить максимальное качество жизни пациентам.

Фармакологическое лечение муковисцидоза направлено на устранение или уменьшения выраженности клинических проявлений болезни, повышение качества жизни пациентов и снижение риска осложнений. Рассмотрим, почему именно эти препараты важны в лечении муковисцидоза:

1. Муколитики:
   • у больных муковисцидозом в дыхательных путях образуется вязкая мокрота. Муколитиками, такими как дорназа альфа 2 р/сут, проводят ингаляции перед дренажем легких, разжижают эту мокроту, облегчая ее отхождение;
   • гипертонический раствор (3–7% раствор натрия хлорида) также способствует отхождению мокроты (перед ингаляцией обязательно назначают ингаляционный β₂-адреномиметик);
   • маннитол (мелкодисперсный) также способствует разжижению мокроты.
2. Бронхолитики:
   • бронхолитики расширяют бронхи, расслабляют гладкие мышцы и улучшают проходимость дыхательных путей. Применение этих препаратов может быть необходимо перед проведением ингаляций или физической активностью.
3. Ингаляционные глюкокортикоиды:
   • у некоторых пациентов с муковисцидозом может развиваться гиперреактивность бронхов, аналогичная бронхиальной астме. Глюкокортикоиды помогают уменьшить выраженность воспаления и симптомов.
4. Ферменты поджелудочной железы:
   • муковисцидоз также влияет на функцию поджелудочной железы, что может привести к недостаточности пищеварительных ферментов. Добавление этих ферментов при приеме пищи помогает улучшить пищеварение и всасывание питательных веществ.

Основной целью приема этих препаратов является помощь в пищеварении жиров, белков и углеводов, компенсирующих недостаточную активность ферментов поджелудочной железы.

Ферменты поджелудочной железы: липаза, протеаза и амилаза, которые помогают расщеплять пищу.

Начальная доза: у взрослых рекомендовано начинать лечение с дозы в 500 ЕД липазы на кг массы тела на один прием пищи. При легких перекусах доза снижается до 250 ЕД.

Коррекция дозы: если текущая доза недостаточно эффективна, ее можно повышать на 150–250 ЕД/кг массы тела на прием пищи до максимальной дозы 2500 ЕД/кг на один прием пищи. Однако суточная доза не должна превышать 10 000–12 000 ЕД/кг массы тела. Передозировка ферментных препаратов может вызвать побочные эффекты или осложнения, так что важно регулярно консультироваться с врачом и корректировать дозу в соответствии с рекомендациями и состоянием пациента.

Эффективность ферментной терапии: наличие или отсутствие стеатореи (жирный стул) является одним из показателей эффективности дозы ферментного препарата. Если лечение не способствует уменьшению выраженности симптомов недостаточности ферментов, дозу следует корректировать.

5. Жирорастворимые витамины:
   • из-за нарушений пищеварения у больных муковисцидозом может развиваться дефицит жирорастворимых витаминов (А, D). Дополнительное введение этих витаминов помогает предотвратить их дефицит и связанные с этим осложнения. А также стоит обратить внимание на применение витамина К у пациентов с нарушением функции печени, особенно в случае кровотечения (а также кровохарканья) или с целью коррекции удлиненного протромбинового времени.
6. Антибиотики

Инфекции дыхательных путей являются основной причиной заболеваемости и летальности у пациентов с муковисцидозом. Р. aeruginosa — одна из наиболее частых бактерий, инфицирующих пациентов с муковисцидозом.

Ингаляционные антибиотики: они целенаправленно доставляются в дыхательные пути для борьбы с бактериальной инфекцией, минимизируя системные побочные эффекты. Тобрамицин: 300 мг 2 р/сут в форме ингаляции, 28-дневные циклы лечения потом перерыв 28 дней.

Азтреонам (75 мг 2 р/сут, повторными курсами).

Колистин (при необходимости) 1 млн МЕ 2 р/сут, постоянно или повторяющимися курсами.

Перед ингаляцией антибиотика следует применить ингаляционный β₂-миметик.

Пероральные антибиотики: применение азитромицина (длительно) способствует уменьшению выраженности воспаления и предотвращению роста бактерий.

Азитромицин 250 или 500 мг/сут (при массе тела ≥36 кг) 3 р/нед. Перед началом длительного лечения макролидом и далее через каждые 6 мес показано исследование мокроты для исключения инфицирования нетуберкулезными микобактериями (риск развития медикаментозной резистентности).

7. Ибупрофен: результаты некоторых исследований продемонстрировали, что высокие дозы ибупрофена могут замедлить прогрессирование муковисцидоза у детей (в возрасте 6–17 лет) с муковисцидозом. Однако это лечение может быть связано с риском побочных эффектов, и его следует применять с осторожностью.
8. Модуляторы белка CFTR: это сравнительно новый класс лекарственных средств, разработанных для лечения основной причины муковисцидоза — дефекта белка CFTR. Механизм их действия: коррекция или улучшение функции мутантного белка CFTR.

Ивакафтор: улучшает функцию белка CFTR у пациентов с определенными мутациями (с ≥1 мутацией G551D).

Люмакафтор: применяется в комбинации с ивакафтором для лечения пациентов с мутацией F508del (гомозигот).

Лечение муковисцидоза требует индивидуализированного подхода, и выбор лекарственных средств и подбор их дозы будут зависеть от специфики заболевания у каждого пациента. Также важно учитывать возможные побочные эффекты и противопоказания при выборе терапевтического курса.

Каждому пациенту с муковисцидозом требуется индивидуальный подход к лечению, учитывая стадию заболевания, возраст, наличие осложнений и другие факторы. Поэтому важны регулярное медицинское наблюдение и коррекция лечения в зависимости от состояния пациента.

Оперативное лечение является инвазивной процедурой и рассматривается как альтернативный метод лечения при неэффективности консервативных методов или при наличии жизнеугрожающих состояний.

1. Эмболизация бронхиальных артерий: процедура, при которой в бронхиальные артерии вводятся специальные материалы для блокировки кровоснабжения определенной области легких, чтобы остановить кровотечение. Эта манипуляция может быть необходима при массивных кровотечениях.
2. Перевязка легочной артерии или резекция доли легкого: в редких случаях, когда кровотечение не может контролироваться другими методами, может потребоваться хирургическое вмешательство для удаления части легкого или перевязки легочной артерии.
3. Лобэктомия: это хирургическое удаление одной из долей легкого. Операцию проводят пациентам с ограниченным циррозом легкого, который сопровождается серьезными осложнениями.
4. Трансплантация легких: при поздних стадиях дыхательной недостаточности, когда другие методы лечения оказываются неэффективными, может быть рассмотрена трансплантация легких.
5. Трансплантация печени: для пациентов с тяжелым поражением печени, таким как цирроз, и сопутствующей портальной гипертензией, может потребоваться трансплантация печени.

Всегда важно принимать решение о хирургическом вмешательстве после тщательного обсуждения рисков и преимуществ с медицинскими специалистами. На практике решение о проведении операции зависит от индивидуального клинического случая, состояния пациента и наличия возможностей для проведения операции.

Лечение обострений

1. Мероприятия при задержке пассажа кишечника

Применение полиэлектролитного раствора: помогает стимулировать перистальтику кишечника и облегчает его прохождение.

Очистительная клизма: может быть использована для механического удаления кала или как стимулятор перистальтики кишечника.

Колоноскопия: иногда может потребоваться для визуальной оценки состояния кишечника, а также для механического удаления препятствий или биопсии.

Хирургическое вмешательство: в редких случаях может потребоваться для устранения серьезных осложнений, таких как кишечная непроходимость или другие формы абдоминального дискомфорта.

2. Искусственная вентиляция легких — это процедура, при которой автоматически поддерживается дыхание пациента. Она используется, когда человек не может самостоятельно дышать или дышит недостаточно эффективно, чтобы обеспечить доставку необходимого количества кислорода в органы и ткани. Применяется при острой дыхательной недостаточности, ожидании трансплантации легких.
3. Физиотерапия: включает мероприятия по улучшению дренирования бронхов и мобилизации секретов из дыхательных путей.
4. Фармакотерапия.

Быстрое начало лечения: при обострении, особенно при подозрении на бактериальное заражение, рекомендуется немедленное начало антибиотикотерапии.

Доза: антибиотики обычно назначаются внутривенно в течение 10 или более дней, иногда до 21 дня. Доза может быть выше стандартной. В редких случаях антибиотики можно принимать перорально или в форме ингаляций.

Выбор антибиотика: если результаты микробиологических исследований еще не доступны, рекомендуется комбинированное лечение, направленное на наиболее часто выявляемых возбудителей:

• Н. influenzae и aureus: полусинтетические пенициллины, цефалоспорины или кларитромицин;
• Р. aeruginosa: фторхинолоны, аминогликозиды или ингаляционный колистин. В случае тяжелых обострений до получения результатов исследования рекомендуется применять β-лактамные антибиотики (например цефтазидим или пиперациллин) в комбинации с амикацином;
• при аллергии на пенициллины или цефалоспорины: карбапенемы (например имипенем или меропенем) или азтреонам.

Отслеживание эффективности: обычно заметное улучшение состояния пациента происходит через 4–7 дней после начала лечения.

Эрадикация P. aeruginosa: если это первый раз, когда у пациента выявлена эта бактерия, рекомендуется применять ингаляции с антибиотиком, например, тобрамицином, в течение как минимум 1 мес.

Глюкокортикоиды: можно применять при тяжелых обострениях, особенно при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе.

Мониторинг

1. Питание пациента: важна оценка процесса питания (каждые 3 мес) пациента, так как у больных муковисцидозом часто отмечают дефицит массы тела и нарушение всасывания питательных веществ.
2. Функция внешнего дыхания (объем форсированного выдоха — ОФВ1, форсированная жизненная емкость легких — ФЖЕЛ ): эти показатели отражают объем и способность легких к дыханию. Их регулярный мониторинг позволяет прогнозировать и контролировать течение болезни.
3. SpO₂: сатурация кислородом (или уровень кислорода в крови) показывает, насколько эффективно из легких кислород насыщает кровь.
4. Посев мокроты: это исследование необходимо для идентификации и лечения инфекций, которые могут ухудшить состояние легких.
5. Контроль в специализированном центре: обследование (1 р/год) в специализированном центре позволяет использовать опыт специалистов в области муковисцидоза для оценки состояния пациента.
6. Определение функции печени: необходимо регулярное обследование этого органа.
7. Рентген грудной клетки: помогает оценить структурные изменения легких и выявить возможные осложнения. Проводят 1 раз в 2–4 года. А также в случае обострения либо диагностики новых осложнений заболевания.

Придерживаясь этого плана обследования, можно своевременно выявлять изменения в состоянии пациента и корректировать терапевтический план в соответствии с ними.

Возможные осложнения

Со стороны дыхательных путей

1. Ателектаз — схлопывание легочных альвеол, которое может быть обусловлено затруднением прохождения воздуха из-за вязкого мокротообразования.
2. Пневмоторакс — проникновение воздуха в плевральное пространство, что может быть связано с разрушением легочной ткани.
3. Кровохарканье — может быть вызвано хроническим воспалением и инфекцией.
4. Аллергический бронхолегочный аспергиллез — грибковая инфекция легких.
5. Легочная гипертензия — повышение артериального давления в легочных сосудах.

Внелегочные осложнения

1. Гипертрофия и перегрузка правого желудочка — обусловлены легочной гипертензией.
2. Сахарный диабет — поражение поджелудочной железы может привести к нарушению выработки инсулина.
3. Желчнокаменная болезнь, или холангит — из-за нарушения секреции и оттока желчи.
4. Жировая дистрофия печени, цирроз печени, портальная гипертензия — связаны с поражением печени.
5. Острый панкреатит — воспаление поджелудочной железы.
6. Синдром обструкции терминального отдела тонкой кишки — из-за вязкого его содержимого.
7. Гастроэзофагеальный рефлюкс.
8. Бесплодие — у мужчин связано с агенезией семенных канатиков, у женщин — с нарушением вязкости секрета шейки матки.
9. Нарушение функции почек — из-за длительного применения определенных лекарственных средств или развития гипертензии.

Таким образом, муковисцидоз является серьезным наследственным заболеванием, требующим комплексного и регулярного лечения. Однако современные методы диагностики и терапии позволяют больным вести активный образ жизни и улучшают их прогноз.