Легочная гипертензия (ЛГ) определяется как среднее давление в легочной артерии ≥25 мм рт. ст. (Pascall E., Tulloh R. M., 2018). В то же время, по оценкам ряда экспертов, как ЛГ следует трактовать повышение среднего давления в легочной артерии до 20 мм рт. ст. или выше в состоянии покоя, подтвержденное катетеризацией правых отделов сердца. Существует множество причин ЛГ. Развитие ЛГ связано с ухудшением клинического состояния больного, выраженности симптомов и повышением риска летального исхода (Mandras S.A. et al., 2020).

ЛГ может осложнять течение ряда сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний (Целуйко В.Й., 2020).

В целом ЛГ выявляют у около 1% населения мира. По оценкам экспертов, ЛГ развивается у около 50% пациентов с сердечной недостаточностью и у около 10% лиц в возрасте старше 65 лет (Mandras S.A. et al., 2020).

Поражение левых отделов сердца — одна из наиболее частых причин развития ЛГ. При этом у 10% пациентов с поражением левых отделов сердца развивается комбинированная пост- и прекапиллярная форма ЛГ. Вторая по величине группа больных с ЛГ включает пациентов с заболеваниями легких, особенно с хроническими обструктивными и фиброзными заболеваниями. В целом частота выявления ЛГ, связанной с заболеванием легких, аналогична таковой у пациентов с кардиальной патологией (Hoeper M.M. et al., 2017). ЛГ вследствие хронического заболевания легких (ХЗЛ) и/или гипоксии может развиваться при различной патологии легких, включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), интерстициальное заболевание легких и синдром обструктивного апноэ во сне. ЛГ характеризуется прогрессирующей обструкцией легочного сосудистого русла, что приводит к  дисфункции правого желудочка (Mandras S.A. et al., 2020).

ЛГ приводит к значительному снижению качества жизни больных и повышению риска летального исхода независимо от этиологии.

Классификация легочной гипертензии

На сегодня эксперты подразделяют ЛГ на 5 клинических подгрупп:

1. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ).
2. ЛГ вследствие поражения левых отделов сердца.
3. ЛГ вследствие хронического заболевания легких.
4. Хроническая тромбоэмболическая ЛГ (ХТЭЛГ).
5. ЛГ с невыясненной этиологией и/или многофакторными механизмами развития (Mandras S.A. et al., 2020).

Патогенез легочной гипертензии

Основными звеньями патогенеза ЛГ являются:

• тромбоз in situ: тромбоз развивается в легочных артериях вследствие эндотелиальной дисфункции. Он развивается вследствие нарушения гомеостаза вазодилататоров (оксида азота и простациклина) и вазоконстрикторов (эндотелин-1 и тромбоксан) с повышением уровня последних. Причинами могут быть как наследственные факторы, так и различные приобретенные заболевания, факторы риска;
• пролиферация интимы и адвентиции сосудов при повышении уровня эндотелина-1. При этом может играть роль повышенная чувствительность рецепторов к эндотелину-1. Отмечаются пролиферация фибробластов, избыточный синтез компонентов внеклеточного матрикса сосудов, ремоделирование легочных сосудов;
• гипертрофия гладкомышечных клеток сосудистой стенки и вторичная хроническая вазоконстрикция, развитие ригидности сосудистого русла и снижение его реактивности в ответ на изменения сердечного выброса (Целуйко В.Й., 2020).

Диагностика легочной гипертензии

Первоначальное обследование пациента с ЛГ направлено на выявление причины ее развития. В зависимости от этиологии ЛГ выбирается стратегия лечения. ЛГ часто развивается при тяжелом течении различных заболеваний, таких как ХОБЛ и болезнь левых отделов сердца, и лечение в таких случаях должно быть направлено в первую очередь на терапию основного заболевания. Реже ЛГ развивается вследствие хронической организованной тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) или первичной васкулопатии. При хронической организованной ТЭЛА может быть рекомендовано хирургическое лечение (Poch D., Mandel J., 2021).

Симптомы легочной гипертензии

Клинические проявления ЛГ зависят от характера основного заболевания, симптомы которого могут преобладать при умеренной выраженности ЛГ (Целуйко В.Й., 2020).

Первые симптомы неспецифичны, что затрудняет раннюю диагностику ЛГ.

Симптомы легочной гипертензии включают:

• одышку при физических нагрузках. Одышка постепенно нарастает по мере прогрессирования обструкции легочного русла;
• непродуктивный кашель;
• боль в грудной клетке;
• учащенное сердцебиение;
• повышенную утомляемость;
• общую слабость;
• потерю сознания (обморок) или предобморочные состояния;
• периферические отеки;
• тяжесть в правом подреберье;
• кровохарканье (редко) (Целуйко В.Й., 2020);
• цианоз;
• похолодение периферических отделов (стоп, кистей) (Pascall E., Tulloh R. M., 2018)

При осмотре врач может определить такие физикальные признаки ЛГ:

• пульсацию слева от грудины в IV межреберье;
• расширение границ относительной сердечной тупости вправо (при значительной гипертрофии или дилатации правого желудочка);
• аускультативно определяют усиление ІІ тона во ІІ межреберье слева;
• пансистолический шум — при трикуспидальной недостаточности;
• шум Грехема — Стилла;
• пульсацию шейных вен (признак правожелудочковой сердечной недостаточности (СН);
• периферические отеки (признак правожелудочковой СН);
• бочкообразная, эмфизематозная грудная клетка — при ЛГ, развившейся на фоне эмфиземы легких (Целуйко В.Й., 2020);
• асцит;
• набухание яремных вен (вследствие повышенного давления в яремных венах) — при прогрессирующей ЛГ;
• гепатомегалию (Pascall E., Tulloh M., 2018)
• другие признаки основного заболевания, которое осложнилось развитием ЛГ.

Объективизация функционального класса при ЛГ проводится с учетом данных теста 6-минутной ходьбы.

Диагностика ЛГ

В то же время основа диагностики ЛГ — инструментальные и рентгенологические методы исследования.

• Роль эхокардиоскопии в диагностике легочной гипертензии. Трансторакальная допплеровская эхокардиоскопия (ЭхоКС) применяется для оценки вероятности ЛГ. ЭхоКС по сути является методом скрининга ЛГ. Уникальная геометрия правого желудочка затрудняет определение фракции выброса с помощью 2-мерной эхокардиографии. Для оценки функции правого желудочка используются косвенные показатели. Пиковая скорость трикуспидальной регургитации измеряется с помощью непрерывной допплеровской эхокардиографии, а систолическое давление в легочной артерии оценивается с использованием упрощенного уравнения Бернулли. Эхокардиоскопические признаки, указывающие на ЛГ, включают отношение базального диаметра правого желудочка (ПЖ)/левого желудочка (ЛЖ) более 1,0, уплощение межжелудочковой перегородки и время ускорения оттока из ПЖ менее 105 мс и другие. В зависимости от наличия или отсутствия эхокардиографических признаков выделяют низкую, промежуточную или высокую вероятность ЛГ. Кроме того, при ЛГ определяют систолическую экскурсию в плоскости трикуспидального кольца менее 17 мм, снижение систолической скорости фиброзного кольца трехстворчатого клапана на латеральной стороне (на стороне свободной стенки ПЖ) менее 10 см/с и фракцию выброса ПЖ менее 45% (Mandras S.A. et al., 2020).
• В диагностике ЛГ может применяться магнитно-резонансная томография (МРТ) для оценки состояния сердца и легочных сосудов, а также компьютерная томография (КТ), КТ с внутривенным контрастированием. КТ используют для оценки состояния сосудов, сердца и легочных полей, дифференциальной диагностики поражений легочной паренхимы (эмфиземы легких, интерстициальных заболеваний легких). При проведении КТ с внутривенным контрастированием можно выявить признаки ТЭЛА.
• Всем пациентам с подозрением или подтвержденной ЛГ без диагностированных заболеваний левых отделов сердца или легких следует провести вентиляционно-перфузионное сканирование для исключения ХТЭЛГ (метод характеризуется высокой чувствительностью (90–100%) и специфичностью (94–100%) (Mandras S.A. et al., 2020).
• Катетеризация правых отделов сердца обязательна у всех пациентов с подозрением на ЛАГ или ХТЭЛГ перед началом терапии. Этот диагностический метод следует применять после проведения других диагностических исследований, поскольку он является инвазивным (Mandras S.A. et al., 2020). В то же время именно катетеризация правых отделов сердца с определением давления в легочных артериях является золотым стандартом диагностики ЛГ. Кроме того, при катетеризации правых отделов сердца может быть проведена проба с вазодилататорами для выявления пациентов, у которых возможно эффективное лечение с применением высоких доз антагонистов кальция. Пробу с вазодилататорами проводят пациентам с идиопатической, наследственной ЛГ или ЛГ, связанной с приемом токсических веществ (Целуйко В.Й., 2020).
• Биомаркеры ЛГ. Мозговой натрийуретический пептид (BNP) и N-концевой прогормон мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) широко используются в рутинной клинической практике и клинических исследованиях и были включены в шкалы риска при ЛГ. При этом уровень NT-proBNP, по-видимому, является более сильным предиктором прогноза, чем уровень BNP (Mandras S.A. et al., 2020).
• Генетическое тестирование. Генетический анализ также следует проводить у многих пациентов, если есть подозрение на связь между признаками и симптомами, выявленными у пациента с генетической аномалией. Например генетическое тестирование показано при наличии семейного анамнеза ЛГ для выявления идиопатической или семейной ЛГ. Таким пациентам необходимо проводить скрининг мутаций гена BMPR. Некоторым пациентам показан скрининг на более редкие мутации. Также пациентам показано генетическое консультирование (Pascall E., Tulloh R.M., 2018).

Лечение легочной гипертензии

Не существует единого лекарственного средства/терапевтического подхода, эффективного при ЛГ у всех пациентов. Подход к терапии ЛГ зависит от того, к какой клинической группе относится пациент.

Пациенты с известной или подозреваемой ЛАГ или подозрением на ХТЭЛГ должны быть направлены в специализированный центр ЛГ (Mandras S.A. et al., 2020).

Лечение сопутствующих заболеваний (например апноэ во сне и ХОБЛ) имеет важное значение для всех пациентов с ЛГ, и больным любой группы может потребоваться поддерживающая терапия с применением диуретиков, оксигенотерапии и лечение СН.

Терапия легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) существенно отличается от терапии других групп ЛГ.

Терапия ЛАГ включает применение:

• антагонистов кальция (нифедипин, дилтиазем, амлодипин);
• аналогов простациклина (берапрост, эпопростенол, трепростинил, илопрост);
• ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, силденафил, тадалафил);
• селективного перорального агониста непростациклиновых рецепторов — селексипаг;
• стимулятора растворимой гуанилатциклазы — риоцигуат;
• антагонистов рецепторов эндотелина (бозентан, мацитентан и амбризентан).

Европейское общество кардиологов (European Society of Cardiology — ESC)/Европейское респираторное общество (European Respiratory Society — ERS) и Американский колледж врачей-пульмонологов (The American College of Chest Physicians — CHEST) опубликовали рекомендации по применению таргетной терапии при ЛАГ. Согласно этим рекомендациям пациенты должны получать начальную комбинированную терапию. Пациентам высокого риска показана ранняя эскалация до тройной терапии. При этом парентеральные простаноиды (эпопростенол) имеют самую высокую рекомендацию, поскольку в исследованиях показано снижение риска летального исхода в когорте пациентов с высоким риском при применении этих препаратов. Комбинация риоцигуата с ингибитором фосфодиэстеразы 5-го типа противопоказана. Пациентам с тяжелой, резистентной к терапии ЛАГ показана пересадка легких (Mandras S.A. et al., 2020).

При этом, по оценкам экспертов, комбинированная терапия сопряжена со значительными экономическими затратами, а также с вероятностью возрастания частоты и тяжести нежелательных явлений. В случае непереносимости комбинированной терапии или невозможности ее соблюдения пациентам рекомендуется монотерапия. Пациентам с тяжелой ЛГ следует рассмотреть возможность участия в клинических исследованиях новых препаратов в специализированных медицинских центрах.

У пациентов с ЛАГ зачастую развивается железодефицит. Поэтому пациентам с ЛАГ показан мониторинг уровня железа с применением препаратов железа при наличии показаний.

При признаках правожелудочковой СН может быть показано применение диуретиков. При гипоксии может применяться непрерывная оксигенотерапия. Также возможно применение пероральных антикоагулянтов. Женщинам репродуктивного возраста может быть рекомендована контрацепция. Также пациентам с ЛАГ рекомендуют профилактику легочных инфекционных осложнений, включая вакцинацию, психосоциальную поддержку. При оперативных вмешательствах пациентам этой категории по возможности следует отдавать предпочтение эпидуральной анестезии, а не общему наркозу. Также рекомендуют избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ацетилсалициловую кислоту, поскольку они тормозят синтез простациклина и могут приводить к прогрессированию гипоксической ЛГ.

Краеугольным камнем терапии ЛГ, связанной с заболеваниями левых отделов сердца, является терапия основного сердечно-сосудистого заболевания. Например, оперативное лечение клапанного порока сердца и агрессивное лечение СН со сниженной систолической функцией.

Лечение ЛГ, связанной с хроническими заболеваниями легких, включает лечение основного заболевания легких. Единственным радикальным методом лечения у пациентов данной группы является трансплантация легких. Пациентам следует рекомендовать лечение в специализированных центрах по лечению ЛГ и рассматривать возможность участия в клинических исследованиях. Кроме того, необходимо учитывать, что амбризентан противопоказан при идиопатическом легочном фиброзе, а риоцигуат — при ЛГ, связанной с идиопатической интерстициальной пневмонией.

Легочная тромбоэндартерэктомия является методом выбора при ЛГ, связанной с хронической тромбоэмболией легочной артерии. В то же время у около 40% пациентов выполнение легочной тромбэндатрерэктомии противопоказано/технически невозможно. У 51% пациентов после тромбэндартерэктомии развивается персистирующая/рецидивирующая ЛГ. Эти пациенты являются кандидатами на таргетную медикаментозную терапию. Пероральные антикоагулянты показаны всем пациентам с ХТЭЛГ. Кроме того, применение пероральных антикоагулянтов может быть целесообразным при других типах ЛГ.

Пациентам данной группы в качестве терапии выбора показан риоцигуат. При длительном применении риоцигуат способствует улучшению переносимости физических нагрузок и снижению сопротивления легочных сосудов. Кроме того, в исследованиях показана эффективность препарата мацитентан, который способствует снижению/замедлению повышения легочного сосудистого сопротивления у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ (Mandras S.A. et al., 2020).

Также при неоперабельной ХТЭЛГ может быть показана баллонная ангиопластика легких (Noordegraaf A.V. еt al., 2016).

Пациентам с ЛГ также рекомендуются реабилитационные физические мероприятия, лечебная физкультура, дозированные физические нагрузки под контролем профильного специалиста.

Легочная гипертензия: заключение

Возможности ведения пациентов с ЛАГ за последние годы значительно расширились. В то же время при наиболее часто выявляемой форме ЛГ — ЛГ, связанной с сердечно-сосудистой патологией, единственным доказано эффективным методом лечения является терапия основного заболевания. Наилучшее лечение для этой группы пациентов в настоящее время должно определяться на индивидуальной основе. Как и любое серьезное, опасное для жизни редкое заболевание, ЛАГ, ХТЭЛГ и другие тяжелые формы ЛГ должны диагностировать и лечить в специализированных центрах. В лечении ЛГ при заболеваниях левых отделов сердца или легких применение препаратов, показанных пациентам с ЛАГ, рекомендуют только в исключительных случаях (Hoeper M.M. et al., 2017). В последние годы достигнут значительный прогресс в нашем понимании ЛГ и в лечении пациентов с этим заболеванием. В то же время на сегодня патогенез развития ЛГ не до конца изучен. Также необходимы и дальнейшие исследования возможностей терапии данного заболевания.