Кожный хромомикоз

Кожный хромомикоз — это хроническая гранулематозная инфекция кожи и подкожной клетчатки, которую вызывает группа демациевых, или темноокрашенных, грибов. Клеточная стенка таких микроорганизмов содержит меланин, защищающий их от воздействия ультрафиолетового излучения, окислительного стресса, фагоцитоза. Заболевание диагностируют преимущественно в тропических и субтропических регионах у лиц, занимающихся сельскохозяйственной деятельностью, хотя отдельные случаи регистрируют и в умеренных климатических условиях. Инфекция развивается в результате травматической инокуляции грибковых спор (конидий) через повреждения кожного покрова при контакте с контаминированной почвой, растительными остатками или древесиной.

Исторические данные

Бразильских врачей Александрино Педрозо (Alexandrine Pedroso) и Жозе Гомес (José Mariano Gomes) считают основоположниками изучения кожного хромомикоза. Начиная с 1911 г., они наблюдали несколько пациентов в Сан-Паулу с бородавчатыми инфильтрированными бляшками и узлами, преимущественно на нижних конечностях. Из биологического материала им удалось выделить темноокрашенный гриб, позднее идентифицированный как Fonsecaea pedrosoi. А. Педрозо и Ж. Гомес обратили внимание на связь заболевания с травмами кожи растительным материалом. Они отмечали эндемичность инфекции для теплых и влажных регионов Бразилии. Их публикация в медицинском издании “Revista de Medicina de São Paulo” в 1920 г. стала первым полным клинико-гистопатологическим описанием патологии, которое позже получило название «хромобластомикоз».

В 1915 г. Шарль Медлар (Charles Medlar) при исследовании биопсийного материала больных с хроническими кожными микозами выделил дрожжеподобную форму демациевых грибов с толстой пигментированной стенкой клеток, которая являлась результатом адаптации возбудителя к тканевым условиям (высокая температура, низкое pH, иммунное давление). Внутриклеточные септы имели перекрестные перегородки, придающие клетке муриформный (от лат. murus — «стена», forma — «форма»), кирпичный вид. Названные в честь первооткрывателя тельцами Медлара, такие клетки стали патогномоничным диагностическим признаком кожного хромомикоза.

Эпидемиология

Наибольшую заболеваемость кожным хромомикозом регистрируют в странах Латинской Америки (Бразилии, Венесуэле, Колумбии), на Мадагаскаре, в Центральной Африке, Юго-Восточной Азии, на островах Карибского бассейна. Показатели варьируют в пределах 3 – ≥14 случаев на 100 тыс. человек.

Инфекция преимущественно поражает взрослое население трудоспособного возраста, занятое в сельском хозяйстве (фермеры, садоводы, лесные рабочие, продавцы сельскохозяйственной продукции). Мужчины болеют значительно чаще женщин, что связано с особенностями профессиональной деятельности и более высокой частотой травматизации нижних конечностей. Средний возраст пациентов составляет 40–50 лет, хотя описаны случаи у детей и лиц пожилого возраста.

Из эпидемиологических особенностей инфекции можно выделить длительный период от момента инфицирования до обращения за медицинской помощью. Пациенты часто приходят к врачу спустя годы после возникновения первых симптомов, когда заболевание уже достигло выраженной стадии развития. Основные причины:

• отсутствие симптомов на ранних стадиях болезни;
• низкая информированность населения эндемичных регионов о грибковой инфекции;
• отсутствие стабильного доступа к специализированной медицинской помощи.

Этиология

Причина кожного хромомикоза — демациевые, или темноокрашенные грибы семейства Herpotrichiellaceae. Особенностью микроорганизмов является наличие меланина в клеточной стенке, что придает им темную окраску и обеспечивает повышенную устойчивость к факторам окружающей среды и защитным механизмам макроорганизма.

Основные возбудители хромомикоза:

• pedrosoi — наиболее распространенный вид из рода Fonsecaea, является доминирующим возбудителем в регионах с влажным тропическим климатом. F. pedrosoi проявляет выраженную адаптацию к условиям высокой температуры и влажности;
• Cladophialophora carrionii — чаще выявляют в более засушливых регионах Латинской Америки и Австралии;
• monophora — распространены в Восточной и Юго-Восточной Азии;
• nubica — выявляют преимущественно в Африке;
• Phialophora verrucosa — описаны в умеренных климатических зонах.

Грибы обитают в почве, на гниющей древесине, растительных остатках и органическом детрите. Они не передаются от человека человеку — инфекция развивается исключительно при травматической инокуляции элементов возбудителя через поврежденную кожу. Типичные ситуации, в которых происходит инфицирование:

• уколы шипами растений;
• занозы;
• царапины при работе с почвой или древесиной;
• различные микротравмы во время сельскохозяйственной деятельности;
• хождение босиком.

В тканях хозяина грибы семейства Herpotrichiellaceae превращаются в тельца Медлара — округлые толстостенные структуры коричневого цвета размером 5–12 мкм, разделенные перегородками на несколько клеток.

Патогенез

В основе заболевания лежит сложное взаимодействие между грибковым патогеном и иммунной системой хозяина (таблица).

Классификация

Выделяют несколько основных морфологических типов кожного хромомикоза:

• узловой — единичные или множественные подкожные узлы различного размера, имеющие плотноэластическую консистенцию. Кожа над узлами может быть неизмененной или иметь эритематозную окраску;
• бляшечный — эритематозные или гиперпигментированные бляшки с четкими границами и приподнятыми краями. Поверхность бляшек гладкая на ранних этапах со временем становится шероховатой вследствие развивающегося гиперкератоза. Центральная часть бляшек иногда подвергается атрофическим изменениям;
• веррукозный (бородавчатый) кожный хромомикоз — наиболее распространенный клинический вариант грибкового заболевания. Он характеризуется формированием папилломатозных разрастаний с неровной бородавчатой поверхностью, покрытой гиперкератотическими массами и корками. Между разрастаниями возникают трещины и углубления — входные ворота для вторичной бактериальной инфекции;
• туморозный (опухолевидный) — массивные новообразования, напоминающие неопластический процесс. Они часто достигают значительных размеров, имеют бугристую поверхность, сопровождаются выраженным периферическим отеком;
• атрофический — редкий вариант инфекции, который характеризуется истончением кожи в области поражения с формированием атрофических рубцов.

Классификация по распространенности:

• локализованная форма — ограниченные поражения в пределах одной анатомической области (обычно одной конечности);
• диссеминированная форма — проявляется множественными очагами на различных участках тела.

Стадии кожного хромомикоза:

• начальная — формирование небольших папул, узелков в месте инокуляции;
• активная — прогрессирующий рост очагов, увеличение их размеров и морфологическая трансформация;
• поздняя — сопровождается развитием осложнений (лимфедемы, вторичных инфекций, элефантиаза пораженной конечности), потенциальной малигнизацией длительно существующих очагов.

Клинические проявления

Инкубационный период кожного хромомикоза варьирует от нескольких недель до нескольких месяцев, а в некоторых случаях — до нескольких лет. Длительность зависит от инфицирующей дозы, вирулентности конкретного штамма возбудителя, глубины проникновения грибковых элементов и индивидуальных особенностей иммунного ответа хозяина.

Типичной локализацией очагов поражения являются нижние конечности (около 70–80% всех случаев). На верхних конечностях патологический процесс отмечается в 15–20% случаев, как правило, у лиц, занятых в садоводстве или работающих с древесиной. В большинстве случаев поражается одна конечность. Двустороннее поражение чаще развивается у лиц с длительным стажем заболевания или с иммуносупрессией.

Начальные проявления

Симптомы кожного хромомикоза на ранних стадиях часто остаются незамеченными пациентами вследствие их незначительной выраженности и отсутствия субъективных ощущений. В месте травматического повреждения кожи возникает первичный элемент. Его особенности:

• небольшая папула или узелок размером 1–3 мм;
• розовато-красный или фиолетовый оттенок;
• плотная консистенция при пальпации;
• четкие контуры;
• поверхность гладкая, блестящая, иногда с легким шелушением.

Длительность начального периода может достигать нескольких лет, прежде чем заболевание перейдет в следующую стадию развития.

Развернутые клинические проявления

По мере прогрессирования кожного хромомикоза клиническая картина становится более выраженной и полиморфной. Первичные элементы постепенно увеличиваются в размерах, достигая 1–3 см и более в диаметре. Происходит их веррукозная трансформация:

• поверхность становится неровной, бородавчатой, покрытой плотными гиперкератотическими массами и корками. Формируются папилломатозные выросты, придающие поражениям характерный вид цветной капусты. На поверхности крупных веррукозных новообразований часто отмечаются характерные черные точки — участки выделения серозно-гнойного или геморрагического экссудата, содержащие муриформные клетки возбудителя;
• цвет варьирует от розовато-красного до темно-коричневого или почти черного, что связано с отложением меланина;
• отмечается тенденция к медленному, но постоянному периферическому росту очагов. Происходит формирование новых сателлитных элементов по периферии основного очага с постепенным увеличением площади поражения.

Кожные изменения при хромомикозе (выраженный акантоз, гиперкератоз и папилломатоз эпидермиса) фиксируются в абсолютном большинстве случаев.

Субъективные симптомы

Возможные жалобы при кожном хромомикозе:

• зуд — от незначительного дискомфорта до выраженного, нарушающего сон и качество жизни.
• выраженность зуда часто увеличивается в вечернее время и при перегревании пораженной области;
• болевой синдром — как правило, проявляется при больших размерах очагов, присоединении вторичной бактериальной инфекции или формировании глубоких трещин между веррукозными разрастаниями. Характер боли — от тупой, ноющей до острой при движении конечности или давлении на пораженную область;
• при развитии лимфедемы — чувство тяжести, распирания в конечности, ограничение подвижности;
• психологический дискомфорт — внешние проявления кожного хромомикоза, особенно при локализации на открытых участках тела, часто становятся причиной избегания социальных контактов, депрессивных расстройств.

Диагностика кожного хромомикоза

При установлении диагноза необходимо учитывать:

• анамнез заболевания — важно установить факт травматизации кожи растительными объектами, даже если травма казалась незначительной;
• эпидемиологические данные — грибковая инфекция эндемична для тропических и субтропических регионов. В группе риска сельскохозяйственные рабочие, садовники, лесники, работники;
• типичные клинические проявления и временные интервалы перехода заболевания из одной стадии в другую;
• при физикальном осмотре:
  • локализация патологических очагов — преимущественно на нижних конечностях, особенно голенях и стопах;
  • морфология элементов — от плотных безболезненных узлов диаметром несколько миллиметров до выраженных папилломатозных разрастаний, напоминающих цветную капусту;
• пальпаторно — элементы плотные, с неравномерной консистенцией;
• дерматоскопическое исследование — наличие черных точек, соответствующих транссудации, полиморфные сосуды и участки фиброза белесоватого цвета;
• лабораторные исследования при подозрении на кожный хромомикоз:
  • микроскопическое — биологический материал получают путем соскоба с поверхности очага, кюретажа подногтевого содержимого или биопсии кожи. Чешуйки и корки обрабатывают 10–20% раствором гидроксида калия для растворения кератина, что облегчает визуализацию грибковых элементов. При микроскопии выявляют характерные тельца Медлара — тканевую форму возбудителя;
  • культуральное — проводят для точной идентификации возбудителя на видовом уровне. Патологический материал засевают на среду Сабуро с добавлением антибиотиков для подавления бактериальной флоры. Культуры инкубируют при температуре 25–30 °C в течение 2–4 нед. Колонии грибов семейства Herpotrichiellaceae растут медленно, имеют бархатистую или пушистую текстуру, темно-зеленую, черную или оливково-коричневую окраску. При микроскопии культуры выявляют темноокрашенный септированный мицелий с характерными спороносными структурами, специфичными для каждого вида;
  • гистопатологическое — биоптат забирают из центральной части активного очага, захватывая эпидермис, дерму и подкожную клетчатку. Характерные признаки: псевдоэпителиоматозная гиперплазия эпидермиса, акантоз, гиперкератоз и папилломатоз. В дерме фиксируют смешанную гранулематозную и гнойную воспалительную инфильтрацию с наличием эпителиоидных клеток, гигантских многоядерных клеток, лимфоцитов, плазматических клеток и нейтрофилов;
  • молекулярно-генетические — полимеразная цепная реакция (ПЦР) с последующим секвенированием рибосомальной ДНК (ITS регион, D1 / D2 домен) позволяет точно идентифицировать возбудителя на видовом уровне быстрее, чем культуральный метод;
  • иммунологические (определение специфических антител и кожные тесты) — имеют ограниченное диагностическое значение вследствие низкой специфичности и чувствительности.

Дифференциальная диагностика

При дифференциальной диагностике следует исключить широкий спектр дерматологических болезней со схожей симптоматикой:

• туберкулез кожи — признаки: положительная проба Манту, феномен «яблочного желе» при диаскопии, микобактерии в биологическом материале при микроскопическом и культуральном исследовании, эпителиоидно-клеточные гранулемы с казеозным некрозом при гистологии;
• споротрихоз — в результате лимфогенного распространения возбудителя по ходу лимфатических сосудов формируется цепочка узлов, культуральное исследование позволяет идентифицировать Sporothrix schenckii;
• веррукозные формы лейшманиоза — эпидемиологический анамнез, идентификация лейшманий при микроскопии мазков-отпечатков, положительные серологические реакции, скопления амастигот внутри макрофагов помогают установить правильный диагноз;
• бластомикоз — заболевание эндемично для определенных географических зон Северной Америки и характеризуется системным поражением с легочной манифестацией. При микроскопии отмечаются крупные дрожжевые клетки с характерным широким основанием почкования (Blastomyces dermatitidis);
• плоскоклеточный рак кожи — атипичные клинические проявления хромомикоза у пациентов пожилого возраста иногда неотличимы от опухолевого процесса без биопсии. Гистологическое исследование с выявлением атипичных кератиноцитов и инвазивного роста — ключевой метод диагностики онкологической патологии;
• псевдоэпителиоматозная гиперплазия, которая развивается при различных хронических воспалительных процессах, может симулировать как хромомикоз, так и плоскоклеточный рак. Дифференциальная диагностика основана на результатах гистологического исследования с применением специальных окрасок на грибы;
• хроническая пиодермия, вызванная бактериальной флорой, — бактериологическое исследование и отсутствие грибковых элементов позволяет исключить кожный хромомикоз.

Лечение

Важнейшим принципом лечения кожного хромомикоза является его раннее начало. Недавно возникшие очаги лучше поддаются терапии, эффективность противогрибковых препаратов в лечении распространенных застарелых поражений с выраженным фиброзом значительно ниже. При среднем и тяжелом течении кожного хромомикоза предпочтение отдается комбинированным схемам лечения патологии.

Медикаментозная терапия

Системная противогрибковая терапия

Итраконазол — препарат первой линии для лечения хромомикоза. Он относится к триазольным производным и оказывает фунгистатическое действие путем ингибирования 14-α-деметилазы, ключевого фермента в синтезе эргостерола клеточной мембраны грибов. Стандартная суточная доза итраконазола составляет 200–400 мг, предпочтительно 200 мг 2 р/сут во время или сразу после приема пищи для повышения абсорбции.

Продолжительность терапии определяется индивидуально и обычно составляет 6 мес — 2 года. Клиническое улучшение обычно становится заметным через 3–6 мес непрерывного лечения, однако преждевременное его прекращение часто вызывает рецидив инфекции.

Для мониторинга эффективности и безопасности итраконазола проводят ежемесячную оценку клинического ответа, контроль печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы / аспартатаминотрансферазы (АлАТ / АсАТ)) ежемесячно в первые 3 мес, затем каждые 3 мес. При повышении трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы необходимо временное прекращение терапии.

Тербинафин — аллиламиновый противогрибковый препарат, ингибирующий скваленэпоксидазу. В результате происходит накопление сквалена и дефицит эргостерола в грибковой клетке. Стандартная доза составляет 250–500 мг 1 р/сут.

Комбинированная терапия итраконазолом и тербинафином обеспечивает воздействие на различные мишени в метаболизме грибковой клетки. Однако следует учитывать повышенный риск гепатотоксичности, что предполагает проведение тщательного мониторинга функции печени. Рекомендованные суточные дозы препаратов:

• итраконазол в дозе 400 мг, распределенной на 2 приема;
• тербинафин в дозе 250–500 мг.

Флуконазол применяют в качестве альтернативного лекарственного средства при непереносимости или недоступности итраконазола. Суточная доза флуконазола составляет 200–400 мг, продолжительность терапии обычно превышает 1 год. Преимуществами флуконазола являются хорошая биодоступность, предсказуемая фармакокинетика, относительно низкая гепатотоксичность и возможность внутривенного введения при тяжелых формах.

Позаконазол — относительно новый триазольный противогрибковый препарат с расширенным спектром действия, проявляет перспективные результаты в лечении рефрактерных и хронических форм кожного хромомикоза. Доза позаконазола в форме таблеток с замедленным высвобождением составляет 300 мг 2 р/сут в первый день, затем 300 мг 1 р/сут. Суспензию для приема внутрь применяют в дозе 400 мг 2 р/сут во время приема пищи.

Местная противогрибковая терапия

Местная антигрибковая терапия кожного хромомикоза обоснована при небольших локализованных очагах в комбинации с системными противогрибковыми препаратами:

• клотримазол наносят на пораженные участки 2 р/сут. Он обеспечивает локальное противогрибковое действие и способствует уменьшению площади поверхностной колонизации;
• тербинафин в форме крема или геля (1%) — применяют 1-2 р/сут. Препарат обладает хорошей способностью проникать в кожу и накапливаться в роговом слое;
• аморольфин в форме лака или крема — применяют при поражении ногтевых пластин, которое иногда сопровождает кожный хромомикоз.

Физические методы лечения

Дополнением к системной противогрибковой терапии незначительных по площади очагов являются физические методы лечения:

• криотерапия жидким азотом — замораживание пораженной ткани температурой −196 °C вызывает деструкцию грибковых элементов и инфицированных тканей. Криотерапию проводят с интервалом 2–4 нед, обычно необходимо 5–20 сеансов в зависимости от размера и глубины поражения. Зона замораживания выходит за пределы видимого очага на 3–5 мм. После оттаивания формируется воспалительная реакция с буллами, которые впоследствии подвергаются некрозу и отторжению;
• фотодинамическая терапия (ФДТ) — используют фотосенсибилизаторы, которые накапливаются в патологических тканях и при облучении светом определенной длины волны генерируют активные формы кислорода. Их наносят на очаги поражения под окклюзию на 3–4 ч, после чего проводят облучение красным светом с длиной волны 630–635 нм. Процедуры повторяют еженедельно или 1 раз в 2 нед;
• лазерная терапия с использованием различных типов лазеров (CO₂-лазер, эрбиевый лазер, импульсные лазеры на красителях) — обеспечивает точную вапоризацию патологических тканей с минимальной кровопотерей и хорошим контролем глубины воздействия. Процедуру обычно проводят под местной анестезией, при этом важно обеспечить полное удаление пораженных тканей с захватом здоровой ткани на несколько миллиметров;
• термотерапия локальным нагреванием — пораженные ткани нагревают до температуры 40–42°C в течение 30–60 мин. Предполагается, что повышенная температура оказывает прямое фунгистатическое действие и стимулирует локальный иммунный ответ.

Хирургическое лечение

Оперативное вмешательство целесообразно у пациентов с единичными локализованными очагами ограниченного размера. Иссечение выполняют:

• на всю глубину поражения;
• с захватом здоровых тканей на расстоянии не менее 1 см от видимой границы очага.

Оптимальным временем для проведения хирургического вмешательства является период после нескольких месяцев противогрибковой терапии, когда достигается снижение жизнеспособности грибковых элементов и активности воспалительного процесса. После операции рекомендуют продолжать системную противогрибковую терапию в течение минимум 3–6 мес для предотвращения рецидива.

Комбинированные схемы лечения

Современный подход к лечению кожного хромомикоза предполагает использование различных методов терапии для достижения максимального эффекта. Наиболее распространенной и обоснованной является комбинация системной противогрибковой терапии с физическими методами деструкции.

При обширных поражениях оправдана 3-компонентная схема:

• системная противогрибковая терапия (итраконазол + тербинафин) в течение 3–6 мес;
• хирургическое иссечение остаточных очагов;
• продолжение противогрибковой терапии еще 6–12 мес после операции.

Мониторинг эффективности лечения

Мониторинг эффективности терапии включает:

• клиническую оценку (ежемесячно) — измерение размеров очагов, оценка динамики веррукозных разрастаний, степень инфильтрации, признаки воспаления. Фотодокументация очагов при каждом визите помогает объективно оценить динамику заболевания;
• микроскопическое исследование соскобов с поверхности очагов (каждые 3 мес) для оценки наличия жизнеспособных грибковых элементов;
• контрольная биопсия — показана при клиническом разрешении очагов перед отменой терапии для гистологического подтверждения отсутствия грибковых элементов.

Критерии излечения

Критерии излечения кожного хромомикоза:

• полное клиническое разрешение очагов поражения;
• отсутствие грибковых элементов при повторных микроскопических исследованиях;
• отрицательные результаты культурального исследования;
• гистологическое подтверждение отсутствия грибковых структур в биоптате.

Рекомендуют продолжать противогрибковую терапию минимум 3 мес после полного клинического разрешения очагов и получения отрицательных результатов микроскопии. После завершения лечения необходимо динамическое наблюдение с осмотрами каждые 3 мес в течение 1-го года, затем каждые 6 мес в течение 2-го года, поскольку рецидивы могут развиваться спустя месяцы или даже годы после кажущегося излечения.

Осложнения

Возможные осложнения кожного хромомикоза:

• лимфедема — значительно ограничивает подвижность пораженной конечности, предрасполагает к развитию вторичных инфекций. Лечение лимфедемы симптоматическое (компрессионная терапия, лимфодренажный массаж, физиотерапия), однако полное восстановление лимфооттока, как правило, происходит редко;
• вторичная бактериальная инфекция — наиболее частыми возбудителями являются золотистый стафилококк и бета-гемолитический стрептококк. Клинически присоединение бактериальной инфекции проявляется увеличением выраженности болезненности, возникновением гнойного отделяемого с неприятным запахом, прогрессированием эритемы и отека, развитием регионарного лимфаденита и лимфангита. В тяжелых случаях развивается флегмона или рожистое воспаление, предполагающее госпитализацию и парентеральную антибиотикотерапию;
• малигнизация очагов хромомикоза — хроническое воспаление и повторяющиеся циклы повреждения и регенерации тканей создают условия для злокачественной трансформации. Наиболее часто развивается плоскоклеточный рак кожи. Признаки малигнизации: изменение характера роста очага с формированием быстрорастущих узлов, изъязвлений с неправильными краями, кровоточивостью, увеличением выраженности болезненности;
• контрактуры суставов — развиваются при локализации очагов поражения в периартикулярных областях. Хроническое воспаление и фиброз сопровождаются ограничением подвижности в суставах, формированием сгибательных контрактур, особенно в области голеностопного и коленного суставов. Контрактуры существенно нарушают функцию конечности и предполагают ортопедическую коррекцию после излечения основного заболевания;
• диссеминация инфекции с развитием системного хромомикоза — крайне редкое осложнение, описанное преимущественно у пациентов с тяжелой формой иммунодефицита. При гематогенном распространении возбудитель попадает во внутренние органы, центральную нервную систему, костную ткань. Системный хромомикоз характеризуется крайне неблагоприятным прогнозом и предусматривает проведение агрессивной противогрибковой терапии;
• депрессия, тревожные расстройства, социальная изоляция.

Профилактика

Первичная профилактика кожного хромомикоза в эндемичных регионах:

• использование защитной одежды и обуви при работе с почвой, растениями и древесиной;
• немедленная обработка травм и ссадин, полученных при работе с почвой, растительными материалами;
• санитарно-просветительская работа среди населения (информирование о путях передачи инфекции, факторах риска, ранних признаках заболевания, необходимости своевременного обращения за медицинской помощью).

Вторичная профилактика направлена на раннее выявление болезни. Для этого в эндемичных регионах используют скрининговые программы среди лиц, входящих в группу высокого риска. Профилактика рецидивов после успешного лечения предполагает проведение длительного динамического наблюдения и соблюдения пациентами профилактических рекомендаций. Больные, излечившиеся от хромомикоза, остаются в группе риска повторного инфицирования. При невозможности полностью исключить профессиональный контакт с почвой необходимо строгое соблюдение мер индивидуальной защиты.

Прогноз

При ранней диагностике и своевременном начале комплексного лечения прогноз благоприятный. Небольшие, недавно сформировавшиеся очаги хорошо поддаются терапии с достижением полного клинического и микологического излечения у 70–90% пациентов. Комбинированная терапия (системные противогрибковые препараты с физическими методами деструкции) обеспечивает лучшие результаты по сравнению с монотерапией.

У лиц с распространенными, длительно существующими очагами, выраженным фиброзом и осложнениями прогноз менее благоприятный. Частота излечения в таких случаях снижается до 40–60% даже при агрессивной комбинированной терапии, риск рецидива остается высоким даже после кажущегося излечения.

Факторы риска рецидива:

• преждевременное прекращение лечения;
• распространенное поражение;
• длительность заболевания >5 лет;
• наличие лимфедемы;
• иммунодефицитные состояния.

Рецидивы могут развиваться как в течение 1-го года после завершения лечения, так и спустя несколько лет, поэтому необходимо длительное динамическое наблюдение.