Что такое инсулинома?

Инсулинома — это тип функциональной нейроэндокринной опухоли (НЭО), которая проявляется гипогликемией, вызванной высокой секрецией инсулина. Инсулиномы чаще всего представляют собой доброкачественные, хорошо дифференцированные НЭО, тогда как злокачественные новообразования (инсулинома с признаками локальной инвазии в окружающие мягкие ткани или подтвержденным метастазированием в лимфатические узлы или печень) составляют около 5–10% всех случаев.

У пациентов с инсулиномой отмечают эпизоды гипогликемии. Инсулиному обычно диагностируют с помощью биохимических тестов при наличии высоких клинических подозрений. Хирургическая резекция является предпочтительным методом лечения.

Заболеваемость инсулиномой составляет 1–4 случая на 1 млн человек в год. Она может сосуществовать с другими доброкачественными опухолями в 7% случаев и в 6–7,6% случаев связана со множественной эндокринной неоплазией 1-го типа (МЭН1). Инсулинома часто диагностируется в возрасте 47–50 лет (Giannis D. et al., 2020).

Причины инсулиномы

Этиология одиночной инсулиномы до конца не изучена. В норме высокая концентрация глюкозы в плазме крови запускает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и наоборот. У пациентов с инсулиномой инсулин по-прежнему секретируется, даже если концентрация глюкозы в плазме крови низкая. Гиперинсулинемия может возникнуть в результате активации процесса трансляции из-за варианта сплайсинга инсулина. Когда пополняется внутриклеточный запас инсулина, инсулин выделяется в кровь. Гиперинсулинемия вызывает повышение синтеза гликогена, снижение глюконеогенеза и гликогенолиза, все из которых связаны с гипогликемией.

Факторы риска развития инсулиномы:

• множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (МЭН1) — наследственное заболевание, поражающее эндокринные железы и двенадцатиперстную кишку. Когда инсулиномы связаны с МЭН1, в большинстве случаев обычно отмечается мутация гена МЭН1 на хромосоме 11q13 (Zhuo F. et al., 2023);
• синдром фон Хиппеля — Линдау — наследственное заболевание, вызывающее развитие опухолей по всему телу;
• нейрофиброматоз 1-го типа  (NF1) — заболевание поражает кожу и нервную систему;
• комплекс туберозного склероза — наследственное заболевание, которое может вызывать эпилепсию, опухоли (обычно доброкачественные) и кожные новообразования.

Симптомы инсулиномы

Основным признаком инсулиномы является гипогликемия натощак, выявляемая у 73% населения. У около 20% пациентов отмечают симптомы гипогликемии как натощак, так и после еды. У большинства пациентов характерно увеличение массы тела.

Гипогликемия проявляется по-разному. Могут возникать симптомы симпатоадреналовой активации, включая сердцебиение, дрожь и повышенное потоотделение. Тяжелая гипогликемия может вызвать симптомы нейрогликопении, включая нечеткость зрения, спутанность сознания, судороги или изменение поведения.

Часто при инсулиноме диагностируется триада Уиппла: симптомы гипогликемии, документально подтвержденная низкая концентрация глюкозы в плазме крови и последующее уменьшение выраженности симптомов при лечении глюкозой.

В редких случаях, о которых сообщается в литературе, инсулинома может проявляться психиатрическими симптомами, приступами паники.

Диагностика инсулиномы

Как выявить инсулиному? Для установления диагноза инсулиномы необходима клиническая картина заболевания и наличие следующих 6 критериев:

• уровень глюкозы в плазме крови ниже 55 мг/дл;
• инсулин ≥3 микроединиц/мл;
• С-пептид ≥0,6 нг/мл;
• проинсулин ≥5 пмоль/л;
• β-гидроксибутират ≤2,7 ммоль/л;
• отсутствие метаболитов сульфонилмочевины в плазме крови или моче.

Когда не диагностируется триада Уиппла и не проводились биохимические тесты во время спонтанных гипогликемических эпизодов, золотым стандартом диагностики заболевания является 72-часовое голодание. Почти у всех больных симптомы инсулиномы развиваются в течение 48 ч после голодания (Giannis D. et al., 2020).

Инструментальная диагностика инсулиномы:

• компьютерная томография (КТ) с контрастом — выявляет 70–80% опухолей. Во время артериальной и капиллярной фаз болюсного введения контрастного вещества на КТ демонстрируется большая степень контрастирования поджелудочной железы, что указывает на инсулиному. Атипичные инсулиномы могут проявляться как гиповаскулярные и гиподенсивные поражения после контрастирования, гиперплотные поражения перед контрастированием, кистозные образования и кальцинированные образования. Кальцификация чаще диагностируется в злокачественных новообразованиях;
• ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости с повышенным вниманием на поджелудочную железу;
• при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявляют около 85% инсулином, которые гомогенно увеличиваются после введения гадолиния. Инсулиномы можно диагностировать по низкой интенсивности сигнала на Т1-взвешенных изображениях и высокой интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях (Okabayashi T. et al., 2013).

При высоком подозрении на инсулиному и отрицательных результатах неинвазивных исследований можно рассмотреть возможность проведения инвазивных тестов:

• эндоскопическое УЗИ — имеет чувствительность 70–95% и превосходит КТ по локализации инсулиномы. Внешний вид инсулином при эндоскопическом УЗИ: большинство опухолей гомогенно гипоэхогенны, округлой формы и с четкими краями;
• тест селективной артериальной стимуляции кальцием (selective arterial calcium stimulation test — SACST) с забором проб из печеночных вен — имеет чувствительность 93% для выявления инсулиномы и может проводиться, когда другие визуализирующие исследования отрицательны или у больных с синдромом МЭН1.

Для подтверждения инсулиномы также необходимо провести гистологическое исследование и иммуноокрашивание на хромогранин А, синаптофизин и инсулин. Для оценки также необходимо получить индекс Ki-67 (маркер пролиферативной активности опухолевой клетки), особенно когда у пациента отмечается агрессивное клиническое течение.

Возможные предикторы метастатического заболевания:

• размер опухоли более или равен 2 см;
• Ki-67 более 2%;
• хромосомные изменения, такие как потеря 3p и 6q и усиление 12q или хромосомная нестабильность.

При злокачественных инсулиномах характерно наличие экстрапанкреатических регионарных лимфатических узлов. Больший размер опухоли (более или равный 2,5 см) коррелирует с повышенным риском злокачественных заболеваний.

Согласно рекомендациям важно, чтобы все молодые пациенты с инсулиномой проходили генетическое тестирование. Синдром МЭН1 следует учитывать у пациентов с семейным и/или личным анамнезом других эндокринопатий.

Лечение инсулиномы

При начальных инсулиномах рекомендовано изменить пациенту диету, применять эверолимус. Также следует учитывать введение глюкагона, аналогов соматостатина и стероидов.

Пациентам с инсулиномой рекомендовано сократить количество часов между приемами пищи. Рекомендовано добавить в рацион крахмал, хлеб, картофель, рис, фруктовые соки с добавлением глюкозы или сахарозы. У больных с тяжелой рефрактерной гипогликемией рекомендовано постоянное кормление через назогастральный зонд или внутривенное введение глюкозы в сочетании с повышенным потреблением углеводов с пищей (Herder W. et al., 2023).

Общие рекомендации по ведению пациента с инсулиномой:

• для пациентов с рефрактерными симптомами и стабильным объемом опухоли можно рассмотреть возможность коррекции дозы октреотида или проведения хирургической резекции. Терапию можно начинать с окреотида короткого действия 2 раза в сутки или с дозы окреотида длительного действия по 20–30 мг каждые 4 нед (Okabayashi T. et al., 2013);
• пациентам с рефрактерными симптомами и увеличением объема опухоли рекомендуется онкологический контроль с направлением в специализированные центры;
• для пациентов с высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (ВНОПЖ) рекомендовано назначать таргетную терапию (эверолимус или сунитиниб);
• у пациентов с распространенным ВНОПЖ в качестве паллиативной терапии рекомендовано назначать 5-флуороурацил или темозоломид.

Единичная спорадическая инсулинома излечима благодаря хирургическому вмешательству.

Хирургические  подходы:

• энуклеация инсулиномы;
• частичная дистальная резекция поджелудочной железы;
• лапароскопическая резекция инсулиномы;
• радикальная резекция инсулиномы (рекомендована пациентам, у которых образование не единичное, плохо капсулированное, диаметром >4 см и вовлекает главный проток поджелудочной железы или находится вблизи него. Лимфаденэктомию обычно не выполняют) (Okabayashi T. et al., 2013);
• роботизированная энуклеация инсулиномы;
• субтотальная панкреатэктомия в дополнение к энуклеации опухолей у пациентов с МЭН1;
• этаноловая абляция под контролем эндоскопического УЗИ.

Согласно результатам исследования врач может назначить неоадъювантную терапию, включающую радионуклидную терапию пептидных рецепторов (PТПР) при неоперабельной или пограничной резектабельной ВНОПЖ из-за преимуществ выживаемости.

Прогноз инсулиномы

После хирургического удаления инсулиномы 10-летняя выживаемость у пациентов составляет 88%. При злокачественных инсулиномах 10-летняя выживаемость составляет 29% после хирургического удаления, а 5-летняя выживаемость — 24%. Больные с синдромом МЭН1 или злокачественными инсулиномами имеют более высокий уровень неудачного первоначального хирургического вмешательства или возникновения рецидивов заболевания. Частота рецидивов среди больных с МЭН 1 через 10 и 20 лет составляет около 21%, в то время как у больных без МЭН 1 — 5% через 10 лет и 7% через 20 лет (Zhuo F. et al., 2023).