Этиология и патогенез

Иммунодефициты подразделяются на 2 основные категории: первичные и вторичные. Ниже представлено более подробное описание каждой категории:

1. Первичные (врожденные) иммунодефициты:
   • эти состояния являются генетически обусловленными и часто очень редкими.
   • Они включают нарушения в продукции антител, как в случае с общим вариабельным иммунодефицитом (ОВИД), проблемы с клеточным иммунным ответом, нарушения фагоцитоза, дефициты комплемента и другие редкие патологические состояния.
2. Вторичные (приобретенные) иммунодефициты:
   • эти иммуннодефициты вызывают внешние факторы или сопутствующие заболевания.
   • Они часто имеют смешанный характер, затрагивая как специфические (гуморальный и клеточный), так и неспецифические (например систему комплемента) аспекты иммунной системы.
   • Основные причины включают иммуносупрессивное лечение, инфекции (например вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), корь, вирус простого герпеса (ВПГ)), бактериальные и паразитарные инфекции (включая малярию), онкопатологию (например хронический лимфолейкоз, лимфому Ходжкина), метаболические дисфункции, печеночную недостаточность, аутоиммунные заболевания, воздействие окружающей среды (например ионизирующего излучения), беременность, стресс, наличие или дисфункцию селезенки, цирроз печени, старение и приобретенные лейкопении.

При обоих типах иммунодефицитов необходимо тщательное медицинское наблюдение и специализированная терапия для контроля симптомов и предотвращения развития серьезных осложнений.

Клиническая картина

Клиническая картина иммунодефицитов может быть разнообразной и включает несколько ключевых характеристик:

1. Частые и тяжелые инфекции:
   • у людей с иммунодефицитами фиксируются частые, хронические и рецидивирующие инфекции. Эти инфекции часто имеют длительное и нетипичное течение.
   • Инфекции могут быть устойчивы к стандартной антибиотикотерапии, что делает лечение особенно сложным.
2. Инфекции, вызванные необычными возбудителями:
   • у пациентов с иммунодефицитами часто диагностируются инфекции, вызванные микроорганизмами, которые у здоровых людей редко вызывают болезни, такими как Mycobacterium avium, Cryptosporidium parvum, цитомегаловирус (ЦМВ) и Candida albicans.
3. Специфические инфекции при гуморальных иммунодефицитах:
   • при дефицитах гуморального иммунитета характерны рецидивирующие инфекции дыхательных путей и околоносовых пазух. Эти инфекции обычно вызывают инкапсулированные бактерии, такие как Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae.
4. Диагностические сложности:
   • диагностика иммунодефицитов может быть затруднена из-за псевдоотрицательных результатов серологических исследований, поэтому необходим комплексный подход к обследованию и часто использование более специализированных тестов.
5. Аллергические реакции:
   • у пациентов с иммунодефицитами часто отмечаются аллергические реакции на антибиотики и пищевые аллергены, что дополнительно усложняет лечение.

При контроле таких состояний показан индивидуальный подход, включающий выбор специфических методов терапии и профилактики инфекций, а также внимательное наблюдение реакций пациента на лекарственные средства.

Диагностика

При диагностике иммунодефицитов показан систематический подход, поскольку эти состояния могут иметь серьезные последствия для здоровья. Ниже представлены основные шаги и рекомендации по диагностике иммунодефицитов:

Оценка клинической картины

• подозрение на иммунодефицит должно возникать у каждого пациента с рецидивирующими, тяжелыми или необычными инфекциями, а также у тех, у кого выявлены инфекции, вызванные оппортунистическими возбудителями.

1. Скрининговые исследования

• • Общий анализ крови (ОАК): проверка на наличие лейкопении или других аномалий.
  • Измерение уровня иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM): низкий уровень может указывать на дефицит гуморального иммунитета.
  • Тесты на функцию фагоцитов: например, тест НБТ (нитроблуететразолиум-тест) для оценки функции нейтрофилов.

2. Более специализированные исследования

• • Проточная цитометрия: для детального анализа лимфоцитарных субпопуляций.
  • Функциональные тесты для оценки ответа на антигены и митогены.
  • Генетическое тестирование: особенно важно при наличии семейного анамнеза иммунодефицитов.

3. Признаки первичного иммунодефицита у взрослых согласно Европейскому обществу иммунодефицитов (European Society for Immunodeficiency — ESID)

• • Частые инфекции: 4 или более эпизода инфекций, когда необходима антибиотикотерапия в течение года.
  • Рецидивирующие или продолжительные инфекции: когда показана длительная антибиотикотерапия.
  • Тяжелые формы бактериальных инфекций: 2 или более эпизода остеомиелита, менингита, сепсиса.
  • Подтвержденное радиологически воспаление легких: 2 или более случая в течение 3 лет.
  • Инфекции с нетипичной локализацией или вызванные нетипичными патогенами.
  • Семейный анамнез первичного иммунодефицита.

4. Интеграция данных

Сбор всей информации, включая анамнез, лабораторные и радиологические данные, для формирования полной клинической картины и подтверждения диагноза.

Критерии Фонда Джеффрі Моделла (Jeffrey Modell Foundation — JMF) (2013) для диагностики иммунодефицитов включают широкий спектр симптомов, которые помогают выявить как врожденные, так и приобретенные формы заболеваний. Эти критерии разработаны для того, чтобы помочь врачам наиболее рано распознавать потенциальные случаи иммунодефицитов, чтобы обеспечить своевременное и эффективное лечение.

Ниже представлен список из 10 симптомов по JMF:

1. ≥2 эпизодов отита в течение года — частые ушные инфекции могут указывать на недостаточность иммунной защиты, особенно у детей.
2. ≥2 эпизодов синусита в течение года у лиц без сопутствующей аллергии — рецидивирующий синусит может быть признаком нарушения местного или общего иммунного ответа.
3. 1 эпизод воспаления легких в год в течение более чем 1 года — при повторяющихся воспалениях легких необходимо дополнительное исследование иммунной системы.
4. Хроническая диарея с уменьшением массы тела — длительные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и уменьшение массы тела могут быть связаны с иммунодефицитным состоянием.
5. Рецидивирующие вирусные инфекции (острые респираторные вирусные инфекции, инфекции вирусами герпеса, вирус папилломы человека (ВПЧ) — повышенная восприимчивость к вирусным инфекциям может указывать на нарушения со стороны иммунной системы.
6. Периодическая необходимость применения внутривенной антибиотикотерапии — необходимость в агрессивном антибактериальном лечении может быть признаком серьезных иммунных нарушений.
7. Рецидивирующие глубокие абсцессы кожи или внутренних органов — при частых абсцессах рекомендованы исследования на наличие дефектов клеточного иммунитета.
8. Персистирующие грибковые инфекции — неустойчивость к грибковым инфекциям может быть связана с дефицитом иммунитета.
9. Инфицирование атипичными микобактериями — инфекции, вызванные редкими микобактериями, могут указывать на серьезные проблемы с иммунной системой.
10. Наличие в семейном анамнезе первичного иммунодефицита — семейная история иммунодефицитов может указывать на генетическую предрасположенность.

Использование этих критериев в клинической практике может помочь рано идентифицировать пациентов, нуждающихся в дальнейшем обследовании и возможном лечении иммунодефицитов.

Оценка гуморального ответа

Оценка гуморального ответа является ключевым аспектом в диагностике иммунодефицитов, особенно при подозрении на дефициты, связанные с аномалиями B-лимфоцитов или синтеза антител. Ниже представлено подробное описание методов, используемых для оценки гуморального ответа.

1. Скрининговые исследования

Эти тесты предоставляют первичную информацию о состоянии гуморального иммунитета:

• уровень иммуноглобулинов плазмы крови (IgG, IgM, IgA): определение концентрации основных классов иммуноглобулинов в плазме крови, которое помогает выявить возможные дефициты.
• Титр специфических антител против антигенов к введенным в детстве вакцинам: проверка способности иммунной системы реагировать на вакцины, которые были введены ранее, что указывает на эффективность памяти иммунной системы.
• Оценка титра специфических антител в ответ на дополнительные дозы вакцин: этот тест позволяет увидеть, как иммунная система реагирует на повторное введение антигенов, что является важным индикатором функции B-лимфоцитов.
• Определение количества В-лимфоцитов методом проточной цитометрии: измерение количества и состояния B-лимфоцитов в плазме крови, которое помогает оценить часть гуморального иммунного ответа.

2. Высокоспециализированные исследования

Эти методы используются для детального изучения функции гуморального иммунитета:

• выявление субпопуляций В-лимфоцитов с помощью проточной цитометрии: детальный анализ различных субпопуляций B-лимфоцитов, который помогает выявить специфические нарушения в их развитии или функции.
• Синтез иммуноглобулинов in vitro в ответ на митогены, CD40 и цитокины: этот тест помогает оценить способность B-лимфоцитов синтезировать иммуноглобулины при стимуляции различными активаторами, что показывает функциональность этих клеток.
• Оценка титра специфических антител в ответ на вакцинацию фагом φX174: это специальный тест, который использует бактериофаг φX174 как антиген для оценки способности пациента продуцировать специфические антитела после иммунизации, что является динамичным тестом для оценки гуморального ответа.

Эти тесты предоставляют ценную информацию для диагностики и мониторинга иммунодефицитов, позволяя выявить нарушения в иммунной системе и подобрать соответствующую терапию.

Оценка клеточного иммунитета

Оценка клеточного иммунитета включает разнообразные методы исследования, которые помогают выявить возможные нарушения в работе Т-лимфоцитов, NK-клеток и других элементов клеточного иммунитета. Эти исследования подразделяются на скрининговые и высокоспециализированные.

1. Скрининговые исследования

Скрининговые тесты предоставляют первичную информацию о состоянии клеточного иммунитета:

• морфология периферической крови с микроскопией мазка: установление процента лимфоцитов и других лейкоцитов.
• Проточная цитометрия: выявление количества и субпопуляций Т-лимфоцитов и NK-клеток.
• Кожные пробы: проведение реакции кожной гиперчувствительности замедленного типа на антигены, такие как БЦЖ или туберкулин, которое может указывать на функциональность клеточного иммунитета.
• Радиологические исследования тимуса: оценка состояния тимуса, который играет ключевую роль в развитии Т-лимфоцитов.
• Исследование спонтанной цитотоксичности NK-клеток: оценка функциональной активности натуральных киллеров.

2. Высокоспециализированные исследования

Эти методы используются для более глубокой оценки и выявления специфических нарушений:

• идентификация субпопуляций Т-лимфоцитов методом проточной цитометрии: детализация различных типов Т-лимфоцитов, включая CD4+, CD8+ и др.
• Исследование цитотоксических свойств Т-лимфоцитов: оценка способности Т-лимфоцитов уничтожать клетки, инфицированные вирусами или трансформированные новообразованием.
• Энзиматические исследования: анализ активности ферментов, таких как аденозиндезаминаза и пуриннуклеозидфосфорилаза, которые могут быть изменены при определенных иммунодефицитах.
• Пролиферационный ответ in vitro: оценка способности лимфоцитов размножаться в ответ на стимуляцию митогенами или антигенами.
• Исследование фосфорилирования цитоплазматических белков: проверка сигнальных путей в клетках после стимуляции митогеном.
• FISH-анализ на делеции 22q11 и 10р11: генетическое исследование, направленное на выявление специфических хромосомных аномалий, связанных с иммунодефицитами.

Эти исследования помогают в создании полной картины состояния иммунной системы, обеспечивая точную диагностику и позволяя разработать наиболее эффективный план лечения для пациентов с иммунодефицитами.

Оценка функции фагоцитирующих клеток

Для оценки функции фагоцитирующих клеток можно использовать несколько методов, подразделенных на скрининговые и высокоспециализированные исследования.

1. Скрининговые исследования:
   • морфология периферической крови с микроскопией мазка: этот метод включает в себя изучение внешнего вида и соотношения различных клеток крови под микроскопом.
   • Оценка морфологии нейтрофилов при стандартной окраске: нейтрофилы, ключевые клетки иммунной системы, окрашиваются для детального изучения их структуры.
   • NBT-тест (тест редукции нитросинего тетразолия): этот тест помогает оценить способность нейтрофилов и моноцитов восстанавливать нитросиний тетразолий в формазан, который свидетельствует об активности респираторного взрыва клеток.
   • Оценка наличия молекул адгезии методом проточной цитометрии: проточная цитометрия позволяет определить наличие и количество молекул адгезии на поверхности клеток, что важно для их способности к миграции и взаимодействию с другими клетками.
2. Высокоспециализированные исследования:
   • хемолюминисценция: с помощью этого метода оцениваются процессы окисления в фагоцитирующих клетках, формирование активных форм кислорода при фагоцитозе.
   • Исследования хемотаксиса и фагоцитоза методом проточной цитометрии: анализ способности клеток перемещаться в ответ на химический стимул и их способность поглощать микроорганизмы или частицы.
   • Цитохимические исследования — активность пероксидазы гранулоцитов: оценка активности ферментов, которые участвуют в борьбе с инфекциями.
   • Глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа: оценка активности этого фермента, важного для метаболических процессов в клетках.
   • Количественная и морфологическая оценка клеток миелоидного ряда: анализ численности и структуры клеток, происходящих из миелоидного ряда костного мозга.

Эти методы позволяют комплексно оценить состояние и функциональную активность фагоцитирующих клеток, что важно для диагностики и мониторинга различных заболеваний иммунной системы.

Оценка системы комплемента

Оценка системы комплемента включает как скрининговые, так и более специализированные методы исследования, каждый из которых предоставляет важную информацию о функционировании этой ключевой части иммунной системы.

1. Скрининговые исследования
   • Исследование общей гемолитической активности комплемента (СН50): с помощью этого теста измеряют способность плазмы крови лизировать определенное количество эритроцитов при наличии комплемента. Это стандартный метод для оценки активности классического пути активации комплемента.
   • Исследование гемолитической активности альтернативного пути активации комплемента (АН50): похож на тест СН50, но фокусируется на альтернативном пути активации комплемента. С помощью этого теста проверяется способность плазмы крови лизировать эритроциты без предварительного сенсибилизирующего антитела, что указывает на активность альтернативного пути.
2. Высокоспециализированные исследования:
   • уровень или активность отдельных составляющих комплемента: с помощью этих тестов измеряется концентрация или активность конкретных компонентов системы комплемента, таких как C3, C4, а также факторы B и D. Это помогает в диагностировании нарушений комплементной системы и мониторинге терапии.
   • Хемотаксическая активность продуктов распада — составляющих комплемента: продукты распада компонентов комплемента, такие как C5a, обладают хемотаксической активностью, привлекая лейкоциты к месту воспаления. Эти исследования оценивают способность этих продуктов стимулировать миграцию иммунных клеток.

Исследования системы комплемента позволяют оценить ее интегральную активность и диагностировать различные нарушения, связанные с недостаточной или избыточной активацией комплемента, что имеет значение при таких патологических состояниях, как аутоиммунные расстройства, хронические воспалительные заболевания и некоторые виды инфекций.

Лечение

Описанные стратегии контроля иммунодефицитов включают несколько ключевых моментов, направленных на предотвращение развития инфекций и поддержку нормального функционирования иммунной системы у пациентов. Ниже представлено подробное разъяснение каждого из этих подходов:

1. Избегание ситуаций, обусловливающих развитие инфекций:
   • включает в себя как повседневные меры предосторожности, такие как регулярное мытье рук, так и избегание контактов с больными людьми. Также важны вакцинация и соблюдение гигиенических норм в быту и на работе.
2. Устранение причины вторичного иммунодефицита:
   • вторичные иммунодефициты могут быть вызваны различными факторами, включая инфекции (например ВИЧ), лечение (например иммуносупрессивная терапия) или другие медицинские состояния (например сахарный диабет). Устранение или контроль этих основных состояний может значительно улучшить функцию иммунной системы.
3. Заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ):
   • эта терапия является стандартом лечения для многих форм первичных и вторичных иммунодефицитов, сопровождающихся низкими уровнями иммуноглобулинов. ВВИГ обеспечивают пассивную защиту от инфекций за счет введения готовых антител.
   • Рекомендованная частота введения ВВИГ обычно составляет каждые 21–28 дней, чтобы поддерживать защитный уровень IgG (≥500 мг/дл). Для пациентов с очень низким уровнем IgG (<200 мг/дл) может быть необходима более высокая начальная доза.
   • Дозы и режимы введения могут варьировать в зависимости от индивидуальных потребностей больного и его реакции на терапию.
4. Иммуноглобулины для подкожного (п/к) или внутримышечного введения (в/м):
   • эти формы иммуноглобулина предназначены для более удобного и менее инвазивного введения, часто проводимого пациентом самостоятельно дома. Обычно они вводятся каждую неделю до достижения защитного уровня IgG, а затем в меньших поддерживающих дозах.

Эти подходы к лечению и контролю иммунодефицитов могут существенно улучшить качество жизни пациентов, снизить частоту и тяжесть инфекций и улучшить общее состояние здоровья.

Профилактическая антибиотикотерапия является важной частью контроля инфекций у больных с определенными типами иммунодефицитов, особенно когда иммуноглобулиновая терапия оказывается недостаточной для предотвращения рецидивирующих инфекций. Ниже представлена подробная информация по препаратам и их рекомендуемым дозам:

1. Амоксициллин:
   • стандартная доза для профилактики составляет 500 мг/сут или 250–500 мг 2 р/сут. Этот антибиотик широкого спектра действия против бактериальных инфекций.
2. Котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол):
   • доза для профилактики обычно составляет 160 мг триметоприма 1 р/сут или 80–160 мг 2 р/сут. Этот антибиотик особенно эффективен для профилактики и лечения инфекций, вызванных Pneumocystis jirovecii, особенно у пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (Severe combined immunodeficiency — SCID) или находящихся на интенсивной иммуносупрессивной терапии.
3. Азитромицин:
   • обычно назначают в дозе 500 мг 1 р/сут. Азитромицин применяют благодаря его длительному действию и способности действовать на возбудителей респираторных инфекций.
4. Кларитромицин:
   • если антибиотики первой линии оказываются неэффективными, кларитромицин может быть назначен в дозе 500 мг/сут. Этот антибиотик эффективен против широкого спектра бактерий, включая те, которые вызывают респираторные инфекции.
5. Амоксициллин с клавуланатом:
   • в дозе 875 мг или 1000 мг 1 р/сут, этот комбинированный антибиотик оказывает действие на бактерии, которые устойчивы к амоксициллину, благодаря наличию бета-лактамазы.

Профилактическая антибиотикотерапия особенно показана пациентам с тяжелой или средней тяжестью гипогаммаглобулинемии, когда заместительная терапия IgG не способствует предотвращению частых инфекций, а также больным с тяжелым дефицитом IgA или подклассов IgG, зафиксированными частыми инфекциями. Эта терапия помогает снизить риск и частоту инфекций, улучшая качество жизни и общее состояние здоровья пациентов.

Каждый из упомянутых методов лечения и профилактики играет важную роль в контроле иммунодефицитов и связанными с ними состояниями. Ниже представлено подробное объяснение каждого пункта.

Факторы роста Г-КСФ и ГМ-КСФ

Факторы роста, такие как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), используются для стимуляции производства нейтрофилов в костном мозге, что особенно важно при нейтропениях различной этиологии.

• Филграстим и ленограстим (формы Г-КСФ) обычно вводят в дозах от 3,45 до 11,5 мкг/кг массы тела/сут п/к.
• ГМ-КСФ часто назначают в дозе 300 мкг/сут п/к.

Эти препараты особенно необходимы при нейтропении, вызванной химиотерапией, а также в случаях тяжелой врожденной или циклической форм нейтропении, при синдроме приобретенного иммунного дефицита (СПИД), и они могут сократить продолжительность и тяжесть инфекций.

Интерфероны (ИФН-α и ИФН-γ)

Интерфероны применяют для лечения определенных врожденных дефицитов иммунной системы:

• ИФН-α может применяться при нарушениях, влияющих на гуморальный иммунитет.
• ИФН-γ эффективен при дефектах фагоцитирующих клеток, например при хронической гранулематозной болезни, где он стимулирует борьбу организма с инфекциями.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (Алло-ТГСК)

Этот метод может быть использован при тяжелых формах первичных иммунодефицитов, когда другие методы лечения неэффективны или нецелесообразны. Трансплантация стволовых клеток может восстановить функционирование иммунной системы на нормальный уровень.

Вакцинация больных с иммунодефицитом

Вакцинация является критически важной для защиты пациентов с иммунодефицитами от инфекционных заболеваний. Лицам с иммунодефицитами следует пройти вакцинацию согласно специально адаптированной схеме, чтобы избежать тяжелого течения инфекционных патологических состояний.

Трансфузии клеточных компонентов крови

Для пациентов с нарушением клеточного иммунитета важно использовать специально подготовленные компоненты крови:

• облученные компоненты: применение облученных компонентов крови, таких как эритроцитарная и тромбоцитарная масса, необходимо для снижения риска посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина» (ПТРТПХ), которая может развиться, если лимфоциты донора начнут атаковать ткани реципиента.
• CMV-отрицательные доноры: использование крови от CMV-отрицательных доноров предназначено для минимизации риска передачи ЦМВ, особенно у реципиентов с ослабленным иммунитетом.

Алгоритм действий при фебрильной нейтропении

Фебрильная нейтропения — это острое медицинское состояние, при котором показано оказание немедленного внимания:

• немедленная оценка и диагностика: при первых признаках лихорадки у нейтропенического пациента следует незамедлительно провести клиническую оценку и взять культуры крови и других потенциально инфицированных материалов.
• Эмпирическая антибиотикотерапия: незамедлительное начало эмпирической антибиотикотерапии важно для контроля потенциальной бактериальной инфекции. Применяют антибиотики широкого спектра, например, цефалоспорины III поколения или карбапенемы.

Тактика при асплении

Аспления влечет за собой повышенный риск заражения инкапсулированными бактериями:

• вакцинация: очень важно провести вакцинацию против бактерий, таких как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae типа b, и Neisseria meningitidis. Это помогает снизить риск развития тяжелых инфекций.
• Профилактика инфекций: при плановой спленэктомии рекомендуется вакцинироваться как минимум за 2 нед до операции. В случае экстренной спленэктомии вакцинацию следует провести как можно быстрее после операции.
• Антибиотикопрофилактика: пациенты без селезенки должны носить с собой антибиотики для немедленного приема при первых признаках инфекции (лихорадке, ознобе). Обычно рекомендуется амоксициллин с клавуланатом или другие подходящие антибиотики.

Эти меры предосторожности и стратегии лечения помогают контролировать риски и предотвращать серьезные осложнения у пациентов с иммунодефицитами и после удаления селезенки.