Болезнь Кароли (врожденная сообщающаяся кавернозная эктазия желчных протоков) — редкое наследственное заболевание, характеризующееся сегментарной дилатацией крупных внутрипеченочных желчных протоков (ВЖП), которые при визуализации и гистопатологическом исследовании выглядят как кисты. Болезнь Кароли обычно диагностируют в подростковом возрасте, и у пациентов часто отмечаются рецидивирующие эпизоды холангита.

Болезнь Кароли диагностируют спорадически, без семейного анамнеза этого заболевания, хотя существуют редкие случаи аутосомно-доминантного наследования и ассоциации с аутосомно-доминантным поликистозом почек.

Болезнь Кароли может быть диффузной или ограниченной. Классическая болезнь Кароли — порок развития желчевыводящих путей, тогда как синдром Кароли относится к сопутствующему врожденному фиброзу печени (Umar J. et al., 2023).

Описаны 2 типа болезни Кароли:

• тип I, или простая болезнь Кароли: кистозное расширение более крупных ВЖП;
• тип II, также известный как «синдром Кароли»: сочетание небольшого расширения желчных протоков и врожденного фиброза печени или цирроза печени с/или портальной гипертензией.

Точные показатели уровня заболеваемости неизвестны, поскольку это патологическое состояние диагностируют редко, но его выявляют у около 1 из 10 000 человек. Заболеванию подвержены одинаково мужчины и женщины, чаще лица азиатского происхождения.

Причины болезни Кароли

Болезнь Кароли была впервые описана в 1958 г. доктором Жаком Кароли, французским гастроэнтерологом, который увидел «необструктивное мультифокальное сегментарное расширение интрапеченочных желчных протоков». Болезнь Кароли — генетическое заболевание с патологией гена PKHD1 (polycystic kidney and hepatic disease 1 — поликистозная почечная и печеночная болезнь 1), при котором поражается белок, называемый фиброцистином.

Этот белок экспрессируется в нескольких системах органов: почечных трубчатых клетках, холангиоцитах печени и поджелудочной железе. Генетические аномалии в этом белке приводят к фиброцистовым изменениям в почках и печени.

В печени этот белок находится в ресничках на люминальной стороне холангиоцитов и является важным рецептором белкового сигнального пути, который контролирует состав желчи. Этот белок воспринимает механические, химические и осмотические стимулы в желчи, которые посредством сложных внутриклеточных сигнальных путей изменяют состав желчи. Этот белок также играет роль в нормальном развитии печени и почек, контролируя пролиферацию клеток. Следовательно, полное отсутствие или серьезная аномалия этого белка может вызвать структурное повреждение паренхимы печени, что проявляется в грубых кистозных расширениях, фиксируемых при болезни Кароли, что в конечном итоге приводит к фиброзу печени. Это кистозное расширение обусловливает застой желчи и формирование сладжа, которые вызывают внутрипеченочной литиаз и обструкцию, а на ранних стадиях проявляются в виде холангита.

Болезнь Кароли часто диагностируют при аутосомно-рецессивном поликистозном заболевании почек (autosomal recessive polycystic kidney disease — ARPKD).

Симптомы болезни Кароли

Так как при болезни Кароли могут поражаться как почки, так и печень, клинические проявления заболевания проявляются в виде почечных и печеночных осложнений.

Первым проявлением заболевания является поликистоз почек, отмечаемый у новорожденных (ARPKD). Нарушения функции печени возникают в более позднем возрасте, поскольку экспрессия пораженного гена фиброцистина в холангиоцитах относительно более низкая, чем в клетках почечных канальцев.

У пациентов фиксируются эпизоды рецидивирующего бактериального холангита:

• боль в животе;
• лихорадка;
• озноб;
• желтуха;
• тошнота и рвота;
• зуд (вызван гипербилирубинемией вследствие развития внутрипеченочного холестаза).

Редко заболевание проявляется у лиц более старшего возраста, после развития фиброза печени, и у пациентов развиваются симптомы и признаки портальной гипертензии, такие как асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен. Пациенты с болезнью Кароли подвергаются повышенному риску развития холангиокарциномы.

При физическом осмотре у пациента определяется:

• болезненность в правом верхнем квадранте с отрицательным симптомом Мерфи;
• гепатомегалия;
• желтушность склер;
• после развития фиброза печени можно диагностировать смещение тупости печени при перкуссии, указывающее на асцит;
• звездчатые невусы (признак цирроза печени).

Диагностика болезни Кароли

При болезни Кароли, по результатам лабораторных исследований, в плазме крови возможно установление лейкоцитоза, повышенных уровней щелочной фосфатазы и прямого билирубина, что указывает на холангит. Синтетическая функция печени обычно сохраняется.

Инструментальные исследования:

• ультразвуковое исследование (УЗИ) — диагностируются мешотчатые расширения ВЖП, внутрипротоковые перемычки: эхогенные перегородки, пересекающие расширенный просвет желчного протока; мелкие ветви воротной вены, частично или полностью окруженные расширенными желчными протоками; внутрипротоковые камни;
• компьютерная томография (КТ) брюшной полости — диагностируется дисморфия печени с грубыми расширениями и иногда характерным признаком «центральной точки», который представляет собой темное кистозное расширение вокруг центрального светлого пятна, обозначающего портальный тракт. Также могут диагностироваться внутрипеченочные канальцы желчных протоков;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) — Т₁ (гипоинтенсивная дилатация врожденного или первичного ВЖП), Т₂ (гиперинтенсивный сигнал), T₁ C+ (Gd): усиление центральных портальных корешков в расширенном врожденном или первичном ВЖП);
• эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) или магнитная ретроградная холангиопанкреатография (МРХПГ) — выявляются необструктивные кистозные расширения, сообщающиеся с желчным деревом;
• биопсия печени — проводится редко, и при ее выполнении показанием является поиск признаков сопутствующего фиброза печени (Suchy F. et al., 2023).

Лечение болезни Кароли

Основой терапии болезни Кароли является индивидуализированная и поддерживающая терапия. Холангит, вызванный обструкцией желчевыводящих путей, лечат антибиотиками, механизм действия которых направлен на грамотрицательные и анаэробные палочки.

Согласно результатам исследования, карбапенемы и цефазолин плохо проникают в жидкость кисты печени. При кистах почек триметоприм-сульфаметоксазол действует лучше, но данные о кистах печени отсутствуют. На диффузию антибиотиков в инфицированные кисты может дополнительно влиять повышенная проницаемость кровеносных сосудов, вызванная воспалением. Повторные курсы антибиотиков, дренирование и хирургические процедуры могут привести к появлению резистентных бактериальных штаммов. Фторхинолоны (ципрофлоксацин) и цефалоспорины III поколения остаются стандартом терапии инфекций кист печени. Хотя нет никаких доказательств, комбинация ципрофлоксацина с цефалоспорином может быть целесообразна в тяжелых случаях.

Эффективность лечения антибиотиками и эрадикация инфекции определяются нормализацией температуры тела и уровня С-реактивного белка, а также наличием как минимум 2 отрицательных результатов бактериального посева крови.

Иногда необходим желчный дренаж — в виде установки билиарного стента посредством ЭРХПГ или установки чрескожного чреспеченочного катетера (ЧЧК). ЧЧК более эффективен при дренировании внутрипеченочной обструкции. Пациентам иногда необходима установка постоянных катетеров с периодической промывкой и заменой катетера.

При тяжелом холестазе рекомендовано принимать урсодезоксихолевую кислоту (например препарат Урсофальк).

Как только развивается фиброз печени, он приводит к портальной гипертензии и ее последствиям в виде кровотечения из варикозно расширенных вен и рецидивирующего асцита, которые следует лечить так же, как и при циррозе печени, например, с помощью неселективных блокаторов бета-адренорецепторов, диуретиков, эндоскопического лигирования.

Хирургическое лечение

Своевременное хирургическое лечение необходимо пациентам с болезнью Кароли из-за развития холангиокарциномы.

В 80% случаев у пациентов с болезнью Кароли диагностируют поражение 1 доли печени (монолобарное) и обычно локализуется в левой доле, тогда как правое монолобарное заболевание диагностируется крайне редко. Пациенты с монолобарным поражением имеют более благоприятный прогноз. Основной принцип резективной хирургии должен включать полную резекцию любого патологического желчного протока во избежание развития рецидива заболевания или онкопатологии.

Риск канцерогенеза и рецидива холангита со временем повышается, по этим причинам хирургическое радикальное лечение должно быть проведено как можно раньше и с целью удаления всех патологических желчных протоков. Результаты операции существенно зависят от предоперационного ведения и наличия инфекционных осложнений до операции (Ruzzenente A. et al., 2020).

В зависимости от степени кистозного образования существуют рекомендации для терапии болезни Кароли по выполнению сегментэктомии, лобэктомии или гепатикоеюностомии. Единственным доступным на данный момент радикальным методом лечения синдрома Кароли является трансплантация печени. Существует 3 показания к трансплантации печени при синдроме Кароли: печеночная декомпенсация, рецидивирующий холангит, не поддающийся лечению, и развитие очаговой аденокарциномы (Umar J. et al., 2023).

Прогноз болезни Кароли

Прогноз болезни Кароли варьирует в зависимости от степени генетической аномалии (делеции или мутации гена), а также вовлеченности в патологический процесс различных органов.

При рецидивирующей обструкции желчевыводящих путей и фиброзе печени, холангите и/или портальной гипертензии, согласно результатам исследования, лучшие результаты терапии при монолобарной резекции печени и трансплантации печени (Umar J. et al., 2023).

Рецидивирующий холангит и цирроз печени связаны с уровнем летального исхода на 20–40% и дальнейшим ухудшением состояния на 44–80% из-за прогрессирующей дисфункции печени и тяжелых форм инфекционных осложнений (Ruzzenente A. et al., 2020).