Бластомикоз — это системное грибковое заболевание с преимущественным поражением легких, а также высокой вероятностью диссеминации возбудителя в другие органы и системы. Инфекция эндемична для некоторых регионов Северной Америки, прилегающих к бассейнам рек Огайо и Миссисипи, единичные случаи также регистрировались в отдельных регионах Африки и Индии. Причина бластомикоза — диморфный гриб Blastomyces dermatitidis. Микроорганизм способен существовать в двух морфологических формах: мицелиальной — в окружающей среде, и дрожжевой — в тканях организма хозяина. Инфицирование человека происходит при вдыхании спор гриба.

Исторические данные

Бластомикоз был впервые подробно описан в 1894 г. американским дерматологом Томасом Каспаром Джилкрайстом (Thomas Caspar Gilchrist). Он наблюдал пациента из Балтимора с хроническими кожными проявлениями. Первоначально Джилкрайст предположил, что имеет дело с протозойной инфекцией, однако результаты дальнейших исследований внесли ясность. Совместно с патологом Уильямом Роем Стоуксом (William Royal Stokes) он смог выявить и охарактеризовать возбудителя, получившего название Blastomyces dermatitidis. Это открытие стало ключевым моментом, поскольку согласно его результатам появилась возможность отнести заболевание к группе глубоких микозов. В знак признания заслуг первооткрывателя в ряде медицинских источников бластомикоз упоминается как «болезнь Джилкрайста» (Gilchrist’s disease).

В дальнейших исследованиях:

выявлена термодиморфность Blastomyces dermatitidis — гриб существует в мицелиальной форме при низких температурах (около 20–25 °C) и в дрожжевой — при температуре тела (около 37 °C). В публикации «Molecular taxonomy and epidemiology of Blastomyces and Histoplasma species» (Guého E., Leclerc M.C., de Hoog G.S., Dupont В., 1997) указано, что переход из мицелия в дрожжевое состояние является важной частью жизненного цикла и определяет патогенность микроорганизма;
при помощи молекулярно-генетических методов удалось подтвердить наличие нескольких штаммов гриба в роду Blastomyces с разными географическими и клиническими характеристиками;
подтверждена таксономическая принадлежность вида Blastomyces dermatitidis (указана в базе Национального центра биотехнологической информации (National Center for Biotechnology Information — NCBI)).

Эпидемиология

Распространение бластомикоза ограничено преимущественно Североамериканским континентом. Основными эндемичными районами являются:

регион Великих озер в США и Канаде;
долина реки Миссисипи;
юго-восточные штаты США.

Естественным резервуаром возбудителя служит почва, богатая органическими веществами, особенно в районах с повышенной влажностью и обилием разлагающейся растительности. Гриб предпочитает кислые почвы с pH 5,5–6,5 с высокой концентрацией азотсодержащих соединений. Оптимальными биотопами являются:

лесные массивы;
берега рек и озер;
области с нарушенным почвенным покровом (при проведении сельскохозяйственных работ, строительства, археологических раскопок, рекреационной деятельности).

Путь передачи бластомикоза — ингаляционный. Инфицирование происходит при вдыхании частиц грунта, содержащего споры (конидии) гриба. Описан также очень редкий контактный путь заражения бластомикозом, который возможен:

при прямом внедрении возбудителя через поврежденную кожу (например при травме во время работы с зараженной почвой);
в результате лабораторных инцидентов, связанных с попаданием культуры возбудителя на кожные покровы.

Передачи от человека к человеку не происходит, что исключает эпидемический характер распространения заболевания.

Пик заболеваемости приходится на летне-осенний период, во время которого активизируются сельскохозяйственные и строительные работы. Мужчины болеют в 6–15 раз чаще, чем женщины. Наиболее часто заболевание диагностируют у лиц среднего возраста (30–60 лет), хотя описаны случаи во всех возрастных группах.

Факторы риска:

профессиональная деятельность в эндемичных районах, связанная с работой на земле (фермеры, строители, лесорубы);
иммунодефицитные состояния;
хронические заболевания легких.

Этиология

Возбудитель бластомикоза — Blastomyces dermatitidis — является диморфным грибом, способным существовать в 2 морфологически различных формах в зависимости от условий окружающей среды:

мицелиальной (сапрофитной) — в окружающей среде гриб образует септированные гифы диаметром 1–3 мкм с овальными или грушевидными конидиями размером 2–10 мкм. Конидии располагаются терминально и служат для распространения мицелия в природе;
дрожжевой (паразитарной) — морфологическая трансформация гриба происходит при температуре, соответствующей температуре тела человека. Конидии превращаются в крупные толстостенные клетки диаметром 8–15 мкм, способные выживать внутри макрофагов, избегая их лизосомальных механизмов.

Гриб обладает высокой устойчивостью к неблагоприятным факторам окружающей среды. В почве конидии сохраняют жизнеспособность в течение нескольких месяцев, особенно при низких температурах и высокой влажности. Возбудитель чувствителен к высоким температурам (погибает при 60 °C в течение 30 мин) и стандартным дезинфицирующим средствам.

Патогенность B. dermatitidis обусловлена комплексом вирулентных факторов:

способностью к диморфному переходу;
продукцией различных ферментов и токсинов;
механизмами уклонения от иммунного ответа хозяина.

Выделено несколько штаммов возбудителя с различными географическими ареалами распространения. Основные генотипы — североамериканский и африканский.

Патогенез

В патогенезе бластомикоза можно выделить несколько ключевых этапов: первичную колонизацию, иммунологическое взаимодействие, воспалительный ответ и возможную системную диссеминацию грибковой инфекции с поражением различных органов (таблица).

Таблица. Патогенез бластомикоза

Этапы патогенеза	Особенности
Первичная колонизация	Инфицирование происходит в результате попадания конидий B. dermatitidis в дыхательные пути. Конидии размером 2–10 мкм обладают оптимальными аэродинамическими свойствами, которые позволяют им достигать терминальных бронхиол и альвеол. В альвеолярном пространстве конидии прикрепляются к сурфактантным белкам и альвеолярному эпителию с помощью специфических адгезинов, локализованных на поверхности грибковой клетки. Для морфологической трансформации конидий в дрожжевые клетки необходимы: температура не ниже 37 °C; повышенная концентрация CO₂; изменения pH среды. Процесс трансформации занимает 2–12 ч и сопровождается экспрессией новых поверхностных антигенов. Дрожжевые клетки характеризуются утолщенной клеточной стенкой с повышенным содержанием β-глюканов, маннанов и хитина. Эти соединения обеспечивают устойчивость к факторам врожденного иммунитета.
Взаимодействие с системой врожденного иммунитета	Дрожжевые клетки B. dermatitidis активно взаимодействуют с альвеолярными макрофагами, которые являются первой линией защиты легочной ткани. Их распознавание осуществляется посредством различных рецепторных систем (Toll-подобных рецепторов (TLR2, TLR4), лектиновых рецепторов, рецепторов комплемента и других молекул врожденного иммунного ответа). Однако возбудитель располагает механизмами, которые позволяют ему сохранять жизнеспособность внутри макрофагов, обеспечивая персистенцию инфекции и формирование последующих стадий патогенеза. К таким механизмам можно отнести: антиоксидантную защиту — B. dermatitidis синтезирует мощные антиоксидантные ферменты (каталазу, супероксиддисмутазу, глутатионпероксидазу), которые нейтрализуют активные формы кислорода, продуцируемые макрофагами в процессе респираторного взрыва; способность модулировать цитокиновый профиль макрофагов и дендритных клеток — дрожжевые клетки стимулируют продукцию противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (IL)-10, трансформирующий фактор роста бета (TGF-β)) и одновременно подавляют синтез провоспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), IL-1β, IL-12).
Формирование гранулематозного воспаления	В результате неэффективности первичного иммунного ответа активируется адаптивный иммунитет, что сопровождается формированием специфических гранулематозных структур в легочной ткани. Гранулемы имеют несколько концентрических зон с различными типами клеток и функциональными характеристиками: центральная зона — представлена дрожжевыми клетками возбудителя, нейтрофилами, продуктами распада клеток, очагами казеозного некроза; вокруг центральной зоны располагается слой активированных макрофагов, трансформированных в эпителиоидные клетки. Они проявляют повышенную секреторную активность и продуцируют различные медиаторы воспаления; периферическая зона образована многоядерными гигантскими клетками Лангерганса, образующимися в результате слияния эпителиоидных клеток под влиянием интерферона-γ и других цитокинов; в наружном слое гранулемы определяются лимфоциты (преимущественно CD4+ T-хелперы и CD8+ цитотоксические лимфоциты), плазматические клетки и фибробласты. Гранулематозная реакция при бластомикозе характеризуется выраженной продукцией матриксных металлопротеиназ (ММП-1, ММП-9, ММП-12). В результате деструкции внеклеточного матрикса образуются полости в легочной ткани. Одновременно активируется процесс фиброгенеза с избыточной продукцией коллагена типов I и III — причина развития легочного фиброза.
Диссеминация	Диссеминация возбудителя из первичного легочного очага происходит гематогенно в результате проникновения дрожжевых клеток в системный кровоток через поврежденные легочные капилляры и лимфатические сосуды. Наиболее часто поражаются органы с развитой капиллярной сетью и относительно низкой плотностью иммунокомпетентных клеток: кожные покровы; кости; предстательная железа; центральная нервная система.
Тканеспецифические механизмы патогенеза	В кожных покровах: выраженная гиперплазия эпидермиса вследствие активации факторов роста кератиноцитов и стимуляции клеточного деления. Формирующиеся псевдоэпителиоматозные разрастания часто имитируют плоскоклеточный рак кожи; дермальная инфильтрация смешанной популяцией воспалительных клеток с преобладанием нейтрофилов, эозинофилов и плазмоцитов. В костной ткани: возбудитель стимулирует активацию остеокластов через систему RANKL/RANK/OPG с формированием остеолитических очагов; одновременно подавляет активность остеобластов и нарушает процесс костного ремоделирования; воспалительная реакция в костном мозге сопровождается формированием грануляционной ткани и развитием локального остеосклероза в периферических отделах очага поражения. В предстательной железе: застой секрета и ограниченный дренаж приводят к длительному сохранению дрожжевых клеток в ацинусах и протоках; местные иммунные реакции ограничены — преобладает хроническое гранулематозное воспаление с формированием микроабсцессов и очагов фиброза. В центральной нервной системе (ЦНС): проникновение возбудителя в ЦНС осуществляется главным образом гематогенным путем через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Его проницаемость повышается при локальном воспалительном повреждении эндотелиальных клеток сосудов головного мозга, к которым прикрепляется B. dermatitidis; в ткани головного мозга формируются хронические гранулемы, абсцессы с обильной инфильтрацией нейтрофилами и макрофагами; иммунные клетки ЦНС (микроглия и астроциты) продуцируют провоспалительные цитокины (IL-1β, TNF-α, IFN-γ), усиливая воспалительный ответ, но не всегда обеспечивая полную элиминацию возбудителя.

Классификация

По локализации патологического процесса выделяют следующие формы бластомикоза:

легочная — наиболее распространенная форма заболевания, которая развивается как первичная инфекция после ингаляции конидий. Бластомикоз легких может иметь острое течение, имитируя бактериальную пневмонию, или хроническое с постепенным прогрессированием деструктивных изменений в легочной ткани;
кожная — с поражением кожных покровов и слизистых оболочек. Выделяют:
- первичный бластомикоз кожи — при непосредственном инокулировании возбудителя через микроповреждения;
- вторичный — в результате гематогенной диссеминации из легочного очага;
- келоидный бластомикоз — особая форма кожного поражения, при которой происходит образование келоидоподобных разрастаний с выраженной гиперплазией соединительной ткани;
костно-суставная — поражение костной ткани и суставов, чаще всего позвоночника, ребер и длинных трубчатых костей. При этой форме образуются остеолитические очаги с тенденцией к формированию свищевых ходов;
урогенитальная — может быть единственным проявлением диссеминированной инфекции;
нейробластомикоз — наиболее тяжелая форма с поражением центральной нервной системы.

По характеру течения заболевания бластомикоз может быть:

острый — быстрое развитие симптоматики (выраженная интоксикация, лихорадка, респираторные нарушения) в течение нескольких дней или недель с дальнейшим прогрессированием;
хронический — развивается постепенно в течение месяцев или лет с периодами обострений и ремиссий. Хроническая форма бластомикоза характеризуется менее выраженной симптоматикой, но большей склонностью к диссеминации и формированию необратимых органных поражений.

Степени тяжести клинических проявлений:

легкая;
среднетяжелая;
тяжелая.

Клинические проявления

Длительность инкубационного периода при бластомикозе варьирует в пределах 21–106 дней (в среднем составляет 45 дней). Она зависит от количества конидий, попавших в организм, вирулентности штамма, состояния иммунной системы хозяина и сопутствующих факторов риска. У некоторых пациентов во время инкубационного периода появляется минимальная неспецифическая симптоматика.

Системные проявления и синдром интоксикации

Для бластомикоза, независимо от локализации патологического процесса, характерен выраженный интоксикационный синдром, который развивается в результате системного воспалительного ответа и циркуляции микробных токсинов:

лихорадка — один из наиболее частых симптомов инфекции. Температура тела может варьировать от субфебрильных (37,1–37,9 °C) до высоких показателей (выше 39 °C). Лихорадка часто имеет интермиттирующий или гектический характер с выраженными суточными колебаниями;
озноб сопровождает лихорадочную реакцию у большинства пациентов;
профузное потоотделение, особенно в ночное время, сопровождается дегидратацией и электролитными нарушениями.

Астенический синдром проявляется выраженной слабостью, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности и толерантности к физической нагрузке. Анорексия часто сочетается с тошнотой и является причиной прогрессирующего уменьшения массы тела (5–20 кг при хроническом течении заболевания).

Легочные проявления

Бластомикоз легких может манифестировать в различных клинических вариантах: от бессимптомной инфекции до тяжелой пневмонии с развитием острой дыхательной недостаточности.

Острая легочная форма

Основные жалобы при остром легочном бластомикозе:

кашель — первоначально непродуктивного характера. По мере прогрессирования заболевания кашель становится продуктивным с отделением слизисто-гнойной мокроты, иногда с прожилками крови. Приступы кашля не купируются стандартными противокашлевыми препаратами и антибактериальной терапией, значительно нарушая сон и повседневную активность пациента;
боль в грудной клетке — обычно локализуется в проекции пораженных сегментов легких. Болевой синдром усиливается при глубоком дыхании и кашле, может иррадиировать в спину или верхние отделы живота. При развитии плеврита боль становится более интенсивной и сопровождается ограничением дыхательной экскурсии грудной клетки;
одышка при физической нагрузке, которая постепенно усиливается и может беспокоить в покое, особенно при обширном поражении легочной ткани или развитии плеврального выпота;
кровохарканье — варьирует от незначительных прожилок крови в мокроте до массивных легочных кровотечений при эрозии крупных сосудов. Массивное кровохарканье является неблагоприятным прогностическим признаком и требует экстренных лечебных мероприятий.

Хроническая легочная форма

Для хронического легочного бластомикоза характерно постепенное прогрессирование симптомов в течение месяцев или лет:

постоянный кашель, усиливающийся во время обострений, резистентный к стандартной антибактериальной терапии. Мокрота обычно слизисто-гнойная, может содержать примесь крови, особенно при формировании полостей в легочной ткани;
прогрессирующая дыхательная недостаточность — связана с формированием фиброзных изменений в легочной ткани, облитерацией альвеол и нарушением газообмена. У пациентов отмечается снижение толерантности к физической нагрузке, цианоз носогубного треугольника и акроцианоз при нагрузке.

Объективные признаки:

ослабление везикулярного дыхания в пораженных участках;
влажные хрипы различного калибра (мелко- и среднепузырчатые);
при формировании полостей — амфорическое дыхание и влажные хрипы с металлическим оттенком;
при значительном фиброзе — укорочение перкуторного звука и бронхофония.

Кожные и подкожные проявления

Бластомикоз кожи диагностируют у 40–80% пациентов с диссеминированной формой заболевания, в 2–12% случаев поражение кожных покровов — это единственное проявление инфекции. Наиболее частой локализацией кожных элементов являются открытые участки тела: лицо (нос, щеки, лоб), шея, верхние и нижние конечности. У мужчин часто поражаются волосистая часть головы, борода и усы. Элементы могут быть единичными или множественными, имеют тенденцию к слиянию с формированием обширных очагов.

Пациенты жалуются на умеренную болезненность элементов, особенно при пальпации и травматизации, зуд различной интенсивности, который может быть очень мучительным, становясь причиной расчесываний.

При присоединении вторичной бактериальной инфекции отмечается увеличение выраженности болевого синдрома, появление обширной гиперемии и отека окружающих тканей, увеличение регионарных лимфатических узлов. Характерным признаком является медленное заживление элементов с формированием атрофических или гипертрофических рубцов даже при адекватном лечении.

При поражении слизистых оболочек типичная локализация — полость рта, носа, гортань. Элементы имеют вид изъязвлений с неровными краями и легко кровоточащим дном.

Первичные кожные элементы

В начале заболевания появляются небольшие папулы диаметром 2–5 мм, которые имеют тенденцию к периферическому росту и центральному изъязвлению. С течением патологического процесса папулы превращаются в бляшки или узлы диаметром 0,5–10 см с приподнятыми краями и центральной изъязвленной поверхностью. Характерная особенность сыпи — наличие множественных микроабсцессов на поверхности элементов, из которых при легком надавливании выделяется серозно-гнойное содержимое. Микроабсцессы располагаются как в центральной части элемента, так и по его периферии.

Цвет элементов варьирует от розово-красного в начальных стадиях до багрово-синюшного при хроническом течении. Края элементов четко отграничены от здоровой кожи воспалительным валиком шириной 2–5 мм. Поверхность покрыта корочками, чешуйками и серозно-гнойными выделениями.

Веррукозные элементы

По мере прогрессирования заболевания формируются веррукозные (бородавчатые) разрастания. Веррукозные элементы имеют неровную поверхность со множественными сосочковыми разрастаниями, покрытыми толстыми гиперкератотическими наслоениями. При удалении корок обнажается легко кровоточащая поверхность с характерным зернистым видом.

Костно-суставные проявления

Поражение опорно-двигательного аппарата развивается у 25–50% пациентов с диссеминированным бластомикозом и характеризуется формированием остеомиелитических очагов с преимущественной локализацией в осевом скелете.

Поражение позвоночника

Спондилит является наиболее частой формой костного бластомикоза. Поражение обычно локализуется в грудном и поясничном отделах позвоночника:

в теле позвонков формируются остеолитические очаги;
разрушаются межпозвонковые диски;
возникают паравертебральные абсцессы.

Основной симптом — тупая боль в спине, усиливающаяся в ночное время (в начале заболевания), постоянная и интенсивная, значительно ограничивающая движения в позвоночнике (при прогрессировании). Боль может иррадиировать по ходу нервных корешков в соответствующие дерматомы.

Поражение периферических костей

Типичная локализация очагов остеомиелита — область проксимальных отделов бедренной, плечевой, большеберцовой костей. Характерным является поражение метафизарной зоны с распространением на диафиз и эпифиз.

В клинической картине:

локальная болезненность, усиливающаяся при движении и нагрузке на пораженную конечность;
припухлость в области поражения;
местное повышение температуры тела;
гиперемия кожных покровов;
ограничение функции конечности.

Суставные поражения

Артрит может быть первичным (при гематогенной диссеминации) или вторичным (при распространении инфекции из костного очага). Наиболее часто поражаются крупные суставы: коленные, голеностопные, плечевые, локтевые.

Характерные симптомы:

боль в пораженном суставе, усиливающаяся при движении;
утренняя скованность;
ограничение объема движений.

При осмотре выявляются припухлость сустава, повышение местной температуры тела, болезненность при пальпации. В случае значительного выпота в суставе появляется флюктуация.

Свищи

Характерная особенность костного бластомикоза — склонность к формированию свищевых ходов. Свищи могут быть поверхностными (открывающимися на коже) или глубокими (сообщающимися с внутренними органами). Свищевые ходы извилистые, плохо поддаются консервативному лечению и склонны к рецидивированию даже после хирургического иссечения без адекватной антимикотической терапии. Кожа вокруг свищевых отверстий часто гиперемирована, инфильтрирована и покрыта серозными корочками. Из свищевых ходов выделяется серозно-гнойное или гнойно-кровянистое содержимое, которое содержит большое количество дрожжевых клеток возбудителя.

Урогенитальные проявления

Поражение мочеполовой системы имеет выраженную гендерную предрасположенность (диагностируется в 6–8 раз чаще у мужчин, чем у женщин).

Поражение почек

Проявляется клинической картиной хронического пиелонефрита с возможным формированием абсцессов почки.

Пациенты жалуются на тупую постоянную или приступообразную боль в поясничной области, которая усиливается при движении и перемене положения тела. Дизурические расстройства включают учащение мочеиспускания, никтурию, иногда болезненность при мочеиспускании.

Интоксикационный и астенический синдромы:

субфебрильная лихорадка с периодическими повышениями до фебрильных показателей (характерно для обострений процесса);
слабость;
утомляемость;
снижение аппетита;
уменьшение массы тела.

В анализах мочи выявляют:

протеинурию (обычно до 1–3 г/л);
лейкоцитурию (от умеренной до выраженной пиурии);
эритроцитурию различной степени;
цилиндрурию.

При микроскопии осадка мочи могут выявлять дрожжевые клетки возбудителя.

Поражение предстательной железы

Заболевание обычно напоминает хронический простатит, резистентный к стандартной антибактериальной терапии. Клинические проявления:

дизурические расстройства — затрудненное мочеиспускание с ослаблением струи мочи, учащение позывов к мочеиспусканию (особенно в ночное время), ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, императивные позывы;
боль — интенсивность болевого синдрома варьирует от незначительного дискомфорта до мучительной боли, значительно снижающей качество жизни. Она локализуется в промежности, надлобковой области, может иррадиировать в поясничную область, крестец, внутреннюю поверхность бедер, усиливается при мочеиспускании, дефекации, половом контакте.

При ректальном исследовании предстательная железа увеличена, болезненна, имеет плотную или тестоватую консистенцию, поверхность может быть неровной при формировании абсцессов. В секрете предстательной железы определяют большое количество лейкоцитов, эритроцитов, могут выявлять дрожжевые клетки.

Орхоэпидидимит

Основным симптомом является болезненное увеличение яичка и его придатка, сопровождающееся локальной гипертермией и гиперемией кожи мошонки. Боль постоянная с иррадиацией в паховую область и нижние отделы живота, значительно усиливается при движении и физической нагрузке.

При осмотре выявляются увеличение соответствующей половины мошонки, напряжение и болезненность при пальпации. Кожа мошонки гиперемирована, отечна, горячая на ощупь. Семенной канатик утолщен и болезнен. В некоторых случаях формируются свищевые ходы с выделением серозно-гнойного содержимого.

Неврологические проявления

Поражение центральной нервной системы характеризуется высокой летальностью (до 40–50% при отсутствии лечения), требует экстренной диагностики и терапии.

Менингит

Менингит развивается у 40–60% пациентов с нейробластомикозом и обычно имеет хронический или подострый характер с постепенным увеличением выраженности симптоматики в течение нескольких недель или месяцев:

головная боль — диффузная, отличается высокой интенсивностью и резистентностью к анальгетикам. Боль усиливается при движении головы, кашле, натуживании, часто сопровождается свето- и звукобоязнью;
менингеальные симптомы — их выраженность варьирует и не всегда коррелирует с тяжестью воспалительного процесса в мозговых оболочках;
тошнота и рвота — рвота не связана с приемом пищи, часто в утренние часы и при перемене положения тела, не приносит облегчения;
лихорадка — как правило, температура тела не повышается выше субфебрильных показателей. Отсутствие высокой лихорадки не исключает тяжести процесса и может быть связано с иммунодефицитным состоянием пациента.

Энцефалит

Энцефалит характеризуется поражением вещества головного мозга с развитием очаговой неврологической симптоматики:

нарушения сознания — варьируют от легкой оглушенности до глубокой комы. Характерным является флюктуирующий характер нарушений сознания с периодами просветления и угнетения;
судорожный синдром — проявляется в виде генерализованных тонико-клонических приступов, парциальных припадков или эпилептического статуса;
очаговая неврологическая симптоматика зависит от локализации патологического процесса:
- гемипарезы и гемиплегии — при поражении двигательных зон коры и пирамидных путей;
- афазия различного типа — при поражении речевых зон;
- нарушения координации — при поражении мозжечка.

Внутримозговые абсцессы и гранулемы

Проявляются симптомокомплексом объемного процесса головного мозга:

повышение внутричерепного давления (ВЧД) — сопровождается головной болью распирающего характера, тошнотой, рвотой, отеком диска зрительного нерва. При значительном повышении ВЧД нарушаются сознание и витальные функции;
очаговая симптоматика — при локализации в функционально значимых зонах головного мозга даже небольшие образования могут вызывать выраженную симптоматику;
дислокационный синдром — развивается при больших размерах гранулемы или при отеке головного мозга и проявляется нарушением сознания, витальных функций, появлением патологических рефлексов.

Другие органные поражения

Поражение печени

Клиническая симптоматика:

тупая боль в правом подреберье, усиливающаяся при движении и глубоком дыхании;
при значительной гепатомегалии — чувство тяжести в животе, быстрое насыщение при еде;
желтуха развивается редко и обычно связана с холестазом при множественном поражении печени.

В лабораторных анализах:

повышение уровня трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ)), щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП);
гипоальбуминемия;
коагулопатия.

Офтальмологическая патология

Хориоретинит проявляется снижением остроты зрения, нарушением цветовосприятия, появлением скотом в поле зрения. При офтальмоскопии выявляются очаги воспаления в сетчатке и сосудистой оболочке, которые могут быть единичными или множественными.

Панофтальмит характеризуется тяжелым течением с вовлечением всех структур глаза, выраженным болевым синдромом, отеком век, хемозом конъюнктивы, значительным снижением зрения вплоть до слепоты.

Желудочно-кишечные проявления

Поражение пищеварительного тракта в виде язвенных дефектов слизистой оболочки, инфильтративных изменений кишечной стенки, мезентериального лимфаденита диагностируют редко.

Возможные симптомы:

боль в животе;
диарея;
уменьшение массы тела;
иногда кишечные кровотечения.

Диагностика бластомикоза

При установлении диагноза следует учитывать клинические проявления, описанные выше, эпидемиологический анамнез, результаты лабораторных исследований:

микроскопическое исследование клинического материала с применением препаратов, обработанных гидроксидом калия (KOH), — позволяет выявить крупные клетки Blastomyces dermatitidis с толстой двухконтурной стенкой и характерным широким основанием почкования;
культуральное исследование — выращивание возбудителя проводится на специальных питательных средах при температуре 25–30 °C, где гриб растет в мицелиальной форме, и при 37 °C — в дрожжевой форме. Идентификация основывается на морфологических характеристиках и способности к диморфизму. Длительность культурального исследования составляет 2–4 нед, что несколько ограничивает применение метода в клинической практике;
гистопатологическое исследование биопсийного материала — дрожжевые клетки в тканях в окружении гранулематозного воспаления (гигантские клетки Лангерганса, некроз, выраженная воспалительная инфильтрация);
определение антител к Blastomyces dermatitidis методом иммунодиффузии, связывания комплемента и иммуноферментного анализа;
полимеразная цепная реакция (ПЦР) — обеспечивает высокую чувствительность и специфичность диагностики.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика бластомикоза представляет значительные трудности в клинической практике, поскольку заболевание может имитировать широкий спектр заболеваний:

туберкулез легких — рентгенологическая картина при обоих видах патологии может быть практически идентичной, включая верхнедолевую локализацию процесса и склонность к деструкции легочной ткани;
гистоплазмоз (в эндемичных регионах, где оба заболевания диагностируют с высокой частотой) — их клинические проявления могут значительно пересекаться, включая легочные симптомы, лимфаденопатию и возможность диссеминации процесса;
кокцидиоидомикоз (при наличии кожных проявлений и поражения ЦНС);
онкологические заболевания (рак легкого, метастатические поражения и др.) — требуют обязательного исключения при выявлении узловых образований в легких;
саркоидоз — проявляется сходной рентгенологической картиной со множественными узлами и лимфаденопатией;
бактериальные пневмонии.

Лечение

Медикаментозная терапия

Основу лечения бластомикоза составляет системная антимикотическая терапия:

и траконазол — препарат первой линии для лечения легких и умеренно тяжелых форм заболевания. Механизм действия итраконазола основан на ингибировании 14α-деметилазы, ключевого фермента биосинтеза эргостерола в клеточной мембране грибов. Стандартная доза — 200 мг перорально 2 раза в сутки после приема пищи для улучшения его всасывания. Длительность терапии итраконазолом варьирует в зависимости от формы заболевания: при легочных — курс составляет 6–12 мес, при диссеминированных — не менее 12 мес, при поражении ЦНС — до 18–24 мес. Важным аспектом является мониторинг концентрации итраконазола в сыворотке крови, которая должна превышать 1 мкг/мл для обеспечения эффективности терапии;
флуконазол — альтернативный препарат при непереносимости итраконазола или при поражении ЦНС (хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер). Суточная доза составляет 400–800 мг, лекарственное средство применяют перорально, длительность лечения аналогична терапии итраконазолом;
вориконазол — триазольный антимикотик с широким спектром действия и высокой активностью против Blastomyces dermatitidis. Препарат может применяться перорально или внутривенно. Стартовая доза составляет 6 мг/кг массы тела внутривенно каждые 12 ч в первые сутки, затем 4 мг/кг массы тела каждые 12 ч. При переходе на пероральный прием доза составляет 200 мг 2 раза в сутки;
позаконазол (рекомендуют при резистентном бластомикозе) — доза составляет 300 мг 2 раза в сутки в первый день, затем 300 мг 1 раз в сутки во время приема пищи;
изавуконазол — новый триазольный антимикотик с высокой активностью против диморфных грибов, в том числе Blastomyces dermatitidis. Препарат доступен в пероральной и внутривенной формах. Стандартная доза составляет 372 мг каждые 8 ч в течение первых 48 ч (нагрузочная доза), затем 372 мг 1 раз в сутки;
амфотерицин В остается препаратом выбора для лечения тяжелых, жизнеугрожающих форм бластомикоза, особенно при поражении ЦНС и у иммунокомпрометированных пациентов. Традиционный амфотерицин В (дезоксихолат) назначают в дозе 0,7–1,0 мг/кг/сут внутривенно капельно. Липосомальные формы амфотерицина В применяют в дозе 3–5 мг/кг/сут.

Комбинированная терапия рассматривается у пациентов с тяжелым течением грибковой инфекции, резистентным к монотерапии, или у лиц с иммунодефицитными состояниями. Наиболее изученной является комбинация амфотерицина В с флуцитозином, которая повышает эффективность лечения при менингеальных формах заболевания. Флуцитозин назначают в дозе 25 мг/кг массы тела 4 раза в сутки перорально под контролем концентрации в сыворотке крови.

Мониторинг эффективности лечения

Для мониторинга эффективности лечения используют:

клиническое наблюдение — улучшение обычно наступает в течение первых 2–4 нед терапии и проявляется снижением температуры тела, интенсивности кашля, улучшением общего самочувствия и аппетита;
лабораторный мониторинг — контроль общего анализа крови, биохимических показателей функции печени и почек. При терапии итраконазолом рекомендуется определение концентрации препарата в сыворотке крови через 2 нед после начала лечения для обеспечения терапевтического уровня;
инструментальные исследования (рентгенография и компьютерная томография органов грудной клетки) — проводят каждые 2–3 мес для оценки динамики легочных изменений.

Осложнения

Осложнения бластомикоза могут развиваться как в результате прогрессирования основного заболевания, так и вследствие проводимой антимикотической терапии:

дыхательная недостаточность при обширном поражении легких;
эмпиема плевры;
компрессия спинного мозга или нервных корешков — в тяжелых случаях развиваются нарушения функции тазовых органов с задержкой или недержанием мочи и кала;
патологические переломы, деформация суставов;
хронический остеомиелит с формированием секвестров и свищевых ходов;
нарушение репродуктивной функции;
эпидидимит с риском бесплодия;
хроническая почечная недостаточность;
присоединение вторичной бактериальной инфекции;
формирование келоидных рубцов и значительных косметических дефектов на открытых участках тела;
осложнения антифунгальной терапии:
- острый тубулярный некроз;
- электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия);
- анемия;
- нарушения сердечного ритма (удлинение интервала Q–T);
- токсический гепатит.

Профилактика

Основные меры первичной профилактики бластомикоза:

ограничение пребывания в районах с высоким риском заражения;
при невозможности избежать пребывания в эндемичных зонах рекомендуется использование средств индивидуальной защиты органов дыхания (респираторы N95 или более высокого класса защиты);
регулярные медицинские осмотры лиц из высокой группы риска (работники, занятые раскопками, лесозаготовками, археологическими исследованиями в эндемичных районах) с рентгенологическим исследованием органов грудной клетки.

Вторичная профилактика направлена на раннее выявление заболевания у лиц из групп риска с помощью регулярных медицинских осмотров, серологического мониторинга. Пациентам с иммунодефицитными состояниями, проживающим или посещающим эндемичные регионы, рекомендуют профилактическое назначение антимикотических препаратов.

Прогноз

Острая легочная форма бластомикоза у иммунокомпетентных пациентов имеет наиболее благоприятный прогноз с возможностью спонтанного выздоровления в 50–60% случаев. При проведении специфической терапии клиническое выздоровление наступает в 95–98% случаев, полное рентгенологическое разрешение может занимать 6–24 мес.

Хроническая легочная форма характеризуется менее благоприятным прогнозом вследствие склонности к прогрессированию и развитию деструктивных изменений в легких. При адекватной терапии клиническое выздоровление достигается в 85–90% случаев, однако остаточные фиброзные изменения могут отмечаться длительное время и вызывать функциональные нарушения.

Диссеминированные формы бластомикоза имеют сомнительный прогноз, особенно при поражении ЦНС. Летальность при менингеальных формах без лечения достигает 95%, при адекватной терапии снижается до 15–25%.

Факторы, которые негативно влияют на прогноз:

пожилой возраст;
наличие сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, хронические заболевания легких);
иммунодефицитные состояния;
задержка в диагностике и начале лечения;
резистентность к антимикотическим препаратам.

Долгосрочный прогноз:

высокая вероятность развития остаточных явлений в виде фиброзных изменений в легких, деформации суставов, косметических дефектов при кожных поражениях;
рецидивы заболевания возможны при недостаточной продолжительности терапии.