Аутоиммунный полигландулярный синдром I типа

Содержание

Определение

Аутоиммунный полигландулярный синдром I типа (АПС-1), также известный как синдром Уайтекера и синдром Блицарда, или APECED (autoimmune polyglandular-candidiasis-ectodermal dystrophy), представляет собой редкое генетическое расстройство, которое приводит к нарушению функций нескольких желез внутренней секреции. Наиболее часто это заболевание затрагивает паращитовидные железы и кору надпочечников. Помимо эндокринных нарушений, у пациентов с АПС-1 развивается кандидоз и эктодермальная дистрофия, что добавляет сложности к диагностике и контролю этого состояния. Характерны мультифакториальная природа и разнообразие клинических проявлений синдрома.

АПС-1 — это генетическое заболевание, частота которого значительно варьирует в различных регионах мира. Особенно высокая распространенность фиксируется в Финляндии, где заболеваемость достигает 1:25 000 человек. Начало патологии типично для детей, обычно в возрастном диапазоне 3–5 лет. В других этнических и географических группах, например, среди персидских евреев, частота может составлять 1:9000, тогда как в северной Франции этот показатель значительно ниже — 1:500 000. Это подчеркивает необходимость учета этнической и географической специфики при изучении и диагностике АПС-1.

Этиология и патогенез

АПС-1 представляет собой моногенное системное аутоиммунное заболевание, связанное с мутациями в гене AIRE (autoimmune regulator), который находится на 21q22.3 21-й хромосомы и играет ключевую роль в регуляции иммунной толерантности. Основная функция этого гена заключается в обеспечении правильной обработки и представлении аутоантигенов Т-клеткам, что важно для предотвращения аутоиммунных реакций. Большая часть экспрессии AIRE происходит в эпителиальных клетках медуллярной части тимуса, которые критически важны для развития иммунной толерантности Т-клеток.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и не ассоциировано с системой тканевой совместимости, однако клинические проявления могут зависеть от класса HLAII. В патогенезе АПС-1 участвуют аутоантигены, такие как белок NALP5 и кальций-чувствительный рецептор (CaSR) в паращитовидных железах, а также ключевые ферменты в надпочечниках, включая 21-гидроксилазу (CYP 21), 17α-гидроксилазу (CYP 17), и фермент P450scc (CYP 11A1), который задействован в начальном этапе синтеза стероидных гормонов. Эти молекулярные мишени аутоантител указывают на сложность взаимодействий между иммунной системой и эндокринными железами в развитии этого аутоиммунного расстройства.

Клиническая картина

АПС-1 часто начинается с хронического кандидоза, поражающего кожу и слизистые оболочки. Это состояние в основном затрагивает ротовую полость, ногтевые ложа и анальную область, а иногда и пищевод. Кандидоз обычно диагностируют у детей в возрасте младше 5 лет, он склонен к рецидивам и плохо поддается стандартным методам лечения, при этом он ассоциируется с аутоантигеном ИЛ-22.

Гипопаратиреоз, еще одно проявление АПС-1, обычно развивается до 10-летнего возраста и может приводить к серьезной гипокальциемии у 88% пациентов.

Недостаточность коры надпочечников чаще всего проявляется у подростков (в интервале 10–15 лет) и может развиться даже до 30 лет. Обычно дефицит минералокортикостероидов и глюкокортикостероидов развивается одновременно, хотя иногда между их началом может пройти до 3 лет.

Реже при АПС-1 диагностируют нарушения, развивающиеся в результате аутоиммунного поражения других тканей и органов, что свидетельствует о многообразии клинических симптомов этого заболевания.

Диагностика

АПС-1 часто проявляется классической триадой патологии, выявляемой у 40–57% всех пациентов. Эта триада включает в себя следующие состояния:

1. Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек.
2. Аутоиммунный гипопаратиреоз.
3. Недостаточность коры надпочечников, также известная как болезнь Аддисона.

Для диагностики АПС-1 необходимо выявить любые 2 из вышеуказанных заболеваний. Однако если речь идет о близких родственниках заболевшего, для диагностики достаточно подтверждения наличия хотя бы 1 из этой триады. Это облегчает раннее выявление и начало лечения у родственников, повышая шансы на успешный контроль состояния.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика аутоиммунных полигландулярных синдромов (АПС) включает различение между несколькими типами этого заболевания, а также отличие их от других аутоиммунных или эндокринных нарушений, которые могут иметь похожие симптомы. Основные типы АПС включают:

1. АПС-1 — как описано выше, часто характеризуется тройной комбинацией хронического кандидоза, аутоиммунного гипопаратиреоза и недостаточности коры надпочечников (болезни Аддисона).
2. АПС-2 — этот тип чаще диагностируют, он включает болезнь Аддисона в сочетании с 1 или несколькими другими аутоиммунными эндокринными патологическими состояниями, такими как болезнь Грейвса или сахарный диабет I типа. В отличие от АПС-1, гипопаратиреоз редко входит в комплекс симптомов АПС-2.
3. АПС-3 — не включает болезнь Аддисона, но ассоциируется с сахарным диабетом I типа и другими аутоиммунными заболеваниями, такими как аутоиммунный тиреоидит или целиакия.

Дифференциальная диагностика АПС основывается на комбинации клинических признаков, анамнеза, лабораторных данных и генетических тестов. Важно учитывать следующие аспекты:

• клинические проявления: специфичные сочетания эндокринных нарушений могут указывать на определенный тип АПС. Например, наличие мукокутанеозного кандидоза в основном ассоциируется с АПС-1.
• Возраст начала заболевания: АПС-1 обычно начинается в детском возрасте, тогда как АПС-2 и АПС-3 чаще диагностируют в более позднем возрасте.
• Генетическое тестирование: мутации в гене AIRE характерны для АПС-1, в то время как другие генетические маркеры могут быть связаны с АПС-2 и АПС-3.
• Лабораторные исследования: уровни аутоантител, таких как антитела к 21-гидроксилазе, могут помочь в диагностике болезни Аддисона, а антитела к тиреопероксидазе (ТПО) — в выявлении аутоиммунного тиреоидита.

Таким образом, при дифференциальной диагностике аутоиммунных полигландулярных синдромов необходим комплексный подход, включающий тщательный анализ всех доступных клинических данных и результатов исследований.

Лечение

Лечение АПС-1 включает комплексный подход, ориентированный на заместительную гормональную терапию для восполнения недостатка функций эндокринных желез, а также адекватное лечение сопутствующих заболеваний. Особое внимание уделяется контролю хронического кандидоза полости рта, так как его эффективный контроль снижает риск развития онкопатологии в дальнейшем.

Важными аспектами ухода за пациентами с АПС-1 являются поддержание гигиены полости рта и полный отказ от курения, чтобы минимизировать дополнительные риски для здоровья. При появлении любых подозрительных изменений в полости рта необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью для диагностики.

Применение кетоконазола для лечения кандидоза в рамках АПС-1 обычно не рекомендуется из-за связанных с ним рисков гепатотоксичности и потенциального угнетения стероидогенеза в надпочечниках, что может увеличить выраженность существующей недостаточности коры надпочечников. Этот препарат является ингибитором CYР 450, что может привести к дополнительным осложнениям в случае его применения у пациентов с АПС-1.

При лечении гипопаратиреоза важным элементом является применение активных метаболитов витамина D и диетических добавок кальция. Однако достижение оптимального терапевтического результата может быть затруднено из-за таких сопутствующих проблем, как мальабсорбция, диарея или запор. Это требует регулярного мониторинга уровней кальция и фосфата в плазме крови, чтобы корректно выбрать дозу и избежать возможных осложнений.

В 2015 г. Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) одобрило применение препарата rhPTH (1-84) для лечения гипопаратиреоза в случаях, когда не удается скорректировать гипокальцемию с помощью других методов. Применение этого лекарственного средства предполагает оказание особого внимания, так как существует риск развития остеосаркомы, указанный в аннотации к препарату. RhPTH (1-84) применяют 1 р/сут посредством подкожной инъекции. Перед началом терапии данным препаратом необходимо снизить дозу активных метаболитов витамина D на 50%. После этого следует постепенно снижать дозы кальция и витамина D в зависимости от реакции организма и показателей кальцемии.

Для лечения недостаточности коры надпочечников показан тщательный подход, который включает применение гидрокортизона в дозе 15–25 мг/сут, распределенных на 2–4 приема. В периоды повышенного стресса дозы гидрокортизона могут быть повышены согласно клиническим рекомендациям. Кроме того, назначают флудрокортизон, обычно в дозе 0,05–0,2 мг, который принимают 1 р/сут утром.

Для обеспечения безопасности пациента каждый человек с диагностированной недостаточностью коры надпочечников должен постоянно носить с собой медицинскую карточку. В этом документе должна быть четко зафиксирована информация о диагнозе и особенностях лечения, чтобы в случае неотложных ситуаций медицинские работники или спасатели могли мгновенно оказать необходимую помощь, опираясь на актуальные медицинские данные. Это критически важно для предотвращения потенциально опасных осложнений и обеспечения эффективного вмешательства.