Аллешероз

Аллешероз — это редкое, но потенциально тяжелое инфекционное заболевание, вызываемое микроскопическими грибами рода Pseudallescheria и Scedosporium. Наиболее частые возбудители — Pseudallescheria boydii и Lomentospora prolificans, отличающийся более выраженной вирулентностью и склонностью к поражению костей и суставов.

Исторические данные

Вид Pseudallescheria boydii был впервые описан в 1922 г. американским микологом Корнелиусом Лоттом Широм (Cornelius Lott Shear). Исследователь назвал микроорганизм Allescheria boydii, но позднее таксон был переименован: сначала в Petriellidium boydii (1970), а затем, в 1982 г., в актуальный вариант (Pseudallescheria boydii).

В середине XX в. в медицинских изданиях начали появляться статьи о заболеваниях, вызванных этими патогенными микроорганизмами. Случаи инфекции были редкими и часто распознавались ретроспективно при патологоанатомическом исследовании. В некоторых материалах речь шла о пациентах, переживших near-drowning — утопление с аспирацией загрязненной воды. Примечательным было то, что у таких лиц развивалась грибковая пневмония и нередко фиксировалось системное распространение гриба.

В 1980–1990-е годы отмечался значительный рост заболеваемости аллешерозом, связанный с резким увеличением количества иммунокомпрометированных пациентов, в основном за счет лиц с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

С помощью современных молекулярных методов диагностики (секвенирования ДНК и др.) удалось точно идентифицировать возбудителей и выявить, что помимо P. boydii, клинически значимы и другие виды комплекса Pseudallescheria / Scedosporium.

Эпидемиология

Аллешероз относится к редким грибковым заболеваниям. Точные данные, по которым можно оценить распространенность инфекции в популяции, отсутствуют. Известно, что в развитых странах с хорошо организованной системой микробиологической диагностики регистрируют до нескольких десятков случаев в год.

Значимых географических особенностей у заболевания нет. Грибы Pseudallescheria / Scedosporium способны выживать в различных климатических условиях и средах. Наиболее часто их выявляют в сточных водах, органоминеральных почвах, компосте.

Случаи аллешероза у детей регистрируют реже, чем у взрослых, что может быть связано с особенностями иммунной системы и более низкой вероятностью экспозиции.

Этиология и факторы риска

Причина аллешероза — комплекс Pseudallescheria / Scedosporium, который включает несколько филогенетически связанных видов грибов с разными типами полового размножения:

• Pseudallescheria boydii — гоматаллический вид, то есть способный к самооплодотворению и формированию половых структур (аскоспор) внутри своей популяции;
• Scedosporium apiospermum — гетероталлический вид: для полового размножения ему нужен совместимый партнер, что подтверждено экспериментальными спариваниями, после которых развивались зрелые аскоматы. В 2010 г. на основании данных наблюдений описан новый вид — Pseudallescheria apiosperma как теломорф (половая, совершенная форма) apiospermum;
• Lomentospora prolificans — особенности размножения изучаются.

В естественной среде грибы комплекса Pseudallescheria / Scedosporium являются сапротрофами — микроорганизмами, которые питаются мертвыми органическими веществами. Они выделяют ферменты, которые расщепляют сложные вещества (целлюлозу, лигнин, белки) на простые молекулы, которые они затем поглощают. Высокая концентрация грибковых компонентов идентифицируется в загрязненных сточных водах, почве с высоким содержанием органического материала, компосте, разлагающихся растительных материалах и застойной пресной воде.

Механизмы инфицирования при аллешерозе разнообразны:

• вдыхание (ингаляция) конидий гриба из окружающей среды (при работе с почвой или воздействии аэрозолей);
• травматическое внедрение возбудителя через кожу (например после колотых ран);
• аспирация загрязненной воды.

Инфекция обычно не передается от человека человеку и не является контагиозной.

Факторы риска развития аллешероза:

• иммунодефицит и иммуносупрессия — грибковой инфекции более подвержены пациенты с лейкемией или другими гематологическими злокачественными болезнями, нейтропенией (низким количеством нейтрофилов), ВИЧ-инфекцией, после трансплантация органов или кроветворных стволовых клеток, на фоне приема глюкокортикоидов;
• аспирация загрязненной воды — даже у иммунокомпетентных лиц попадание загрязненной воды в дыхательные пути сопровождалось развитием пневмонии и диссеминацией инфекции в центральную нервную систему;
• наличие сосудистых катетеров — возникают входные ворота для патогенных микроорганизмов;
• врожденные дефекты иммунной системы;
• загрязнение повреждений кожных покровов или слизистых оболочек почвой;
• пожилой возраст — дополнительный фактор риска (сочетание возрастных особенностей иммунной системы и сопутствующих хронических заболеваний).

Патогенез

Развитие грибковой инфекции вызывают уникальные биологические свойства возбудителей комплекса Pseudallescheria / Scedosporium и проблемы с иммунной системой хозяина (таблица).

Таблица. Патогенез аллешероза

Классификация

При классификации аллешероза учитывают несколько ключевых параметров:

• клиническую форму:
  • локализованная кожно-подкожная — наиболее частая форма у иммунокомпетентных пациентов;
  • хроническая локализованная форма с поражением мягких тканей и суставов;
  • легочная;
  • инфекция костно-суставной системы;
  • диссеминированная;
  • поражение центральной нервной системы (менингит, абсцессы головного мозга);
• поражение суставов:
  • моноартикулярное — вовлечение 1 сустава;
  • олигоартикулярное — 2–3 сустава;
  • полиартикулярное — более 3 суставов;
• течение аллешероза:
  • острое прогрессирующее;
  • подострое с умеренным прогрессированием;
  • хроническое;
• иммунный статус пациента:
  • инфекция у иммунокомпетентных лиц (обычно локализованная кожно-подкожная форма или остеоартрит);
  • инфекция у пациентов с умеренной иммуносупрессией;
  • инфекция у пациентов с тяжелой иммуносупрессией (диссеминированные формы).

Клинические проявления

Для клинической картины аллешероза характерна вариабельность симптомов, так как грибковая инфекция может поражать различные органы. У иммунокомпрометированных лиц и пациентов пожилого возраста часто диагностируют диссеминированные формы заболевания с системными проявлениями:

• лихорадкой;
• ознобом;
• недомоганием;
• уменьшение массы тела;
• мышечной болью (миалгией);
• анемией (результат хронического воспаления).

Кожно-подкожная форма

Кожно-подкожная инфекция развивается вследствие внедрения спор в эпидермис, чаще через раневые поверхности. Типичные симптомы аллешероза:

• небольшая папула или узелок в месте травмы;
• дискомфорт и боль в пораженной области;
• локальное воспаление, зона которого со временем расширяется (отек, эритема).

Системные проявления, как правило, отсутствуют. При присоединении вторичной бактериальной инфекции развиваются лихорадка и увеличение регионарных лимфатических узлов.

Гистологические признаки кожно-подкожного аллешероза:

• в пораженных тканях — гранулемы с центральным абсцессом, гиперплазия эпителия и разрастание соединительной ткани;
• по мере прогрессирования инфекции — формируются ходы с гнойным отделяемым, часто содержащим зерна, видимые невооруженным глазом.

У пациентов с дефектами иммунной системы кожно-подкожная инфекция прогрессирует быстрее, распространяясь на подлежащие ткани, фасции и даже кости.

Легочная форма

При ингаляции или аспирации конидий возбудителя клинические проявления зависят от иммунного статуса пациента:

• у иммунокомпетентных пациентов инфекция носит хронический характер с постепенным развитием симптомов на протяжении недель или месяцев. Основные жалобы при легочном аллешерозе:
  • кашель — на начальных этапах непродуктивный, затем — с отделением мокроты;
  • утомляемость;
  • легкая форма недомогания;
  • повышение температуры тела до субфебрильных показателей;
• у пациентов с выраженной иммуносупрессией инфекция развивается стремительно. Быстро возникают признаки дыхательной недостаточности (напряжение дыхательной мускулатуры, одышка, цианоз кожных покровов и др.). Аускультативно выслушиваются влажные крепитирующие хрипы, особенно в нижних отделах легких.

Для визуализации патологических изменений в легких при аллешерозе используют современные методы лучевой диагностики:

• в первую очередь — высокоразрешающую компьютерную томографию (КТ), позволяющую выявить инфильтраты, полостные новообразования, узловые и кавитарные поражения, а также признаки ангиоинвазии;
• реже — рентгенографию грудной клетки;
• при необходимости уточнения сосудистых изменений — КТ-ангиографию или магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Инфекция костей и суставов

Поражение суставов чаще всего проявляется в виде моноартрита. Заболеванию предшествуют травмы, внутрисуставные инъекции или артроскопические процедуры. Пациенты жалуются на боль в суставе (в некоторых случаях приступы боли острые, тяжело купируемые анальгетиками), припухание, ограничение подвижности.

В синовиальной жидкости — признаки воспаления с увеличением количества лейкоцитов, часто с преобладанием лимфоцитов и моноцитов. Результаты культурального исследования синовиальной жидкости позволяют подтвердить диагноз. Хронические артриты при аллешерозе часто сопровождаются остеолитическими изменениями в суставных поверхностях, видимых при рентген-исследовании.

Остеомиелит диагностируют реже, чем артрит. В большинстве случаев он развивается вторично при распространении инфекции с суставов на кость.

Основные симптомы:

• боль в костях, выраженность которой увеличивается при движении;
• локальный отек и эритема кожи;
• на рентгенограмме — деструктивные изменения костной ткани.

Поражение центральной нервной системы

Менингит, вызванный грибами Pseudallescheria / Scedosporium, является одним из наиболее редких, но тяжелых и часто летальных (показатели летальности достигают 75%) проявлений диссеминированного аллешероза. В клинической картине:

• значительно выраженная головная боль;
• положительные менингеальные симптомы;
• лихорадка;
• свето- и звукобоязнь;
• спутанность сознания;
• судороги;
• моторные расстройства, парезы, афазия, когнитивные нарушения.

В люмбальной пункции:

• плеоцитоз спинномозговой жидкости с преобладанием лимфоцитов;
• умеренное повышение уровня белка;
• нормальный или слегка сниженный уровень глюкозы в плазме крови;
• наличие клеток гриба или их компонентов.

Абсцесс головного мозга развивается как осложнение при прогрессирующем менингите или как первичное проявление диссеминированной инфекции. При МРТ визуализируются округлые новообразования с периферическим усилением контраста и перифокальным отеком (полости, заполненные гноем).

Аллешероз в педиатрической практике

У детей патологический процесс обычно ограничивается поражением кожного покрова и подкожной клетчатки, которое развивается после травм. Однако при наличии значительного иммунодефицита (врожденный иммунодефицит, острый лейкоз, получаемая цитотоксическая терапия) возможны диссеминированные формы инфекции. Симптомы инфекции менее выраженные и часто интерпретируются как неспецифический воспалительный процесс.

Диагностика

Ключевыми для верификации диагноза являются лабораторные методы исследования:

• микроскопия образцов инфекционного материала (гнойный экссудат, синовиальная жидкость, мокрота, спинномозговая жидкость, ткань) — при окрашивании по Граму или метиленовым синим видны ветвящиеся септированные гифы с четкой стенкой (обычно толщина составляет 2–4 мкм). При прямой контрастной микроскопии хорошо видны конидиеносцы и конидии;
• культивирование — Pseudallescheria boydii растет на стандартных микотических питательных средах (агаре Сабуро-декстрозе, картофельно-декстрозном агаре и др.) при комнатной температуре (25–28 °C) и при температуре тела (35–37 °C). Рост колоний начинается в течение 3–7 дней, хотя может быть и более медленным. Колонии вначале белые или светло-серые, позже приобретают желтоватый или коричневатый оттенок. Текстура колоний варьирует от порошистой до войлочной. При микроскопии культуры видны характерные анаморфные стадии развития грибов. Дифференцировку от близких родов (Aspergillus, Penicillium, Paecilomyces) проводят на основе морфологических критериев;
• полимеразная цепная реакция (ПЦР) обеспечивает быстрое и чувствительное выявление возбудителя в образцах крови (особенно важно при диссеминированной форме аллешероза), образцах, полученных из респираторного тракта, спинномозговой жидкости, тканях. Специфичность достигает 95–100%, чувствительность варьирует в зависимости от типа образца и метода. Внедрение мультиплексной ПЦР позволяет одновременно выявлять несколько грибковых возбудителей (Pseudallescheria, Aspergillus, Candida и др.), что важно на этапе дифференциальной диагностики;
• гистологический анализ образцов ткани, полученных при биопсии или хирургическом вмешательстве, — один из ключевых методов лабораторной диагностики при подозрении на аллешероз. При микроскопии с окраской гематоксилин-эозином определяются гифы, обычно расположенные в центре абсцесса или гранулемы. Окрашивание по методу Гомори (серебрение) значительно облегчает визуализацию грибковых структур.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика аллешероза представляет значительную сложность: клинические проявления инфекции вариативны и нередко маскируются под симптомы других заболеваний различной этиологии. При установлении окончательного диагноза следует исключить:

• инвазивный аспергиллез, вызываемый Aspergillus fumigatus и другими видами Aspergillus — аспергиллез часто развивается у аналогичных групп пациентов (лица с нейтропенией, реципиенты трансплантата), однако клинический ответ на противогрибковую терапию различается. Aspergillus обычно более чувствителен к азолам, в то время как Pseudallescheria boydii проявляет первичную резистентность к флуконазолу;
• хромобластомикоз — отличается специфическими морфологическими особенностями при гистопатологии;
• кокцидиоидомикоз — предполагает исключение при легочных проявлениях;
• нокардиоз — отличаются культуральные характеристики и бактериальная морфология, возбудитель чувствителен к сульфаниламидам;
• туберкулез легких и инфекции, вызванные нетуберкулезными микобактериями (Mycobacterium avium complex — MAC) — клинически напоминают хронический аллешероз легких, однако отличаются биохимическими свойствами возбудителя и микроскопическими характеристиками при окрашивании по Цилю — Нильсену.

Лечение

Трудности лечения аллешероза связаны с ограниченной активностью большинства противогрибковых препаратов в отношении Pseudallescheria boydii и Scedosporium. Успешный исход заболевания зависит от комбинации факторов:

• правильного выбора антимикотической терапии;
• достаточной дозы препарата и продолжительности лечения;
• восстановления иммунного статуса пациента (если это возможно);
• хирургического вмешательства (в ряде случаев).

Возможные направления коррекции факторов иммуносупрессии:

• снижение дозы кортикостероидов, отмена или снижение доз других иммуносупрессивных препаратов;
• восстановление нейтрофильного ряда при нейтропении (с помощью гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора);
• восстановление CD4⁺ лимфоцитов при ВИЧ-инфекции (с помощью высокоактивной антиретровирусной терапии).

Фармакотерапия

Препараты первой линии:

• вориконазол — механизм действия основан на ингибировании синтеза эргостерола в клеточной стенке гриба через подавление активности 14α-деметилазы цитохрома P450. Рекомендуемый режим дозирования для взрослых пациентов: нагрузочная доза 6 мг/кг массы тела внутривенно каждые 12 ч в течение первых суток, затем — поддерживающая доза 4 мг/кг массы тела внутривенно каждые 12 ч. При хорошей переносимости и клинической стабилизации состояния возможен дальнейший переход на пероральный прием в дозе 200 мг каждые 12 ч. При недостаточном клиническом ответе рекомендуют повышение поддерживающей дозы до 300–400 мг 2 р/сут. Мониторирование концентрации вориконазола в плазме крови существенно повышает эффективность лечения. Целевой диапазон плазматических концентраций составляет 1–5,5 мкг/мл. При нарушении функции печени поддерживающую дозу снижают на 50%. Продолжительность терапии составляет минимум 4–6 нед при кожно-подкожной форме, 6–12 нед при респираторной форме, 12+ нед при системной и неврологической формах заболевания. При необходимости проводят более длительную поддерживающую терапию;
• липосомальные формы амфотерицина B — Pseudallescheria boydii обычно менее чувствителен к амфотерицину B по сравнению с традиционными мишенями этого препарата (Candida, Aspergillus и др.). Начальная доза липосомального амфотерицина B составляет 1 мг/кг/сут внутривенно медленно, с постепенным повышением до 5 мг/кг/сут. Продолжительность терапии варьирует от 2–4 нед при локальных формах инфекции до 4–6 нед и более при системных формах с последующим переходом на пероральный вориконазол.

Препараты второй линии и альтернативные схемы:

• итраконазол — применяют в дозе 200 мг перорально 2 р/сут. Преимуществом препарата является хорошее проникновение в костную ткань и суставы, недостаток — непредсказуемая абсорбция при пероральном приеме (показан прием со слегка кислой жидкостью, например фруктовыми соками);
• позаконазол — клинический опыт применения при аллешерозе ограничен (альтернатива при непереносимости вориконазола или неэффективности других схем). Суточная доза для перорального приема составляет 600 мг.

При диссеминированной инфекции целесообразно комбинированное применение вориконазола с амфотерицином B. Синергизм между препаратами описан в ряде исследований. Стандартная схема: вориконазол в стандартной дозе + липосомальный амфотерицин B 3–5 мг/кг/сут в течение 2–3 нед с последующим продолжением монотерапии вориконазолом.

Для контроля эффективности фармакотерапии используют:

• клиническую оценку — регрессия симптомов, улучшение общего состояния, нормализация температуры тела;
• лабораторные параметры — снижение уровня маркеров воспаления;
• инструментальные методы — повторная КТ, МРТ через 4–6 нед от начала лечения.

Хирургическое лечение

Показаниями к хирургическому вмешательству являются:

• формирование абсцессов, доступных для хирургической санации;
• деструкция кости;
• некротизирующие инфекции мягких тканей.

Удаление некротизированной ткани, дренирование абсцессов, удаление инфицированного инородного материала совмещаются с длительной противогрибковой терапией.

Осложнения

Локальные осложнения аллешероза:

• хронические свищевые ходы с периодическим выделением гнойного содержимого, особенно при неполной хирургической санации очагов поражения. Свищи инфицируются вторичной бактериальной флорой, осложняя течение грибкового заболевания;
• плотные рубцы и тяжи в подкожной клетчатке с ограничением подвижности суставов, деформацией конечности, косметическими дефектами. При локализации на лице рубцовые деформации после аллешероза могут иметь психологические последствия: у пациентов появляются трудности в социализации, депрессивные расстройства;
• деструктивный остеомиелит с поражением метаэпифизарных отделов длинных костей, позвоночника.

Системные осложнения:

• диссеминация инфекции — первоначально локализованные кожные проявления прогрессируют в системную, жизнеугрожающую инфекцию. Возникает грибковый сепсис с полиорганной дисфункцией, шоком, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром). Смертность при септической форме достигает 50–90%, особенно при Lomentospora prolificans;
• стойкий неврологический дефицит на фоне множественных абсцессов головного мозга;
• острая дыхательная недостаточность — обширное поражение легочной ткани сопровождается развитием острого респираторного дистресс-синдрома.

Профилактика

Поскольку грибы комплекса Pseudallescheria / Scedosporium — естественные почвенные сапротрофы, профилактика должна быть направлена на избежание загрязнения ран почвой и загрязненной водой. При работе в саду, на даче, при контакте с почвой необходимо использовать защитные перчатки, кожные повреждения следует тщательно дезинфицировать антисептиками.

Прогноз аллешероза

В целом заболевание относится к инфекциям с потенциально высоким риском летальности, особенно при диссеминированной форме или вовлечении жизненно важных органов.

Благоприятные прогностические факторы:

• диагностика аллешероза на ранних стадиях и безотлагательное начало адекватной противогрибковой терапии;
• локализованная кожно-подкожная форма с ограниченным распространением;
• нормальный иммунный статус пациента или возможность его восстановления;
• чувствительность возбудителя к вориконазолу;
• возможность хирургической санации очагов;
• видовая принадлежность (заболевание, вызванное Pseudallescheria boydii, имеет лучший прогноз).

Среди пациентов, успешно прошедших лечение аллешероза, нередко отмечаются остаточные явления, такие как:

• рубцовые деформации;
• функциональные ограничения пораженной конечности;
• хронические свищи в случае неполной эрадикации патогенных микроорганизмов;
• необратимые потери функции сустава;
• состояния со стойким неврологическим дефицитом, предполагающие проведение длительной реабилитации.

Риск рецидива инфекции сохраняется при глубокой иммуносупрессии. В таких случаях рекомендуют продолжение поддерживающей противогрибковой терапии до восстановления иммунного статуса.