Аденома гипофиза

Определение

Аденома гипофиза (АГ), или нейроэндокринная опухоль гипофиза — это доброкачественная опухоль, происходящая из передней доли гипофиза. В большинстве случаев АГ медленно растет и не склонна к злокачественному перерождению.

АГ часто является случайной находкой при проведении визуализационных исследований, выполненных по другим причинам. Примерную распространенность АГ оценивают по данным аутопсий и радиологических исследований, поскольку эти опухоли часто остаются нераспознанными при жизни. Средняя частота диагностики АГ составляет 16,7%: по данным аутопсий — 14,4%, по данным визуализационных исследований (компьютерная (КТ)/магнитно-резонансная томография (МРТ)) — 22,5%.

Впервые в 1924 г Р.Т. Костелло (R.T. Costello) сообщил, что небольшие аденомы часто выявляют в гипофизах людей, умерших по причинам, не связанным с эндокринной патологией. Изучив 1000 немодифицированных (неотобранных) образцов гипофизов, он диагностировал 225 случаев аденом, причем в некоторых случаях в одной железе отмечалось несколько морфологически различных аденом, АГ диагностировали в возрасте 2 лет–91 года, с равным распределением между мужчинами и женщинами. Пик частоты приходился на 60 лет.

Позднее с помощью аутопсийных исследований подтверждена высокая распространенность бессимптомных АГ в общей популяции. Так, согласно обзору 16 аутопсийных исследований (включавших более 21 000 случаев), средняя распространенность субклинических АГ составила около 10%. Большинство этих опухолей имеют размер менее 3 мм и не вызывают клинических проявлений. Напротив, бессимптомные макроаденомы (≥1 см) диагностируют очень редко (Melmed S. et al., 2022).

Согласно результатам исследования, включавшего 410 пациентов с АГ, были диагностированы нефункционирующие АГ в 43% случаев, пролактиномы (АГ, секретирующие пролактин) — в 40% случаев, АГ, продуцирующие гормон роста (соматотропный гормон — СТГ), — в 11% случаев и АГ, секретирующие адренокортикотропный гормон (АКТГ), — в 6% случаев. Распространенность АГ составляет 115 случаев на 100 000 населения (Russ S. et al., 2023).

Классификация АГ

АГ классифицируют по:

• размеру (на основе МРТ) — микроаденомы (менее 10 мм в диаметре) или макроаденомы (более 10 мм), гигантские аденомы (превышают 40 мм);
• гормональной активности:
  • гормонально-активные (функциональные) — пролактиномы (секретируют пролактин, вызывают гиперпролактинемию), соматотропиномы (секретируют гормон роста, вызывают акромегалию или гигантизм), кортикотропиномы (секретируют АКТГ, приводят к развитию болезни Кушинга), тиротропиномы (секретируют тиреотропный гормон (ТТГ), вызывают тиреотоксикоз), гонадотропиномы (секретируют лютеинизирующий (ЛГ)/фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), редко клинически значимы);
  • гормонально-неактивные (нефункциональные) — не секретируют гормоны, часто приводят к появлению симптомов за счет сдавления окружающих структур (например головная боль, нарушения зрения);
• гистологическим характеристикам (классификация ВОЗ) — доброкачественные, атипичные АГ, карциномы гипофиза (редкие, с метастазами);
• инвазивности — неинвазивные (ограничены гипофизом) и инвазивные (прорастают в окружающие ткани — кавернозный синус, кости черепа) (Russ S. et al., 2023).

Пролактиномы являются наиболее распространенным типом АГ у детей и подростков. Распространенность — 1:1 млн детей в год. В допубертатном возрасте пролактиномы диагностируют исключительно редко — в этот период чаще диагностируют кортикотропиномы.

АГ в 3–4,5 раза чаще диагностируют у девочек, чем у мальчиков. Несмотря на то что первые проявления могут развиваться в 10-летнем возрасте, наиболее характерна подростковая манифестация заболевания (Korbonits M. et al., 2024).

Причины АГ

Патогенез развития АГ до конца не изучен. В большинстве случаев опухоли возникают спорадически, без явной наследственной предрасположенности.

Наследственные формы АГ составляют около 5% всех случаев. Мутации в ряде генов могут играть роль в развитии этих опухолей:

• множественная эндокринная неоплазия 1-го типа (MEN1) — мутация в гене MEN1, который является геном — супрессором опухолей. Его инактивация приводит к формированию опухолей паращитовидных желез, поджелудочной железы и гипофиза;
• множественная эндокринная неоплазия 4-го типа (MEN4) — ассоциирована с мутацией в гене CDKN1B, кодирующем ингибитор циклинзависимой киназы. У пациентов могут развиваться опухоли гипофиза, гиперпаратиреоз, а также нейроэндокринные опухоли яичек и шейки матки;
• синдром Карнея (Carney Complex) — связан с герминальной мутацией в гене PRKAR1A, кодирующем супрессор опухолей. Клинические проявления включают первичную пигментную узелковую гиперплазию надпочечников, опухоли яичек, узлы в щитовидной железе, пятнистую гиперпигментацию кожи, акромегалию;
• семейные изолированные аденомы гипофиза — около 15% таких случаев связаны с мутацией гена AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein). Эти опухоли чаще возникают в подростковом или молодом возрасте, отличаются агрессивным течением и чаще всего секретируют гормон роста, вызывая акромегалию (Russ S. et al., 2023).

Симптомы АГ

Микроаденомы гипофиза часто диагностируют случайно при МРТ головного мозга, выполненной по другим показаниям. Пациенты обычно бессимптомны, если опухоль не является гормонально активной.

Макроаденомы гипофиза могут проявляться как симптомами сдавления окружающих структур, так и признаками гормональной гипо- или гиперфункции.

Апоплексия гипофиза — острое кровоизлияние в опухоль гипофиза, очень редкое, но угрожающее жизни состояние. Клинически проявляется внезапной головной болью, нарушениями зрения и острой гормональной недостаточностью.

Клинические проявления АГ, связанные со сдавлением окружающих структур (mass effect):

• зрительные расстройства (у 40–60% пациентов). Рост опухоли вверх (супраселлярное распространение) приводит к сдавлению хиазмы зрительных нервов, что вызывает дефекты полей зрения — наиболее характерна битемпоральная гемианопсия, возможны также гомонимные дефекты. При вовлечении глазодвигательного нерва развивается диплопия, а при инвазивных опухолях могут поражаться также IV, V и VI черепные нервы;
• головная боль;
• гормональная недостаточность — макроаденомы могут вызывать дефицит одного или нескольких гормонов передней доли гипофиза. При дефиците гонадотропинов у женщин развивается аменорея, у мужчин — эректильная дисфункция. При дефиците СТГ у взрослых характерны усталость, увеличение массы тела. При дефиците TТГ характерны утомляемость, холодовая непереносимость, запоры, увеличение массы тела. При дефиците АКТГ характерны общая слабость, артралгии, уменьшение массы тела, гипотензия, головокружение, тошнота, боль в животе.

Функционирующие (гормонпродуцирующие) АГ

Клиническая картина зависит от типа гиперсекретируемого гормона:

• пролактинома — повышенный уровень пролактина в плазме крови подавляет секрецию гонадотропинов, вызывая у женщин — аменорею и галакторею, у мужчин — эректильную дисфункцию и гинекомастию. Оба пола подвержены снижению либидо и остеопорозу. Согласно результатам исследования у 46% детей с макропролактиномами отмечали избыточную массу тела или ожирение на момент установления диагноза; 23% — указали увеличение массы тела как одну из причин обращения к врачу (Korbonits M. et al., 2024);
• аденома, секретирующая СТГ (акромегалия). У пациентов частые жалобы на головную боль, нарушение зрения, увеличение размера ног и окружности пальцев на руках, боль в суставах, гипергидроз, синдром запястного канала. Объективно — грубые черты лица, лобное выбухание, увеличение носа, выступ нижней челюсти, макроглоссия, папилломы на коже. Часто диагностируют сопутствующие состояния — артериальную гипертензию, кардиомиопатию, синдром обструктивного апноэ во сне, множественные полипы кишечника;
• АКТГ-продуцирующая аденома (болезнь Иценко — Кушинга). У пациентов частые жалобы на увеличение массы тела, мышечную слабость, депрессию, повышенную ломкость сосудов, патологические переломы. При физикальном обследовании — округлое лицо, гиперемия щек, жировые отложения над ключицами, кровоизлияния, фиолетовые стрии на животе и подмышках;
• ТТГ-продуцирующая аденома (тиреотропинома) — признаки гипертиреоза (тахикардия, аритмии, уменьшение массы тела, тремор, зоб) (Russ S. et al., 2023).

Диагностика АГ

Большинство АГ диагностируют случайно при проведении КТ головного мозга, выполненной по другим показаниям. Для точной дифференциации образования от аневризмы, а также для оценки наличия внутриопухолевого кровоизлияния, необходимо проведение МРТ с контрастированием гадолинием.

Согласно клиническим рекомендациям Эндокринологического общества даже бессимптомные пациенты с АГ должны проходить полное биохимическое обследование для оценки гипосекреции и гиперсекреции гормонов гипофиза. Включаются следующие лабораторные исследования:

• пролактин — уровень пролактина в плазме крови обычно коррелирует с размером опухоли (<200 нг/мл — типично при микроаденомах, эффект «ножки гипофиза» (stalk effect), 200 нг/мл — предполагает пролактинпродуцирующую макроаденому). Физиологическое повышение пролактина характерно в период беременности, кормления грудью, травмах грудной клетки, гипотиреозе, хронической почечной недостаточности и при приеме нейролептиков, антидепрессантов, опиатов, противорвотных препаратов. Макропролактин — биологически неактивная форма гормона. Для исключения ложноположительного диагноза проводится осаждение с полиэтиленгликолем. Если доля свободного пролактина >60% — подтверждается истинная гиперпролактинемия;
• ТТГ и свободный Т4. Низкий свободный Т4 при нормальном или низком ТТГ в плазме крови означает развитие центрального гипотиреоза. ТТГ-продуцирующая аденома характеризуется повышением уровня Т3 и Т4 при неадекватно нормальном или высоком ТТГ в плазме крови;
• эстрадиол, тестостерон, ФСГ и ЛГ. Низкий эстрадиол/тестостерон в плазме крови при нормальных или сниженных уровнях ЛГ/ФСГ означает развитие гипогонадотропного гипогонадизма. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, половые гормоны не информативны. У женщин в постменопаузальный период физиологически повышен ФСГ в плазме крови;
• инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) и СТГ. ИФР-1 — основной скрининговый тест при подозрении на акромегалию или дефицит СТГ. Уровни ИФР-1 могут снижаться в плазме крови при сахарном диабете, голодании, сепсисе, гипотиреозе, печеночной или почечной недостаточности. При сомнительных данных — проводится оральный глюкозотолерантный тест (75 г). Отсутствие подавления СТГ >1 нг/мл подтверждает акромегалию. Для диагностики изолированного дефицита СТГ у взрослых применяют провокационные тесты — гипогликемию, вызванную инсулином, глюкагоновый и макиморелиновый тест;
• утренний кортизол натощак — уровень утреннего кортизола натощак >14 мкг/дл указывает на нормальную функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. При сомнительных результатах — проводится тест с синтетическим АКТГ (косинтропином). Случайные значения кортизола не информативны при подозрении на гиперкортицизм;
• АКТГ. При подтвержденной гиперкортизолемии следует определить уровень АКТГ в плазме крови. Высокий АКТГ — предполагаемая кортикотропинома (болезнь Кушинга). АКТГ-продуцирующие аденомы часто мелкие и в 50% случаев их не диагностируют на МРТ. В таких случаях проводят селективный забор крови из нижних каменистых синусов со стимуляцией кортикотропин-рилизинг-гормона. Повышение АКТГ в 3 раза в плазме крови по сравнению с периферией — подтверждает гипофизарный источник;
• основная метаболическая панель (глюкоза, электролиты — натрий, калий, кальций, хлориды, бикарбонат; креатинин, мочевина, общий белок и альбумин) (Russ S. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика АГ

АГ необходимо дифференцировать с другими образованиями турецкого седла:

• арахноидальная киста;
• тромбоз базилярной артерии;
• глиома ствола головного мозга;
• синдром кавернозного синуса;
• тромбоз церебральных вен;
• краниофарингиома;
• эпендимома;
• мультиформная глиобластома головного мозга;
• лептоменингеальный карциноматоз;
• низкозлокачественная астроцитома головного мозга;
• менингиома;
• первичная лимфома центральной нервной системы;
• киста кармана Ратке;
• туберкулезный менингит (Russ S. et al., 2023).

Лечение АГ

Лечение нефункционирующих аденом

Хирургическое вмешательство

Пациентам с макроаденомами рекомендована транссфеноидальная резекция при:

• нарушениях полей зрения, вызванные опухолью;
• других офтальмологических симптомах, включая офтальмоплегию;
• сдавлении зрительных нервов или хиазмы по данным МРТ;
• апоплексии гипофиза с нарушением зрения;
• потере эндокринной функции;
• значительном росте опухоли с течением времени.

После хирургического вмешательства у большинства пациентов характерно улучшение зрительных симптомов и частичное восстановление гормональной функции. В случае остаточной или рецидивирующей опухоли рассматривается возможность лучевой терапии.

Консервативное наблюдение

При нефункционирующих аденомах, без необходимости оперативного лечения, важно регулярное наблюдение у эндокринолога. Рекомендовано ежегодное МРТ ГМ в течение 3 лет, а при отсутствии изменений — реже. Также необходимо проводить мониторинг функции гипофиза для ранней диагностики гипопитуитаризма (Russ S. et al., 2023).

Лечение функционирующих аденом (таблица)

Прогноз АГ

Прогноз заболевания во многом определяется типом опухоли — функционирующая она или нет.

Нефункционирующие аденомы и пролактиномы обычно имеют благоприятный прогноз при своевременном начале лечения — как хирургического, так и медикаментозного. Пролактиномы хорошо поддаются терапии агонистами дофамина, а при нефункционирующих опухолях и при отсутствии признаков компрессии часто нет необходимости в немедленном вмешательстве, а показано лишь динамическое наблюдение.

Функционирующие аденомы (болезнь Кушинга, акромегалия) имеют менее благоприятный прогноз из-за системного воздействия избытка гормонов. Они часто сопровождаются артериальной гипертензией, сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями (повышенный риск инфаркта миокарда и инсульта), остеопорозом, снижением качества жизни.

Особенно тяжелым считается течение болезни Кушинга, при которой при задержке лечения (хирургического или медикаментозного) значительно возрастает риск летального исхода (Melmed S. et al., 2022).