Синдром Черджа — Стросс, або еозинофільний гранулематоз з поліангіїтом (ЕГПА), — це форма системного васкуліту, що характеризується еозинофільною інфільтрацією тканин, некротизуючим васкулітом дрібних та середніх кровоносних судин та формуванням екстраваскулярних гранулем. Відмінними рисами ЕГПА є зв’язок з бронхіальною астмою, риносинуситом та периферичною еозинофілією.

Джейкоб Чердж (Jacob Churg) та Лотте Стросс (Lotte Strauss) вперше описали це захворювання у 1951 р. Вони назвали захворювання алергічним гранулематозом та ангіїтом. І описали три класичні діагностичні критерії захворювання:

• еозинофільна інфільтрація;
• некротичний васкуліт судин малого та середнього калібру;
• формування екстраваскулярної гранульоми.

Американський коледж ревматології (American College of Rheumatology) запропонував нові критерії класифікації у 1990 р., згідно з якими необхідно ідентифікувати 4 із 6 ознак:

• бронхіальна астма;
• мігруючі інфільтрати у легенях;
• аномалії навколоносових пазух;
• моно- або полінейропатія;
• еозинофілія периферичної крові (понад 10% загальної кількості лейкоцитів);
• еозинофільні тканинні інфільтрати, що підтверджені при біопсії.

Ці критерії характеризуються специфічністю діагностики 99,7% і чутливістю 85%.

Причини розвитку синдрому Черджа — Стросс

Причини розвитку синдрому Черджа — Стросс на сьогодні до кінця не вивчені.

У близько 40% пацієнтів визначається ANCA-позитивний статус — тобто наявність антинейтрофільних цитоплазматичних антитіл (ANCA) у плазмі крові. Для таких хворих характерний васкулітний фенотип, і симптоми зазвичай включають міалгію, мігруючу поліартралгію, ненавмисне зменшення маси тіла, множинні мононеврити та ураження нирок у вигляді серповидного або некротичного гломерулонефриту.

Пацієнти, у яких не виявляють ANCA, зазвичай мають еозинофільний фенотип та високий ризик розвитку міокардиту.

Первинним тригером розвитку синдрому Черджа — Стросс на клітинному рівні, мабуть, є аберантний шлях Т-хелперів (Th-2). Існують різні теорії про те, що в першу чергу викликає аномальну імунну відповідь типу Th-2.

Можливими факторами є:

• колонізація дихальних шляхів Aspergillus або Actinomyces;
• лікарські засоби, включаючи сульфаніламіди, макроліди та дифенілгідантоїн. Також у дослідженнях показано можливий зв’язок між застосуванням інгібіторів лейкотрієнів монтелукасту та зафірлукасту та розвитком синдрому Черджа — Стросс.

Крім того, у пацієнтів з ЕГПА відзначають підвищений рівень у плазмі інтерлейкіну (IL)-10, який опосередковує інгібування відповіді Th-1.

За оцінками експертів, це захворювання діагностується у 10,7–14 осіб на 1 млн дорослого населення в усьому світі.

Середній вік дебюту захворювання, як повідомляється, становить 38–54 роки, в середньому 40 років.

При цьому у дітей вища частота розвитку кардіоміопатії.

Патофізіологія

Характерний розвиток васкуліту та периваскулярного гранулематозного запалення.

Основні патогенетичні механізми захворювання — пошкодження, опосередковане еозинофілами, та пошкодження ендотелію, спричинене ANCA.

IL-3 та IL-5, що продукуються Th2-лімфоцитами, є ключовими регуляторами дозрівання та вивільнення еозинофілів, а також їх знаходження в крові. Рівень IL-5 у плазмі крові корелює з активністю захворювання та знижується з початком імуносупресивної терапії.

Еозинофіли, у свою чергу, вивільняють катіонні білки, такі як катіонний білок еозинофілів (ECP), пероксидази еозинофілів, нейротоксини еозинофільного походження та основний білок еозинофільних гранул, які безпосередньо спричиняють пошкодження тканин.

Гістологічно визначаються еозинофільні інфільтрати в стінках дрібних та середніх судин та позасудинних тканинних просторах. При ЕГПА рідина, що отримується під час проведення бронхоальвеолярного лаважу, містить високий рівень еозинофілів. Також виявляють позасудинні еозинофільні гранульоми, особливо у шлунково-кишковому тракті.

Наявність ANCA корелює з підвищеним ризиком розвитку гломерулонефриту, мононевриту та підтвердженого біопсією васкуліту. У цієї групи хворих також частіше визначають альвеолярні крововиливи.

Однак пошкодження ендотелію при ANCA-асоційованому васкуліті опосередковане нейтрофілами з утворенням активних форм кисню та протеолітичних ферментів із цитоплазматичних гранул.

Діагностика синдрому Черджа — Стросс

Клінічний перебіг характеризується 3 фазами, які завжди виникають в кожного пацієнта, і навіть можуть частково збігатися протягом захворювання.

• Продромальна фаза

У початковій продромальній фазі часто відзначають неспецифічні симптоми, включаючи нездужання, лихоманку, міалгію, мігруючу поліартралгію та ненавмисне зменшення маси тіла, а також тяжку форму бронхіальної астми, що виникає у дорослих, резистентну до традиційного лікування. Можливі симптоми верхніх дихальних шляхів, хронічний риносинусит, назальні поліпи.

• Друга фаза

Друга фаза характеризується формуванням еозинофільних інфільтратів в органах-мішенях поряд з периферичною еозинофілією. Часто виявляють осередкові периферичні вузлові інфільтрати в легенях, еозинофільний гастроентерит, серозний випіт.

• Третя фаза

Характеризується розвитком васкуліту і може розвиватися через 3–9 років з моменту розвитку бронхіальної астми. Характерні неврологічні симптоми.

Синдром Черджа — Стросс: симптоми

Симптоми синдрому Черджа — Стросс можуть значно варіювати у різних пацієнтів. Захворювання найчастіше починається гостро з лихоманки, ознак інтоксикації та ураження легень. Характерно поступове формування синдрому бронхіальної обструкції, що проявляється наростаючою задишкою. Наголошують на наявності свистячого дихання, при аускультації виявляють розсіяні сухі хрипи над легенями. Надалі у пацієнтів розвиваються системні ураження: синусити, плямисто-папульозний висип на шкірі, моно- і поліневрити, артеріальна гіпертензія, перикардит, ураження шлунково-кишкового тракту та ін.

Респіраторні та легеневі прояви

Бронхіальна астма у продромальній фазі виявляється у 96–100% пацієнтів.

У пацієнтів із синдромом Черджа — Стросс, як правило, розвивається бронхіальна астма з еозинофільним фенотипом, що дебютує у дорослому віці. Найчастіше бронхіальна астма у цієї категорії хворих супроводжується ринітом (може діагностуватися алергічний риніт), синуситом, назальним поліпозом. Хронічний риніт — найпоширеніший позаторакальний прояв, що діагностується у близько 75% випадків.

Бронхіальна астма зазвичай прогресує до стероїдзалежної. До 75% пацієнтів потрібна системна терапія кортикостероїдами для контролю бронхіальної астми до встановлення діагнозу ЕГПА.

Легеневі прояви захворювання можуть бути пов’язані як з паренхіматозною еозинофільною інфільтрацією, так і з васкулітним процесом. У 1-й та 2-й клінічній фазі часто відзначають минущі легеневі інфільтрати та еозинофілію, тоді як у васкулітній фазі частіше відзначають некротизуючий васкуліт та гранульоми. Альвеолярні крововиливи найчастіше виявляють у ANCA-позитивних пацієнтів.

Ураження серця

Ураження серця виявляється у близько 62% пацієнтів. При цьому в більшості випадків ураження серця має безсимптомний перебіг. Міокардит призводить до розвитку післязапального фіброзу та рестриктивної кардіоміопатії з подальшою застійною серцевою недостатністю. Спектр клінічних проявів варіює від ішемічної хвороби серця, первинних аритмій, кардіоміопатії до гострого констриктивного перикардиту та міокардиту та еозинофільного випоту в перикарді.

Ураження шлунково-кишкового тракту

Характерні еозинофільний гастроентерит та мезентеріальний васкуліт. Вони проявляються неспецифічними симптомами, включаючи біль у животі, нудоту, блювання та діарею. Можливий розвиток шлунково-кишкової кровотечі, кишкової непрохідності, перфорації стінки кишечнику. Ураження серозної оболонки може спричинити еозинофільний асцит та перитоніт. Рідкісні прояви включають некротизуючий безкаменевий холецистит, панкреатит та еозинофільне захворювання печінки.

Ураження нирок

Ураження нирок діагностується у 25% пацієнтів. Найчастішим проявом є некротизуючий серповидний гломерулонефрит, хоча також можуть відзначати осередкові склерозуючі захворювання, IgA-нефропатію або еозинофільний інтерстиціальний нефрит. Особливості біопсії не є патогномонічними та часто не відрізняються від інших васкулітних захворювань. Можливий розвиток вторинної артеріальної гіпертензії внаслідок ураження нирок.

Неврологічні ураження

Характерним є розвиток множинного мононевриту або змішаної сенсомоторної периферичної нейропатії. Найчастіше уражуються загальний малогомілковий та внутрішній підколінний нерви. Також можуть бути уражені променеві та ліктьові нерви верхніх кінцівок. Периферична нейропатія виявляється у 75–80% пацієнтів. Можливий розвиток васкуліту центральної нервової системи, що веде до крововиливів та інфарктів головного мозку. Параліч черепних нервів фіксується рідко, але описано ураження 2-, 3-, 6- та 8-го черепних нервів. Ішемічний неврит зорового нерва — найпоширеніша краніальна нейропатія.

Ураження інших органів

Дерматологічні прояви виявляють у ¹/₂–²/₃ хворих. На шкірі відзначають позасудинні гранульоми, а також зміни, характерні для лейкоцитокластичного васкуліту. Нетромбоцитопенічна пальпована пурпура є найчастішим шкірним проявом поряд з вузликами на волосистій частині голови, уртикарним висипом, інфарктами шкіри та сітчастим ліведо.

Серед інших менш поширених уражень систем органів також виявляли оклюзію центральної артерії та вен сітківки, тромбоемболічні захворювання, ураження слинних залоз чи васкуліт молочних залоз.

Додаткові методи обстеження

• Клінічний аналіз крові. Еозинофілія периферичної крові (понад 10% від загальної кількості лейкоцитів або більше 1500/дл) є найвідомішою лабораторною ознакою захворювання. Визначаються підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), нормохромна анемія.
• Рівень IgE у плазмі крові — підвищення рівня визначається у 75% пацієнтів.
• Підвищений рівень ревматоїдного фактора.
• Виявлення ANCA у плазмі крові.
• Рівні IgG4 та CCL17 у плазмі крові корелюють з активністю захворювання.
• Комп’ютерна томографія (КТ) грудної клітки. Характерні асиметричні дифузні двобічні периферичні інфільтрати на кшталт «матового скла» поруч із потовщенням бронхіальної стінки. Також можуть бути двобічні бронхоцентричні вузлові інфільтрати. Плевральний випіт відмічають у 20–30% випадків.
• КТ придаткових пазух носа: характерно потовщення слизової оболонки навколоносових пазух та носа без ознак кісткової ерозії.
• Визначення функції зовнішнього дихання (спірографія). Обструкція повітряного потоку виявляється під час тестування функції легень у 70% пацієнтів.
• Магнітно-резонансна томографія (МРТ) серця для раннього виявлення його ураження рекомендується навіть безсимптомним пацієнтам із встановленим діагнозом.
• Коронароангіографія (можливе виявлення васкуліту коронарних артерій).
• Біопсія литкового нерва є золотим стандартом діагностики периферичної нейропатії. Виявляють ознаки аксональної дегенерації, у 50% випадків — некротичний васкуліт та периневральну еозинофільну інфільтрацію.
• Біопсія шкіри. Виявляють ознаки васкуліту дрібних судин.
• Для ураження нирок характерні осередковий некроз, серпоподібні відкладення та мізерність відкладень імуноглобулінів.

Синдром Черджа — Стросс: лікування

Лікування синдрому Черджа — Стросс проводиться із застосуванням глюкокортикостероїдів та імунодепресантів.

Еозинофільний гранулематоз із поліангіїтом: клінічні рекомендації

Єдиних клінічних рекомендацій щодо лікування ЕГПА на сьогодні не розроблено.

Зазвичай стартова доза при легкому перебігу захворювання становить 1 мг/кг маси тіла преднізолону.

Можлива комбінація преднізолону та циклофосфаміду або азатіоприну.

У той же час при тяжкому перебігу захворювання рекомендується імпульсна доза метилпреднізолону, можливо, в комбінації з циклофосфамідом.

Стратегія лікування частих рецидивів чи тяжкого рефрактерного захворювання залежить від ураження органів-мішеней (таблиця).

Плазмаферез ефективний при швидкопрогресуючому гломерулонефриті або альвеолярній кровотечі.

Внутрішньовенний імуноглобулін застосовується при нейропатії або кардіоміопатії, рефрактерній до традиційної терапії.

Як альтернативні варіанти лікування можуть застосовуватися ритуксимаб (анти CD-20) та інгібітори TNF, інтерферон-альфа (3 млн МО 3 рази на тиждень підшкірно).

У недавніх дослідженнях показано ефективність меполізумабу — моноклонального антитіла проти IL-5 та омалізумабу (рекомбінантного гуманізованого моноклонального антитіла проти IVIG E).

Синдром Черджа — Стросс: диференційна діагностика

Еозинофільні захворювання легень:

• гостра та хронічна еозинофільна пневмонія;
• алергічний бронхолегеневий аспергільоз;
• бронхоцентричний гранулематоз;
• синдром Лоффлера;
• ідіопатичний гіпереозинофільний синдром;
• васкуліт дрібних та середніх судин;
• гранулематоз Вегенера;
• вузликовий поліартеріїт;
• мікроскопічний поліангіїт.

Більшість еозинофільних захворювань легень відрізняються від ЕГПА відсутністю мультисистемного ураження, за винятком ідіопатичного гіпереозинофільного синдрому, при якому периферична еозинофілія є хронічним явищем, що триває більше 6 міс. ANCA повністю відсутня при гіпереозинофільному синдромі, а бронхіальна астма з пізнім дебютом фіксується дуже рідко.

Васкуліти дрібних та середніх судин

• Гранулематоз з поліангіїтом (ГПА) характеризується ураженням легень або некротизуючим ураженням верхніх дихальних шляхів. Перфорація перегородки носа, що часто відзначається при ДПА, не виявляється при синдромі Черджа — Стросс.

Бронхіальна астма

У яких випадках у пацієнта з бронхіальною астмою слід підозрювати синдром Черджа — Стросс?

Бронхіальна астма є значно більш поширеним захворюванням, і більшість пацієнтів із цим захворюванням не мають синдрому Черджа — Стросс. У той же час у пацієнтів з пізнім дебютом бронхіальної астми, резистентної до стандартного лікування, з проявами системного васкуліту та/або мігруючими легеневими інфільтратами, нехарактерними для бронхіальної астми симптомами та ознаками (абдомінальний біль, протеїнурія крові та ін.), високим рівнем еозинофілів у периферичній крові слід підозрювати синдром Черджа — Стросс.

Синдром Черджа — Стросс: ускладнення

У 20–30% пацієнтів розвиваються рецидиви захворювання.

Чинники ризику розвитку рецидиву включають:

• раптове підвищення кількості еозинофілів;
• виявлення ANCA;
• ураження шлунково-кишкового тракту.

Факторами ризику поганого прогнозу та летального наслідку є:

• протеїнурія (понад 1 г/добу);
• ниркова недостатність;
• кардіоміопатія;
• ураження шлунково-кишкового тракту;
• ураження центральної нервової системи.

Також у пацієнтів із синдромом Черджа — Стросс відзначається висока частота ускладнень, пов’язаних із тривалою терапією глюкокортикостероїдами, включаючи цукровий діабет, міопатію, остеопороз та переломи хребців, остеонекроз голівки стегнової кістки тощо.