Етіологія та патогенез

Медикаментозне пошкодження печінки є клінічним синдромом, зумовленим впливом лікарських засобів, фітопрепаратів або дієтичних добавок, що призводить до порушення функції печінки та пошкодження її клітин. Основні аспекти цього стану включають зміну показників функції печінки, таких як активність аланінамінотрансферази (АлАТ) та рівень лужної фосфатази, що вказують на гепатотоксичну дію.

Класифікація медикаментозного пошкодження печінки

• Постійна гепатотоксичність: цей тип пошкодження залежить від дози препарату та проявляється відносно часто. Класичним прикладом є парацетамол, при прийомі якого у високих дозах швидко (протягом години або днів) розвивається характерний клінічний стан, пов’язаний з некрозом гепатоцитів.
• Ідіосинкразія: цей тип реакції непередбачуваний, рідко діагностується (1:1000–100 000 людей) і може бути викликаний практично будь-яким препаратом, незалежним від його дози. Ураження печінки в таких випадках розвивається тривало, можливо, навіть через кілька місяців після початку прийому або після відміни препарату. В основі можуть лежати як імунні механізми (які проявляються лихоманкою, висипом та болем у суглобах), так і неімунні (метаболічні механізми, при яких метаболіт лікарського засобу, з’єднуючись із клітинними структурами, ініціює загибель клітини).

При діагностиці медикаментозного пошкодження печінки потрібен комплексний підхід, включаючи аналіз анамнезу, лабораторні дослідження та інколи біопсію печінки. Важливо виключити інші причини ураження печінки, такі як вірусні гепатити, алкогольне або неалкогольне жирове ураження печінки.

Лікування полягає в негайній відміні препарату, що викликає пошкодження, підтримувальній та симптоматичній терапії. У деяких випадках може бути потрібне застосування кортикостероїдів для зменшення вираженості запальної реакції, особливо при алергічному механізмі ураження.

Запобігання медикаментозному пошкодженню печінки полягає в акуратному підборі лікарських засобів з урахуванням історії хвороби пацієнта та можливих ризиків, а також у моніторингу функції печінки під час лікування потенційно токсичними препаратами.

Клінічна картина

Медикаментозне пошкодження печінки може маніфестуватися різноманітними клінічними картинами, нагадуючи як гостру, так і хронічну печінкову недостатність, а в деяких випадках має зовсім безсимптомний перебіг. Гостре пошкодження печінки може розвиватися у різні терміни після початку прийому лікарського засобу: від першої доби до кількох місяців.

Клінічні прояви

• Відсутність специфічних симптомів: у багатьох випадках єдиною ознакою медикаментозного пошкодження печінки може бути підвищення активності печінкових ферментів у плазмі крові, що виявляється при лабораторних дослідженнях.
• Загальні симптоми: у деяких пацієнтів можуть відмічатися загальні симптоми, такі як втома, втрата апетиту, відраза до жирної їжі, дискомфорт у печінці або епігастральній ділянці.
• Холестатична форма: цей варіант пошкодження характеризується жовтяницею, ахолією (відсутністю жовчі в калі) та свербежем.
• Алергічні реакції: частина пацієнтів може супроводжуватися ознаками алергії, включаючи лихоманку, сип і біль у суглобах.
• Синдром DRESS: ознаки ураження печінки у поєднанні з еозинофілією та системними симптомами (такими як DRESS) фіксуються у 60–100% постмедикаментозних реакцій.
• Стеатоз печінки: окремі лікарські засоби, у тому числі аміодарон, метотрексат, тамоксифен, 5-флуороурацил та іринотекан можуть викликати медикаментозне пошкодження печінки у формі стеатозу печінки або жирового гепатозу.

Гостре гепатоцелюлярне ураження, викликане медикаментозним впливом, зазвичай зворотне, і більшість симптомів зменшується або повністю зникає протягом 1–2 міс після припинення прийому лікарського засобу. Це свідчить про здатність печінки до відновлення після припинення дії гепатотоксичного агента. Однак варто відзначити, що холестатичне ураження, що характеризується застоєм жовчі та супроводжується жовтяницею, свербежем та іншими симптомами, може тривати значно довше — до 6 міс.

Рецидивуюче медикаментозне пошкодження печінки є особливим клінічним випадком, коли у пацієнта повторно розвиваються ознаки ураження печінки, але вже у відповідь на прийом іншого лікарського засобу, не пов’язаного з первинним епізодом. Це вказує на підвищену чутливість пацієнта до гепатотоксичної дії різних препаратів, і в цьому випадку потрібна особлива увага при призначенні лікарської терапії, особливо в осіб з історією медикаментозного пошкодження печінки.

Для запобігання рецидивуючого пошкодження важливо уважно вивчати історію попередніх реакцій пацієнта на лікарські засоби, а також ретельно відбирати та контролювати застосування нових препаратів. Пацієнтам з історією медикаментозного пошкодження печінки слід надавати повну інформацію про потенційно ризиковані препарати, а також необхідність негайного звернення за медичною допомогою при появі симптомів ураження печінки.

Діагностика

Допоміжні дослідження

Допоміжні дослідження відіграють ключову роль у діагностиці медикаментозного пошкодження печінки, допомагаючи визначити характер та ступінь ураження печінки, а також виявити можливі причини стану. Лабораторні параметри можуть значно змінюватися залежно від форми пошкодження, відображаючи різні патологічні процеси в печінці.

1. Підвищення активності трансаміназ:

• • підвищення рівнів АлАТ найчастіше вказує на гепатоцелюлярне пошкодження. При значному пошкодженні, наприклад, після отруєння парацетамолом АлАТ може перевищувати 6000 ОД/л, іноді досягаючи 30 000 ОД/л;
  • підвищення ЛФ та гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) також часто фіксується при медикаментозному пошкодженні печінки, особливо у холестатичній формі.

2. Гіпербілірубінемія:

• • підвищення рівня білірубіну може бути змішаним, що характерно для гепатоцелюлярного ураження, або кон’югованим (прямим), що вказує на холестатичну форму.

3. Периферична еозинофілія:

• • ця ознака може вказувати на реакцію гіперчутливості, пов’язану з медикаментозним впливом.

4. Подовження протромбінового часу (ПЧ):

• • подовження ПЧ більш ніж на 5 с свідчить про тяжке порушення синтетичної функції печінки та може бути ознакою розвитку гострої печінкової недостатності.

Ці лабораторні показники допомагають лікареві не тільки підтвердити розвиток медикаментозного пошкодження печінки, але й оцінити його тяжкість, що є важливим для визначення подальшої стратегії лікування та моніторингу стану пацієнта. У разі підозри на пошкодження важливо негайно припинити прийом підозрюваного препарату та розпочати відповідне лікування, спрямоване на підтримку функції печінки та запобігання розвитку ускладнень.

Морфологічне та візуалізаційне дослідження відіграють важливу роль у діагностиці медикаментозного пошкодження печінки, дозволяючи не лише підтвердити діагноз, але й виключити інші причини ураження печінки, такі як аутоімунний гепатит, холедохолітіаз чи осередкові ураження.

Морфологічне дослідження

• Біопсія печінки застосовується у випадках, коли діагноз залишається незрозумілим, або коли необхідно виключити інші захворювання печінки. Гістологічне дослідження біоптату печінки може виявити характерні ознаки пошкодження, пов’язаного з прийомом лікарських засобів, включаючи некроз гепатоцитів, холестаз та запальні зміни. Гістологічна картина може змінюватися залежно від препарату, що викликав пошкодження, та від індивідуальних особливостей реакції організму пацієнта.

Візуалізаційні дослідження

• Ультразвукове дослідження (УЗД) печінки рекомендується кожному пацієнту з підозрою на медикаментозне пошкодження печінки для оцінки структури печінки, виявлення можливих осередкових уражень та оцінки відтоку жовчі. УЗД може сприяти виключенню наявності каменів у жовчних протоках та інших анатомічних аномалій.
• Комп’ютерна томографія (КТ) або магнітно-резонансна холангіопанкреатографія (МРХПГ) можуть бути рекомендовані у випадках холестатичної форми пошкодження, особливо якщо результати УЗД залишаються неоднозначними. Ці методи дозволяють більш точно оцінити стан жовчних проток та виключити наявність холедохолітіазу, обструкції або інших причин порушення відтоку жовчі.

Використання цих методів дослідження дозволяє не тільки уточнити діагноз медикаментозного пошкодження печінки, але й визначити його форму та тяжкість, що має важливе значення для вибору стратегії лікування та прогнозування результату захворювання. Також вони сприяють виключенню інших порушень, які можуть імітувати медикаментозне пошкодження печінки або супроводжувати його.

Діагностичні критерії

Для діагностики медикаментозного пошкодження печінки важливим є ретельне виключення інших можливих причин ураження печінки. Цей процес необхідний для забезпечення точності діагнозу та вибору адекватної стратегії лікування. Ось ключові стани, які необхідно розглянути під час діагностики:

1. Вірусний гепатит А, B, C чи D: виключення вірусних гепатитів є критично важливим, оскільки їх клінічні прояви можуть нагадувати симптоми медикаментозного пошкодження печінки. Для цього проводяться відповідні серологічні випробування, що дозволяють виявити наявність вірусів.
2. Непрохідність жовчних шляхів: для запобігання обструкції жовчних шляхів можуть бути використані УЗД, КТ або МРХПГ.
3. Алкогольна хвороба печінки: необхідно враховувати історію вживання алкоголю пацієнтом та провести відповідні лабораторні дослідження.
4. Серцева недостатність або нещодавно перенесений шок: серцево-судинні захворювання можуть спричиняти застій крові у печінці, що призводить до її пошкодження. Важливо оцінити функцію серця.
5. Аутоімунний гепатит: для виключення аутоімунного гепатиту проводяться специфічні аналізи на аутоантитіла, а також може знадобитися біопсія печінки.
6. Хвороба Вільсона — Коновалова: це генетичне захворювання, пов’язане з порушенням метаболізму міді, тому потрібне проведення спеціалізованих тестів, включаючи оцінку рівня міді у плазмі та печінці.
7. Первинний біліарний цироз печінки: діагностика цього стану передбачає виявлення специфічних аутоантитіл та проведення інших імунологічних досліджень.

Після виключення вищезгаданих станів, якщо немає інших пояснень пошкодженню печінки та є історія прийому потенційно гепатотоксичного препарату, можна підтвердити діагноз медикаментозного пошкодження печінки. Важливо враховувати, що захворювання може мати різні прояви і тому потрібний комплексний підхід до діагностики та лікування.

Для діагностики медикаментозного пошкодження печінки можуть використовуватися певні лабораторні критерії, що ґрунтуються на вимірі активності печінкових ферментів та рівні білірубіну в плазмі крові. Ці критерії дозволяють виявити підвищений ризик у пацієнтів, які приймають лікарські засоби. Ось три основні критерії для діагностики:

1. Активність АлАТ ≥5 разів вища за верхню межу норми (ВМН). АлАТ є важливим індикатором гепатоцелюлярного пошкодження, оскільки цей фермент переважно міститься у клітинах печінки.
2. Активність ЛФ ≥2 рази вища за ВМН, особливо коли активність ГГТ також підвищена, і при цьому відсутні зміни в кістковій системі, які могли б пояснити підвищення активності ЛФ. Цей критерій допомагає виявити як гепатоцелюлярне, так і холестатичне пошкодження печінки.
3. Активність АлАТ ≥3 рази вище ВМН та концентрація загального білірубіну >2 рази вище ВГН. Комбінація підвищених рівнів АлАТ та білірубіну вказує на серйозне пошкодження печінки, що супроводжується порушенням її функцій.

Ці критерії дозволяють лікарям визначити наявність медикаментозного пошкодження печінки та оцінити його тяжкість. Важливо, що в діагностиці цього захворювання також потрібен ретельний аналіз клінічної картини, історії прийому лікарських засобів і виключення інших можливих причин ураження печінки. Після підтвердження діагнозу необхідно вжити заходів щодо відміни гепатотоксичного препарату та призначити відповідне лікування для підтримки функції печінки та запобігання розвитку ускладнень.

Лікування

Лікування медикаментозного пошкодження печінки має бути спрямоване на усунення причини впливу, зменшення вираженості симптомів та запобігання розвитку ускладнень.

Ось основні напрямки терапевтичного втручання

1. Скасування прийому лікарського засобу: першочерговим заходом є негайне припинення прийому будь-якого препарату, що потенційно може бути причиною пошкодження печінки. Це основний крок, що дозволяє запобігти подальшому пошкодженню печінкових клітин.
2. Лікування отруєння парацетамолом: у разі отруєння парацетамолом необхідно терміново застосувати специфічний алгоритм дій, який включає прийом антидоту N-ацетилцистеїну. Це допомагає запобігти або мінімізувати пошкодження печінки за рахунок відновлення внутрішньоклітинних запасів глутатіону.
3. Симптоматичне лікування свербежу: для зменшення вираженості свербежу шкіри, пов’язаного з холестазом, можуть бути застосовані антигістамінні препарати, холестирамін або інші лікарські засоби, що знижують рівень жовчних кислот у плазмі крові.
4. Глюкокортикоїди: застосування глюкокортикоїдів може бути виправдане тільки у випадках медикаментозного пошкодження печінки, пов’язаного з імунологічною реакцією. Вони зменшують вираженість запалення та алергічних реакцій.
5. Гостра печінкова недостатність: при розвитку гострої печінкової недостатності потрібне негайне звернення за спеціалізованою медичною допомогою. Залежно від ступеня тяжкості стану можуть знадобитися заходи інтенсивної терапії, включаючи підтримку життєво важливих функцій і, у крайніх випадках, трансплантацію печінки.

Кожен випадок медикаментозного пошкодження печінки унікальний, і лікування має підбиратися індивідуально, виходячи із загального стану пацієнта, ступеня пошкодження печінки та наявності супутніх захворювань. Важливим аспектом є моніторинг відновлення функції печінки після відміни гепатотоксичного лікарського засобу.