Лоаоз

Лоаоз — це тропічний гельмінтоз, збудником якого є круглий черв Loa loa. Захворювання належить до групи підшкірних філяріатозів (основна локалізація паразиту — підшкірна клітковина людини, рідше — субкон’юнктивальні тканини ока). З особливостей інфекції можна назвати:

• збудник здатний зберігатися в організмі роками;
• мігруючи під шкірою, черв викликає тимчасовий болісний набряк (калабарські набряки);
• дорослу нематоду можна побачити в оці, коли вона переміщається під кон’юнктивою;
• при лікуванні протипаразитарними препаратами у пацієнтів із високою концентрацією личинок у крові існує ризик серйозних ускладнень.

Історичні дані

Уперше паразита описав французький хірург Шарль Монгін (Charles-Louis Mongin) у 1770 р. У пацієнтки з острова Сан-Домінго (сучасна Гаїті) він виявив тонкого черва, який переміщався під кон’юнктивою ока. У наступні роки аналогічні випадки були описані лікарями та місіонерами, які працювали у Західній та Центральній Африці.

У 1890 р. британський офтальмолог Стівен Маккензі (Stephen Mackenzie) виявив мікрофілярію паразита в крові хворих і докладно описав офтальмологічні прояви інвазії. Приблизно у цей період встановлені характерні для лоаоза мігруючі набряки шкіри — «калабарські пухлини», вперше відзначені в 1895 р. у пацієнтів у Калабар (Нігерія).

У 1912 р. британський паразитолог Роберт Лейпер (Robert Thomson Leiper) довів, що переносниками паразита є кровосисні ґедзі роду Chrysops. Він експериментально встановив, що мікрофілярії розвиваються в організмі комахи і передаються людині під час укусу.

У другій половині XX ст., у дослідженнях, проведених у країнах Центральної Африки, зафіксовано, що дорослі черви можуть довго існувати у підшкірній клітковині людини — іноді до 10–15 років — періодично мігруючі через м’які тканини та кон’юнктиву ока.

Епідеміологія

Ендемічні регіони лоаоза — зони вологих тропічних лісів Центральної та Західної Африки. У деяких населених пунктах, розташованих у лісових районах Камеруну та Демократичної Республіки Конго, ознаки контакту з паразитом виявляють у 40–50% жителів, проте, якщо розглядати населення регіону загалом, частка інфікованих зазвичай значно нижча.

За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) та Центру з контролю та профілактики захворювань США (Centers for Disease Control and Prevention — CDC):

• поширеність — лоаоз виявлено у близько 10–13 млн осіб. Основні осередки зараження зосереджені у лісових масивах Західної та Центральної Африки (переважно в Камеруні, Габоні, Республіці Конго та Демократичній Республіці Конго).
• епідемічні ризики — понад 29 млн осіб проживають в ендемічних районах, де зберігається висока ймовірність інвазії. Ризик зараження найактуальніший для сільських жителів та робітників лісової промисловості в так званому «поясі лоаоза».

З інших епідеміологічних особливостей можна назвати:

• тяжкість інвазії підвищується у віковій групі 15–45 років;
• ризик зараження у чоловіків зазвичай вищий, ніж у жінок. Це пов’язано з тим, що вони частіше виконують роботи на відкритому повітрі — займаються сільським господарством, мисливством чи рибальством. Під час такої діяльності підвищується ймовірність укусів ґедзів роду Chrysops, які переносять паразита Loa loa;
• у осіб, які прибули до Африки з неендемічних регіонів (туристи, волонтери, військовослужбовці, працівники гуманітарних організацій), симптомна інфекція розвивається значно частіше, ніж у місцевих жителів, імунологічно адаптованих до паразиту.

Етіологія

Збудник лоаозу — круглий черв (нематода) Loa loa, здатний довго жити в тканинах людини і передаватися через укуси комах.

Морфологічні особливості паразиту:

• дорослі особини роздільностатеві з помітними відмінностями у розмірах:
  • самки досягають близько 50–70 мм у довжину і близько 0,5 мм у діаметрі;
  • самці менші — близько 30–34 мм завдовжки;
• тіло вкрите щільною зовнішньою оболонкою — кутикулою, на якій добре виражена поперечна смугастість. Передній (головний) кінець має невеликі кутикулярні потовщення або бляшки (характерна ознака, що допомагає відрізняти Loa loa від інших тканинних нематод при паразитологічному дослідженні);
• дорослі черви живуть переважно в підшкірній клітковині людини і здатні повільно мігрувати в тканинах, іноді проходячи під кон’юнктивою ока;
• самки збудника лоаозу виділяють у кров личинок — мікрофілярій, які циркулюють у периферичній крові переважно у денний час, що збігається з періодом активності переносників;
• у життєвому циклі паразиту не беруть участі ендосимбіотичні бактерії Wolbachia, тому застосування антибіотиків (наприклад доксицикліну) при лоаозі неефективне.

Зараження лоаозом відбувається через укуси кровососних ґедзів роду Chrysops — великих комах з вираженою денною активністю. Вони живуть головним чином у вологих тропічних лісах і прибережних чагарниках Центральної та Західної Африки, що багато в чому визначає географічне поширення інфекції.

Крім людини, Loa loa може паразитувати у деяких приматів (мандрилів, павіанів, горил).

Патогенез

У процесі розвитку Loa loa послідовно змінює 2 хазяїнів — людину і ґедзів роду Chrysops. Після укусу інфікованим ґедзем личинки стадії L3 проникають з хоботка комахи в дерму та підшкірну клітковину людини через рановий канал. Вони линяють до стадії L4 і потім імаго. Запліднені самки відтворюють мікрофілярії — живих личинок завдовжки 250–300 мкм. У денні години (10:00–16:00) мікрофілярії концентруються в периферичних судинах, відповідаючи піку активності переносників, вночі депонуються переважно в капілярах легень. Механізм опосередкований циркадними ритмами хазяїна та змінами парціального тиску кисню. Під час кровосмоктання ґедзь заковтує мікрофілярії, які в його грудних м’язах протягом 7–12 днів дозрівають до інвазійної стадії L3. Завершивши розвиток, личинки мігрують у хоботок комахи, після чого переносник стає здатним передати інфекцію наступному хазяїну.

Тривала наявність дорослих червів у тканинах, постійна антигенна стимуляція з боку циркулюючих мікрофілярій та здатність паразита модулювати імунну відповідь формують складний каскад патогенетичних реакцій, що реалізується по-різному залежно від імунологічного статусу хазяїна (таблиця).

Класифікація

У клінічній практиці використовують кілька класифікаційних критеріїв гельмінтозу:

• рівень мікрофіляремії:
  • низький — <2000 мкф/мл;
  • помірний — 2000–8000 мкф/мл;
  • високий — 8000–10 000 мкф/мл;
  • дуже високий (гіпермікрофіляремія) — >30 000 мкф/мл;
• клінічний статус:
  • безсимптомна інфекція — носійство без клінічних проявів, характерне для значної частки резидентів ендемічних районів;
  • типовий перебіг без ускладнень;
  • інфекція з органними ускладненнями (неврологічними, нирковими, кардіальними);
  • окремо розглядають хронічну форму лоаозу, при якій паразит персистує в організмі хазяїна понад 10–15 років, з поступовим формуванням клінічної картини;
• тип хазяїна:
  • інфекція у жителів ендемічних регіонів (з імунологічною адаптацією);
  • інфекція в осіб, які прибули із неендемічних регіонів (без імунологічної адаптації).

Клінічні прояви

Інкубаційний період лоаозу становить у середньому 6–12 міс, в окремих спостереженнях — до 4 років. Для клінічної картини лоаозу характерний значний поліморфізм. Найбільше впливають на вираженість симптоматики:

• імунний статус хазяїна;
• ступінь тяжкості інвазії.

Перебіг лоаозу у більшості пацієнтів хронічний, хвилеподібний, з періодами загострень та ремісій, без специфічної терапії захворювання нерідко триває десятки років.

Набряки

Найбільш характерний прояв лоаозу — мігруючі підшкірні набряки (калабарська пухлина). Вони виникають раптово, досягають 5–20 см у діаметрі та супроводжуються вираженим свербежем, печінням і локальною гіпертермією. Типова локалізація — зап’ястки, передпліччя, кісточки та періорбітальна ділянка. Набряки самостійно регресують через 1–3 дні без залишкових явищ, проте схильні до рецидивування з частотою, що підвищується. Морфологічною основою набряків є вогнищевий ангіонабряк, опосередкований IgE-залежною дегрануляцією тучних клітин у відповідь на секреторні антигени мігруючого черва.

Основні скарги пацієнтів з лоаозом у період появи набряків:

• біль та розпирання в ураженій ділянці;
• дискомфорт під час руху;
• порушення сну;
• попереднє відчуття «повзання» або руху в шкірі за кілька годин до розвитку набряку (відповідає міграції дорослого черва).

У періоди, коли набряки відсутні, самопочуття пацієнтів нормальне, тому багато хто з них не відразу звертається по медичну допомогу.

Очні прояви

Міграція паразитів через субкон’юнктивальний простір — патогномонічна ознака лоаозу. Він проявляється різким печінням, відчуттям стороннього тіла і вираженим дискомфортом в ділянці очного яблука.

При об’єктивному огляді під кон’юнктивою чітко візуалізується ниткоподібна рухлива нематода. Висока специфічність цієї ознаки дає змогу верифікувати діагноз на підставі фізикального обстеження ще до отримання результатів лабораторних тестів. На відміну від онхоцеркозу, при якому ураження очей супроводжується втратою зору, лоаоз зазвичай не викликає стійкого пошкодження зорового нерва або середовищ ока. Після завершення транзиту черв мігрує в ретробульбарну клітковину або м’які тканини орбіти, не залишаючи органічних дефектів.

Незважаючи на сприятливий прогноз для зору, рецидивна міграція паразита супроводжується:

• реактивним кон’юнктивітом;
• транзиторним блефароспазм;
• вираженим періорбітальним набряком, зумовленим локальною імунною відповіддю на антигени гельмінта.

Системні та конституційні симптоми лоаозу

Причина гострої маніфестації лоаозу в осіб без попередньої імунологічної експозиції до паразиту (туристів, військовослужбовців, волонтерів) — виражена імунна відповідь на личинкові антигени. У пацієнта діагностують напад гарячки із підвищенням температури тіла до 38,5–39 °C. Він супроводжується:

• генералізованою кропив’янкою;
• поліартралгіями;
• міалгіями;
• вираженою слабкістю.

Лабораторні знахідки:

• підвищення рівня еозинофілів периферичної крові (20–50% від загальної кількості лейкоцитів);
• підвищення рівня IgE (нерідко в 10–50 разів вище за норму).

Практикуючий лікар повинен враховувати, що поєднання еозинофілії, гіпергаммаглобулінемії та епізодичних набряків у пацієнта з анамнезом перебування у Африці передбачає обов’язкове виключення лоаоза.

Рідкісні та атипові форми маніфестації

При масивному паразитарному навантаженні та гіперреактивній імунній відповіді інфекція може протікати з ураженням внутрішніх органів та систем. Характерно, що симптоми зазвичай регресують на тлі адекватної антигельмінтної терапії, що підтверджує їхній прямий зв’язок з інвазією:

• серозні оболонки та суглоби:
  • ураження плеври та перикарда проявляється ексудативними серозитами;
  • описані випадки реактивного артриту з випотом у порожнину великих суглобів (переважно нижніх кінцівок);
• неврологічні симптоми — транзиторні периферичні мононеврити виникають внаслідок прямої механічної компресії нервових стовбурів мігруючими паразитами;
• офтальмологічні ризики — можлива обструкція дрібних капілярів сітківки личинками збудника лоаозу, що викликає ретинальні геморагії та тромбози (стани, що загрожують необоротними наслідками для органу зору);
• лоа-асоційована енцефалопатія — найбільш тяжкий варіант перебігу гельмінтозу, симптомами якого є:
  • головний біль;
  • порушення свідомості;
  • судомний синдром.

Особливості перебігу у різних груп пацієнтів

У дітей захворювання часто проходить приховано внаслідок тривалого інкубаційного періоду, типові прояви (набряки, міграція черва) реєструють переважно у старшому підлітковому віці.

Вагітні представляють особливу групу ризику. Хоча трансплацентарну передачу мікрофілярій фіксують рідко, інвазія передбачає обережний підхід до терапії.

У пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), можливе поєднання екстремально високої паразитемії та мізерної симптоматики, що ускладнює діагностику та різко підвищує ризик розвитку енцефалопатії при призначенні антипаразитарних препаратів.

Для осіб похилого віку з багаторічним стажем інвазії характерне переважання уражень органів, зумовлених хронічною еозинофілією:

• розвиток ендоміокардіального фіброзу та еозинофільної пневмонії;
• пошкодження нирок внаслідок тривалого відкладення імунних комплексів;
• ризик раптової декомпенсації функцій органів внаслідок зриву механізмів толерантності.

Діагностика

Діагностика лоаозу заснована на сукупності анамнестичних даних, характерної симптоматики та лабораторного підтвердження:

• анамнез — перебування в ендемічній зоні (Камеруні, Нігерії, Габоні, Екваторіальній Гвінеї та ін.);
• характерні клінічні прояви лоаозу:
  • візуально відмічається субкон’юнктивальне або підшкірне переміщення дорослого гельмінта завдовжки 3–7 см;
  • минущі болісні набряки в зоні зап’ясть, передпліч і гомілок — формуються епізодично, тримаються від кількох годин до декількох діб і самостійно регресують. Супутній локальний дискомфорт, свербіж та напруження шкіри над набряком можуть імітувати тромбофлебіт або рожисте запалення, що потребує настороженості;
• паразитологічне дослідження — ідентифікація мікрофілярій у периферичній крові підтверджує діагноз. Мікрофіляремія має чітку денну періодичність з піком між 10:00 та 14:00. Для верифікації використовують метод «товстої краплі» чи концентраційні технології (фільтрація через мембрану Nuclepore, метод Кнотта). Кількісне визначення густини мікрофілярій має вирішальне значення для вибору тактики лікування:
  • рівень ≥8000 мкФ/мл асоційований з ризиком розвитку енцефалопатії на тлі прийому діетилкарбамазину;
  • рівень ≥30 000 мкФ/мл вказує на високий ризик тяжких побічних реакцій при призначенні івермектину;
• серологічна діагностика — чутливість тестів становить 70–90%, проте специфічність може бути знижена внаслідок перехресних реакцій з іншими нематодами. Використовують методи ELISA та імуноблот для виявлення специфічних антитіл (переважно IgG4). Серологічні методи особливо цінні при амікрофіляремічних формах (наприклад у туристів): інкубаційний період у них може тривати більше ніж рік, личинки в крові ще не визначаються, тоді як титр антитіл вже є діагностично значущим;
• полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) у режимі реального часу з використанням праймерів до специфічних послідовностей ДНК Loa loa забезпечує чутливість до 98%. Метод рекомендований як підтверджувальний при сумнівних результатах мікроскопії, особливо при низьких паразитарних навантаженнях;
• в аналізах крові у неімунних (приїжджих) пацієнтів з лоаозом домінує виражена еозинофілія (500–3000 кл/мкл) та значне підвищення рівня загального IgE. У жителів ендемічних районів еозинофільна відповідь часто помірна або відсутня зовсім внаслідок сформованої імунологічної толерантності;
• ультразвукове дослідження (УЗД) м’яких тканин дозволяє візуалізувати гельмінта, що рухається в підшкірній клітковині або субкон’юнктивальному просторі;
• магнітно-резонансну томографію (МРТ) головного мозку показано при неврологічній симптоматиці для виключення енцефалопатії.

Диференційна діагностика

Враховуючи клінічні особливості лоаозу, необхідно виключити низку хвороб, спричинених іншими нематодами, а також системну запальну та алергічну патологію:

• антропонозні філяріатози:
  • лімфатичний філяріатоз — стійка лімфедема та гідроцеле;
  • онхоцеркоз — інтенсивний свербіж шкіри, щільні підшкірні вузли і необоротне ураження рогівки;
  • дирофіляріоз — епідеміологічний анамнез (укуси комарів у помірному кліматі) та відсутність системної мікрофіляремії дозволяють виключити інвазію L. loa;
• ларвальні дерматози (гнатостомоз та синдром Larva migrans cutanea) характеризуються мігруючими підшкірними інфільтратами. Проте для них типові інші географічні регіони експозиції (Південно-Східна Азія, Латинська Америка) та специфічні шкірні маркери у вигляді вузьких серпігінозних ходів в епідермісі;
• неінфекційна патологія:
  • ангіоневротичний набряк (алергічний чи спадковий);
  • системний червоний вовчак;
  • ідіопатичний гіпереозинофільний синдром.

Ключовими маркерами лоаозу є епідеміологічні дані та виявлення мікрофілярій в периферичній крові в денні години.

Лікування

Фармакотерапія

Препаратом першої лінії для лікування лоаозу з рівнем мікрофіляремії <8000 мкф/мл є діетилкарбамазин. Його застосовують за схемою:

• 1-й день — 50 мг одноразово;
• 2-й день — 50 мг 3 рази;
• 3-й день — 100 мг 3 рази;
• з 4-го по 21-й день — 8–10 мг/кг/сут на 3 прийоми.

Також до схеми лікування гельмінтозу входять:

• альбендазол у дозі 200 мг двічі на добу протягом 21 дня. Механізм дії пов’язаний з пригніченням репродуктивної функції дорослих червів, що забезпечує плавне зниження рівня личинок (на 60–80%) без ризику масивного лізису та неврологічних ускладнень (при значному паразитарному навантаженні);
• івермектин застосовують переважно у пацієнтів із супутнім онхоцеркозом у дозі 150–200 мкг/кг маси тіла одноразово. При показниках >30 000 мкф/мл івермектин Loa loa протипоказаний внаслідок високого ризику летальної коми на тлі мікроциркуляторної обструкції судин головного мозку.

Ад’ювантна та хірургічна тактика

При субкон’юнктивальній або поверхневій підшкірній локалізації дорослої особини Loa loa показано її оперативне видалення. Процедуру проводять під місцевою анестезією (зазвичай 2% лідокаїн). При очній локалізації черва необхідно попередньо іммобілізувати інстиляцією анестетика або фізичним захопленням, щоб запобігти міграції в ретробульбарний простір. Після успішної екстракції обов’язкове проведення повного курсу медикаментозної терапії (діетилкарбамазин або альбендазол) для елімінації особин, що залишилися, і мікрофілярій.

Системні кортикостероїди (преднізолон у дозі 1 мг/кг/добу з наступним поступовим зниженням дози) є обов’язковим компонентом терапії при наступних станах:

• виражена реакція на загибель паразитів;
• значні калабарські набряки — зменшення вираженості локальної ексудації та больового синдрому;
• циторедуктивний період — призначення стероїдів паралельно з альбендазолом у пацієнтів з високим паразитарним навантаженням (>8000–30 000 мкф/мл) дозволяє знизити ризик нейротоксичності та судинних ускладнень.

У виняткових випадках при екстремально високій мікрофіляремії (>50 000–100 000 мкф/мл) виконують лікувальний аферез. Цей метод дозволяє механічно знизити щільність личинок в кров’яному руслі перед початком специфічної терапії, тим самим мінімізуючи ризик індукованої енцефалопатії.

Ускладнення

Можливі групи ускладнень при лоаозі:

• неврологічні — ураження головного мозку переважно розвивається на тлі антигельмінтної терапії, що проводиться. Масова загибель мікрофілярій, спричинена прийомом діетилкарбамазину або івермектину, стає причиною мікроциркуляторної обструкції та системної запальної відповіді. Гострий напад супроводжується порушенням свідомості та судомами. При високій мікрофіляремії летальність досягає 20–30%;
• кардіологічні — тривала гіпереозинофілія провокує розвиток ендоміокардіального фіброзу та специфічної кардіоміопатії. Ураження міокарда зумовлено прямою цитотоксичністю білків еозинофільних гранул і проявляється порушеннями ритму, болем у грудній клітці та прогресуючою серцевою недостатністю;
• нефрологічні — залучення нирок маніфестує у формі імунокомплексного гломерулонефриту з протеїнурією та гематурією, іноді прогресуючи до нефротичного синдрому;
• офтальмологічні — крім класичної субкон’юнктивальної міграції, діагностують рідкісні випадки увеїту і ретинальних геморагій, що патогенетично пов’язані з оклюзією дрібних судин сітківки личинками.

Профілактика

Профілактика лоаозу неспецифічна, основні заходи:

• хімієпрофілактика діетилкарбамазином у дозі 300 мг щотижня рекомендована особам, які тривалий час перебувають у високоендемічних зонах;
• індивідуальний захист:
  • використання репелентів на основі діетилтолуаміду (ДЕТА, DEET) з концентрацією не менше ніж 30%;
  • носіння одягу з довгими рукавами та штанів у світлий час доби, коли активність ґедзів максимальна;
  • використання протимоскітних сіток із дрібними вічками;
• скринінг осіб, які повернулися з ендемічних регіонів, за наявності непоясненої еозинофілії, транзиторних шкірних набряків або субкон’юнктивального дискомфорту (насамперед серологічне та паразитологічне обстеження).

Прогноз

Прогноз при своєчасній діагностиці лоаозу загалом сприятливий. У пацієнтів із помірною мікрофіляремією повний курс терапії діетилкарбамазином забезпечує ерадикацію паразитів та нормалізацію еозинофільного профілю протягом 3–6 міс.

Чинники несприятливого прогнозу:

• високе паразитарне навантаження — вихідний рівень мікрофіляремії >30 000 мкф/мл асоційований з ризиком тяжких системних реакцій;
• неврологічні ускладнення — терапія-індукована енцефалопатія може супроводжуватися стійким когнітивним дефіцитом та епілептичними нападами;
• супутні інвазії онхоцеркозу суттєво обмежують можливості фармакотерапії;
• хронізація — здатність паразита тривалий час зберігати життєздатність зумовлює ризик рецидивів, що передбачає динамічне спостереження (контроль мікрофіляремії та еозинофілів) протягом 1-го року після проведеного лікування.

Летальність при неускладнених формах мінімальна (1–2%), проте різко підвищується у разі розвитку неврологічної симптоматики.