О заболевании Лихоманка денге
Лихоманка денге: визначення
Лихоманка денге — це гостре інфекційне арбовірусне захворювання, збудником якого є вірус денге з роду Orthoflavivirus.
Лихоманка денге: етіологія
Вірус денге належить до РНК-вірусів із роду Orthoflavivirus сімейства Flaviviridae.
Вірус денге являє собою віріон діаметром ≈50 нм із 3 структурними білками: капсидним (capsid — C), премембранним (premembrane — prM), оболонковим (envelope — E) і 7 неструктурними білками — NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B та NS5; ліпідною оболонкою та позитивно-змістовною одноланцюговою рибонуклеїновою кислотою (РНК), що складається із ≈10,7 тис. нуклеотидів.
Є 4 серотипи вірусу денге: DEN-1, DEN-2, DEN-3 та DEN-4. Оскільки перехресна імунна відповідь у людини є відсутньою, можливим є повторне зараження іншим серотипом вірусу денге й, відповідно, розвиток повторного епізоду лихоманки денге в однієї й тієї самої особи.
Інфікування серотипом DEN-2 вірусу денге підвищує ризик захворювання геморагічною лихоманкою (Naides S.J., 2020).
Лихоманка денге: патогенез
Зараження людини вірусом денге відбувається під час укусу людини інфікованими комарами з роду Aedes: A. aegypti або A. albopictus.
У першу добу після зараження людини клітинами-мішенями для вірусу є дендритні клітини та макрофаги.
Життєвий цикл вірусу денге включає такі етапи:
- прикріплення та проникнення вірусу до клітини;
- злиття вірусу та мембрани ендосоми;
- вивільнення РНК від нуклеокапсиду;
- реплікація РНК;
- синтез вірусних білків;
- формування нуклеокапсиду;
- складання вірусу;
- дозрівання вірусу;
- вивільнення зрілого вірусу з інфікованої клітини-мішені.
Під час процесу прикріплення до клітини-мішені оболонковий білок E взаємодіє з клітинними факторами, такими як молекули міжклітинної адгезії дендритних клітин 3-захоплювального неінтегрину (DC-SIGN), манозними рецепторами, гепарансульфатом та ін.
Надалі вірус денге проникає в клітини-мішені за допомогою клатринопосередкованого ендоцитозу. Низьке значення pH в ендосомальному компартменті зумовлює злиття вірусу денге з мембраною ендосоми. Під впливом кислого середовища ендосоми РНК вірусу вивільняється від нуклеокапсиду, що покриває її, до цитоплазми клітини-мішені для подальшої реплікації.
Реплікація РНК відбувається в індукованій вірусом внутрішньоклітинній мембрані, яка відома під назвою «реплікаційний комплекс», який складається із РНК та білків вірусу денге, а також факторів клітини-мішені. Зазначений реплікаційний комплекс, який є сформованим на мембрані ендоплазматичного ретикулуму, також допомагає захистити продукти реплікації від розпізнавання вродженою імунною системою інфікованого організму.
Спочатку РНК вірусу діє як матрична РНК (мРНК) та відбувається трансляція — процес синтезу вірусних білків.
Після формування нуклеокапсиду починається формування вірусу з подальшим відбруньковуванням незрілої вірусної частинки до просвіту ендоплазматичного ретикулуму.
На шляху виділення незрілих вірусних частинок усередині трансвідділу комплексу Гольджі в процесі їхнього дозрівання є потрібним розщеплення С-кінцевої частини prM-білка фуриноподібними сериновими протеазами із утворенням асоційованої з вірусом М-частини, що є необхідною умовою для вивільнення зрілої інфекційної форми вірусу денге з інфікованої клітини-мішені.
Щоб уникнути передчасного злиття мембрани вірусу денге з інфікованою клітиною-мішенню до того моменту, коли вірусна частка залишить її, pr-частина білка prM оточуватиме гідрофобну петлю злиття, продовжуючи утворювати зв’язки із димерами оболонкового білка E, після розщеплення білка prM.
Нарешті pr-частина білка prM відокремлюється від поверхні вірусних частинок, коли зрілий вірус денге вийде до позаклітинного простору (Kok B.H. et al., 2022).
Лихоманка денге: симптоми
Інкубаційний період лихоманки денге становить 3–14 діб.
Клінічна картина лихоманки денге варіює від безсимптомної форми захворювання до шокового синдрому денге.
Клінічні прояви лихоманки денге можна класифікувати на 3 категорії:
- Недиференційована лихоманка.
- Класична форма лихоманки денге є гарячковим захворюванням із підвищенням температури тіла до 40 °С та відносною брадикардією, тривалість яких становить 5–7 діб. Також за класичної форми лихоманки денге відмічають такі симптоми, як сильний головний біль, ретроорбітальний (заочний) біль під час руху очних яблук, підвищена втомлюваність, симптоми з боку дихальної (кашель), травної систем (нудота, блювання), а також виражені артралгія та міалгія («костоломний» біль).
Під час фізикального обстеження лікар може визначити у пацієнта ін’єктування склер, еритему слизової оболонки глотки, збільшення шийних, пахвових та пахових лімфатичних вузлів.
У деяких пацієнтів можливими є геморагічні прояви у вигляді петехіального висипу або пурпури. У рідкісних випадках можуть розвиватися носові кровотечі, кровоточивість ясен, шлунково-кишкові кровотечі, а у жінок — кровотечі під час вагітності.
- Геморагічну лихоманку денге/шоковий синдром денге діагностують у менш ніж 3% інфікованих осіб. Початковий період геморагічної лихоманки денге нагадує класичну форму, але через 4–7 діб розпочинається витікання плазми з геморагічними проявами, що призводить до розвитку гіпопротеїнемії, периферичних набряків, асциту, ексудації до плевральної та перикардіальної порожнини, про що свідчить підвищення гематокриту на 20% під час захворювання. Відмінною ознакою геморагічної лихоманки денге/шокового синдрому денге є тромбоцитопенія з такими клінічними проявами, як петехіальний висип, екхімози, кровоточивість слизових оболонок і шлунково-кишкові кровотечі. Можливим є прогресування цієї форми лихоманки денге аж до розвитку циркуляторного колапсу, ознаками якого є прискорений пульс слабкого наповнення, виражена артеріальна гіпотензія, а також значення пульсового артеріального тиску <20 мм рт. ст. Попереджувальними симптомами геморагічної лихоманки денге/шокового синдрому денге є: різке зниження працездатності та зміни психічного статусу пацієнта, кровоточивість слизових оболонок, абдомінальний біль, безперервне блювання та порушення дихання (Fort G.G., 2022).
Лихоманка денге: діагностика
У таблиці описані основні методи лабораторної діагностики лихоманки денге (Центри з контролю і профілактики захворювань (Centers for Disease Control and Prevention — СDC), 2019).
| Метод | Опис |
| Тести, які засновані на методі ампліфікації нуклеїнових кислот (Nucleic acid amplification tests — NAATs) | У разі підозри на лихоманку денге у пацієнта NAATs є кращим методом лабораторної діагностики. NAATs слід проводити зі зразками сироватки крові, що були зібрані протягом ≤7 діб після розвитку перших симптомів у пацієнта. Лабораторне підтвердження лихоманки денге у пацієнта можна отримати шляхом проведення дослідження лише 1 зразка сироватки крові, відібраного в гострій фазі захворювання на ранній стадії (≤7 діб після початку захворювання), завдяки визначенню геномної послідовності вірусу за допомогою полімеразно-ланцюгової реакції зі зворотною транскрипцією (ПЛР-ЗТ) у реальному часі або антигену — неструктурного білка денге 1 (NS1) за допомогою імуноферментного аналізу (ІФА). Наявність вірусу в одному діагностичному зразку сироватки крові за допомогою ПЛР-ЗТ або визначення NS1 за допомогою ІФА вважається лабораторним підтвердженням лихоманки денге у пацієнтів, що узгоджується з анамнезом захворювання та подорожей пацієнта, у якого проводять дослідження. |
| Серологічні дослідження | Серологічне дослідження щодо наявності антитіл — імуноглобулінів класу М (IgM) є важливим додатковим діагностичним інструментом лихоманки денге. На пізніх стадіях лихоманки денге (через ≥4 доби від початку захворювання) наявність антитіл IgM до вірусу денге визначають за допомогою твердофазного ІФА із «захопленням IgM» (іmmunoglobulin M antibody-capture enzyme-linked immunosorbent assay — MAC-ELISA). Для пацієнтів, які звернулися за медичною допомогою протягом 1-го тиж від початку захворювання, лабораторні діагностичні дослідження мають включати ПЛР-ЗТ у реальному часі або визначення NS1 за допомогою ІФА, а також визначення IgM за допомогою MAC-ELISA. Для пацієнтів, які звернулися за медичною допомогою через ≥1 тиж від початку лихоманки, найбільш відповідним методом лабораторної діагностики є визначення IgM за допомогою MAC-ELISA. Разом з тим є повідомлення щодо наявності позитивних результатів визначення NS1 протягом 12 діб від початку захворювання. |
Лікування лихоманки денге
Специфічна терапія лихоманки денге відсутня.
Неспецифічне лікування лихоманки денге залежить від стадії захворювання. На ранній стадії захворювання пацієнти без будь-яких життєзагрозливих симптомів лікуються амбулаторно. Водночас лікарю необхідно поінформувати пацієнта щодо потенційних загрозливих для життя симптомів лихоманки денге, оскільки їхній розвиток є показанням для госпіталізації до стаціонару.
З метою дезінтоксикації організму пацієнтам із лихоманкою денге слід вживати достатню кількість рідини (до 2,5–3 л/добу). Для зниження підвищеної температури тіла пацієнтам призначають стандартні дози парацетамолу. Застосування ацетилсаліцилової кислоти та інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) є небажаним через підвищення ризику розвитку кровотечі, а у дітей віком до 12 років застосування ацетилсаліцилової кислоти також може стати причиною розвитку синдрому Рейє.
Пацієнтів із загрозливими для життя симптомами/ознаками, а також у разі тяжкого перебігу лихоманки денге або за інших ситуацій, таких як вік пацієнта (діти віком до 1 року; особи літнього віку), період вагітності, наявність інших тяжких хронічних захворювань, наприклад, цукрового діабету, госпіталізують до стаціонару.
Інфузійну терапію у пацієнтів із симптомами, які загрожують життю, починають із внутрішньовенного введення кристалоїдних інфузійних розчинів. Швидкість введення залежить від реакції організму пацієнта на проведену інфузійну терапію.
Пацієнтам у стані шоку можуть розпочати внутрішньовенне введення колоїдних інфузійних розчинів, особливо за відсутності реакції організму пацієнта на введення кристалоїдних інфузійних розчинів.
Проведення переливання компонентів крові є виправданим у разі тяжкої кровотечі або підозри щодо її наявності, особливо в разі нестабільного стану пацієнта та зниження значення гематокриту, незважаючи на проведену інфузійну терапію.
Переливання тромбоцитарної маси є показаним у разі зменшення кількості тромбоцитів до <20 000 клітин/мкл в плазмі крові та за наявності підвищеного ризику кровотечі (Schaefer T.J. et al., 2022).
Лихоманка денге: профілактика
Неспецифічна профілактика лихоманки денге досягається шляхом запобігання комариним укусам. Тому люди, які проживають або подорожують в ендемічних районах поширення лихоманки денге, повинні носити відповідний одяг, тобто верхній одяг із довгими рукавами, довгі штани, шкарпетки та взуття із закритими носками.
Одяг та шкірні покриви обробляють різними репелентами, які містять перметрин, діетилтолуамід (ДЕТА), ефірні олії евкаліпта лимонного, лаванди або інші речовини, що мають інсектицидні властивості.
Перметрин не слід наносити безпосередньо на шкіру, але в разі нанесення на одяг він забезпечує захист навіть після його прання.
Мандрівникам слід спати в кондиціонованих приміщеннях або використовувати москітні сітки чи екрани, щоб уникнути укусів комарів під час сну.
Оскільки стояча вода є сприятливим середовищем для розмноження комарів, необхідно її зливати з квіткових горщиків, відер та інших ємностей.