Хронічний мієлоїдний лейкоз

Содержание

Мієлопроліферативне захворювання — тип раку, що зумовлений аномальним збільшенням кількості клітин через клонування змінених поліпотентних стовбурових клітин кісткового мозку. Основною вивченою причиною цього стану є вплив іонізуючого випромінювання. При перебігу захворювання відбувається унікальне перемикання між довгими рукавами 9-ї та 22-ї хромосоми, що призводить до створення так званої філадельфійської хромосоми. Ця зміна ініціює злиття генів BCR та ABL1, внаслідок чого утворюється незвичайний ген BCR-ABL1. Активний продукт цього гена, білок bcr-abl, виявляє безперервну тирозинкіназну активність, що викликає посилене розмноження стовбурових клітин кісткового мозку. Це призводить до пригнічення процесу природної клітинної загибелі (апоптозу) та порушення нормальної адгезії лейкозних клітин до стромальних клітин кісткового мозку.

Клінічна картина

Симптоматика хронічного мієлоїдного лейкозу часто пов’язана з високим рівнем лейкоцитів у крові, що перевищує у деяких пацієнтів 200 000–300 000/мкл. Цей стан може виявлятися зменшенням маси тіла, симптомами лейкостазу, включаючи порушення мікроциркуляції крові, що призводить до змін у свідомості, зорі, головного болю, симптомів гіпоксемії, приапізму, спленомегалії (часто супроводжується болем у лівому підребер’ї та відчуттям тяжкості в животі), а також збільшенням печінки.

У близько ¹/₂ пацієнтів із хронічним мієлоїдним лейкозом діагноз встановлюється випадково в ході проведення загального аналізу крові. Захворювання може переходити з хронічної фази (ХФ) у бластну кризу (БК) двома шляхами: або безпосередньо (двофазний перебіг), або через фазу акселерації (трифазний перебіг). БК часто нагадує гострий лейкоз (у більшості випадків мієлобластний, рідше лімфобластний), а в інших — може виявлятися як мієлофіброз. Фаза акселерації та БК зазвичай супроводжуються накопиченням генетичних аномалій, резистентністю до терапії та несприятливим прогнозом для пацієнта.

Діагностика

Допоміжні дослідження

При діагностиці певних хвороб крові зазвичай проводиться комплексний аналіз. Починається він із загального аналізу периферичної крові, де часто відмічають лейкоцитоз із середнім показником близько 100 000/мкл на момент встановлення діагнозу. У мазку крові може бути відмічено зсув лейкоцитарної формули вліво, включаючи різні стадії розвитку лейкоцитів, а також наявність базофілів. Також у ¹/₃ пацієнтів фіксується тромбоцитоз, тоді як рівень гемоглобіну зазвичай залишається в нормі.

Додатково проводяться аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку. Зазвичай кістковий мозок виявляється гіперклітинним з підвищеним вмістом попередників нейтрофілопоезу та мегакаріопоезу, при цьому еритроцитарний паросток може бути пригнічений.

Для підтвердження діагнозу та моніторингу лікування важливі цитогенетичні та молекулярні дослідження кісткового мозку та крові. Вони включають визначення наявності філадельфійської хромосоми (Ph-хромосома), а також аналіз гена BCR-ABL1 за допомогою якісної та кількісної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) для діагностики та відстеження реакції на лікування, а також виявлення мутацій гена, що викликають резистентність до терапії.

Діагностичні критерії

Для діагностики захворювань крові важливим є застосування комплексного підходу, включаючи виявлення філадельфійської хромосоми (Ph-хромосоми) та аналіз гена BCR-ABL1. В основі цього лежать критерії Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) для визначення фаз захворювання, таких як фаза акселерації (ФА) та бластна криза (БК).

1. Критерії ФА щодо ВООЗ включають:

• • постійний або лейкоцитоз, що посилюється, більше 10 000/мкл, що не реагує на лікування;
  • спленомегалія, що не зменшується або збільшується, стійка до терапії;
  • постійний тромбоцитоз понад 1 млн/мкл, резистентний до лікування;
  • постійна тромбоцитопенія менше 100 000/мкл, не пов’язана з лікувальними процедурами;
  • базофілія 20% і більше;
  • частка бластів у периферичній крові або кістковому мозку 10–19%;
  • додаткові цитогенетичні зміни у Ph+ клітинах на момент діагностики;
  • додаткова клональна хромосомна аберація у Ph+ клітинах під час лікування.

2. Критерії БК щодо ВООЗ:

• • бласти у периферичній крові або кістковому мозку становлять 20% або більше;
  • екстрамедулярні лейкозні інфільтрати за межами селезінки.

Ці критерії допомагають лікарям точно визначати стадію захворювання та обирати найбільш підходящий курс лікування.

Диференційна діагностика

При діагностиці захворювань крові важливо враховувати різні стани, які можуть супроводжуватися підвищенням рівня нейтрофілів та тромбоцитів.

1. Стани, що супроводжуються зростанням кількості нейтрофілів:

• • мієлопроліферативні та мієлодиспластично-мієлопроліферативні новоутворення;
  • лейкемоїдна реакція, що часто діагностується при серйозних інфекціях (наприклад бактеріальна пневмонія, менінгіт, дифтерія, туберкульоз, грибкові інфекції) може викликати лейкоцитоз до 100 000/мкл;
  • новоутворення, що продукують фактори зростання гранулоцитів, такі як дрібноклітинний рак легені, рак яєчника, меланома, лімфома Ходжкіна;
  • інші причини лейкоцитозу (до 30 000–40 000/мкл) включають некроз тканин, інфаркт міокарда, міозит, гостру кровотечу, а також лікування кортикостероїдами або стимуляторами гемопоезу, такими як гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор (ГМ-КСФ).

2. Стани, що супроводжуються тромбоцитозом:

• • реактивний (вторинний) тромбоцитоз, який може виникати за різних станів, включаючи інфекції, запалення, рак, після хірургічних операцій або за відсутності селезінки;
  • основні (первинні) тромбоцитози, які зазвичай пов’язані з мієлопроліферативними захворюваннями, такими як есенціальна тромбоцитемія;
  • залізодефіцитна анемія та інші анемії;
  • відновлення після епізоду сильної крововтрати або після лікування деяких видів анемії;
  • прийом деяких лікарських засобів, наприклад, глюкокортикоїдів.

Важливо відрізняти ці стани один від одного, тому що при їх визначенні потрібні різні підходи до діагностики та лікування.

Лікування

Інгібітори тирозинкінази (ІТК) є ключовим елементом у сучасному лікуванні певних захворювань крові, таких як хронічний мієлоїдний лейкоз. Механізм дії препаратів спрямований на блокування ферментів, які зумовлюють зростання та поділ ракових клітин. Серед них:

• іматиніб, який зазвичай призначається в дозі 400 мг 1 раз на добу перорально;
• дазатиніб, який приймається в дозі 100 мг 1 раз на добу перорально, ефективний у випадках, коли іматиніб не діє через певні мутації в гені BCR-ABL1, за винятком мутацій Т315I/A, F317L та V299L;
• нілотиніб, у дозі 300 мг (або 400 мг при лікуванні другої лінії) 2 рази на добу, також застосовується у випадках резистентності до іматинібу, але не при мутаціях Т315I, Y253H/F, E255V/K; 
• бозутиніб, який приймається в дозі 500 мг 1 раз на добу, є іншим варіантом ІТК;
• понатиніб у дозі 45 мг 1 раз на добу також входить до списку ІТК.

Кожен із цих препаратів має унікальні особливості та застосовується залежно від конкретної ситуації та характеру захворювання.

У сучасній медицині для лікування деяких захворювань крові, включаючи хронічний мієлоїдний лейкоз, застосовуються різні лікарські засоби першої лінії, такі як іматиніб, нілотиніб або дазатиніб. Ці препарати обираються залежно від їх доступності, профілю токсичності, ризику за прогностичними шкалами та супутніми захворюваннями пацієнта, а також потенційної взаємодії з іншими препаратами, які приймає хворий.

Якщо виникають резистентність до іматинібу або його непереносимість, лікарі можуть перейти до призначення альтернативних препаратів, таких як дазатиніб, нілотиніб або бозутиніб. У разі коли лікування нілотинібом або дазатинібом не призводить до бажаного результату або вони не переносяться пацієнтом, а також якщо іматиніб не показаний і за наявності мутації T315I гена BCR-ABL1, рекомендується застосовувати понатиніб.

При виборі терапії особливо важливо зважати на результати дослідження на мутації гена BCR-ABL1, особливо при неефективності попереднього лікування. Це дозволяє налаштувати лікування більш точно та ефективно, враховуючи індивідуальні особливості організму пацієнта та характер його захворювання.

При лікуванні захворювань, коли потрібна терапія ІТК першої чи другої лінії, важливо визначити критерії, за якими можна оцінити оптимальну відповідь на лікування. Ці критерії включають:

1. Досягнення великої цитогенетичної відповіді, що визначається як зменшення частки клітин з філадельфійською хромосомою (Ph+) до 35% або менше при цитогенетичному дослідженні. Також до цієї категорії входить рівень транскрипту BCR-ABL1, який має бути 10% або менше при кількісній ПЛР у реальному часі, досягнутий протягом перших 3 міс терапії.
2. Повна цитогенетична відповідь, що характеризується повною відсутністю клітин Ph+ при цитогенетичному дослідженні, а також рівень BCR-ABL1 повинен бути меншим за 1% протягом перших 6 міс після встановлення діагнозу.
3. Досягнення великої молекулярної відповіді, що визначається як зниження рівня BCR-ABL1 до 0,1% або менше, досягнуте протягом перших 12 міс після встановлення діагнозу.

Ці критерії допомагають лікарям оцінювати ефективність лікування та, за необхідності, коригувати терапевтичний підхід.

У лікуванні хронічного мієлоїдного лейкозу використовують різні стратегії залежно від відповіді пацієнта на терапію. Дві такі стратегії включають:

• припинення лікування ІТК: у пацієнтів у хронічній фазі захворювання, які внаслідок терапії першої лінії досягли так званої глибокої молекулярної відповіді (рівень транскрипту BCR-ABL1 ≤0,01%) протягом 2 років і більше, у межах клінічних досліджень можна розглянути можливість припинення лікування ІТК. Це рішення ухвалюють на підставі ретельного медичного спостереження та аналізу динаміки захворювання;
• алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (алоТГСК): цей метод може бути розглянутий для пацієнтів, яким показана така процедура в хронічній фазі з мутацією Т315I (якщо немає доступу до понатинібу), або у випадках, коли лікування двома або більше ІТК виявилося неефективним або непереносимим. Також рекомендується проведення HLA-типування пацієнта та його близьких родичів, якщо на початку терапії були виявлені попереджувальні критерії або якщо перша лінія лікування ІТК не дала ефективного результату.

Ці підходи дозволяють індивідуалізувати лікування хронічного мієлоїдного лейкозу, враховуючи як клінічну картину, так і генетичні особливості кожного конкретного випадку.

У лікуванні певних гематологічних захворювань, включаючи хронічний мієлоїдний лейкоз, використовуються різні методи та препарати залежно від стадії захворювання та особливих умов пацієнтів:

1. Інтерферон-α часто застосовується в особливих випадках, наприклад, у вагітних, у вигляді монотерапії. Також цей препарат може бути призначений пацієнтам, яким не підходить алоТГСК та у яких зафіксовано неефективність лікування ІТК. У таких випадках інтерферон-α може застосовуватися в комбінації з іншими препаратами, наприклад з цитарабіном.
2. Гідроксикарбамід може бути призначений короткочасно для циторедукції перед остаточним підтвердженням діагнозу або як паліативне лікування у деяких пацієнтів.
3. У разі лікування при ФА та БК застосовуються ІТК у підвищених дозах. Якщо виявлено прогрес захворювання під час терапії, рекомендується зміна ІТК на інший препарат. Для досягнення ремісії іноді потрібна комбінація з хіміотерапією, аналогічною до гострого лейкозу. Пацієнтам, особливо після досягнення хронічної фази, рекомендується розглянути можливість алоТГСК, за винятком тих, у кого вперше діагностовано ФА та досягнуто оптимальної відповіді на лікування ІТК.

Ці методи лікування враховують як стадію захворювання, так і індивідуальні особливості пацієнтів, забезпечуючи більш цілеспрямований та ефективний підхід до лікування.

Моніторинг

Для оцінки ефективності терапії при захворюваннях крові, таких як хронічний мієлоїдний лейкоз, важливо проводити регулярний моніторинг пацієнтів. Цей моніторинг включає кілька ключових аспектів:

1. Загальний аналіз крові: цей аналіз проводиться кожні 2 тиж доти, доки не буде досягнуто повної гематологічної ремісії (ПГР). ПГР визначається такими параметрами: кількість лейкоцитів менше 10 000/мкл, тромбоцити менше 450 000/мкл, нормальний стан нейтрофілопоезу без ознак його омолодження, відсутність базофілів у мазку крові та непорушений розмір селезінки. Після досягнення ПГР загальний аналіз крові проводиться кожні 2–3 міс.
2. Цитогенетичне дослідження: ці дослідження рекомендується проводити через 3; 6 та 12 міс з початку терапії до досягнення повної цитогенетичної відповіді (ПЦВ). Однак якщо досягнуто оптимальну молекулярну відповідь, то цитогенетичні дослідження можуть бути припинені.
3. Кількісна ПЛР у реальному часі: цей метод дозволяє оцінити рівень гена BCR-ABL1 та проводиться кожні 3 міс.

Такий підхід у моніторингу дозволяє лікарям вчасно відстежувати динаміку захворювання, адекватно оцінювати ефективність лікування та за необхідності коригувати терапевтичну стратегію.

У процесі лікування захворювань крові із застосуванням ІТК дуже важливо регулярно проводити моніторинг щодо можливих небажаних ефектів цих препаратів:

1. Регулярний контроль функцій печінки та нирок, а також вимірювання концентрації електролітів у плазмі крові та маси тіла є стандартною практикою при застосуванні ІТК. При застосуванні нілотинібу також рекомендується додатково контролювати активність амілази та ліпази у плазмі та проводити ЕКГ.
2. У разі розвитку нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 1000/мкл) або тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів менше 50 000/мкл) необхідно тимчасово припинити прийом препаратів до відновлення рівня нейтрофілів більше 1500/мкл і тромбоцитів більше 75 000/мкл. У разі виникнення такої ситуації слід розглянути можливість зниження дози лікарських засобів.
3. У випадках нейтропенії, викликаної прийомом ІТК, може бути використаний Г-КСФ для стимуляції виробництва нейтрофілів.
4. Серед інших частих небажаних ефектів можна виділити плевральний випіт при прийомі дазатинібу, гіперглікемію та гіперхолестеринемію при лікуванні нілотинібом, а також ризик тромбоемболічних подій при застосуванні понатинібу.

Такий моніторинг допомагає своєчасно виявляти та коригувати побічні ефекти лікування, що сприяє покращенню якості життя пацієнтів та ефективності терапії.

Прогноз

Відповідь на терапію із застосуванням ІТК є важливим показником у прогнозуванні результату лікування певних захворювань крові. Результати довгострокових досліджень пацієнтів, які приймають іматиніб, показують значні успіхи в лікуванні. Наприклад після 7 років лікування іматинібом виявлено високий показник виживання без прогресування захворювання і без переходу у ФА або БК. Точні цифри становлять 81% для виживання без прогресування та 94% для відсутності розвитку ФА або БК.

Також важливим аспектом є 3-річне виживання пацієнтів після алоТГСК від спорідненого донора. Частка виживання у цьому разі становить близько 80%. Ці дані підкреслюють ефективність як ІТК, так і алоТГСК у лікуванні захворювань крові, демонструючи значне поліпшення прогнозу та якості життя пацієнтів.