Есенціальна тромбоцитопенія

Содержание

Визначення

Есенціальна тромбоцитопенія (ЕТ) — це хронічне мієлопроліферативне захворювання, основними ознаками якого є стійке збільшення кількості тромбоцитів у плазмі крові та підвищена проліферація мегакаріоцитів у кістковому мозку. Ця патологія належить до групи клональних порушень кровотворення, у яких відбувається неконтрольована продукція тромбоцитів.

Основні характеристики ЕТ:

• етіологія невідома, але у багатьох випадках виявляються мутації в генах JAK2, CALR або MPL, які відіграють роль регуляції гемопоезу.
• Хвороба розвивається повільно, але при тривалому перебігу може призвести до тромбозів та геморагічних ускладнень.
• Можлива трансформація на мієлофіброз або гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), проте це відбувається відносно рідко.

Клінічна картина ЕТ

Хвороба часто виявляється зненацька при аналізі крові в межах інших медичних досліджень. Патологія може протікати безсимптомно до розвитку серйозних ускладнень, таких як тромбоз чи кровотеча.

Симптоми цього стану можуть включати різноманітні прояви, пов’язані з порушеннями кровообігу: поколювання в кінцівках дистальних частин тіла; тимчасові порушення гостроти зору, включно з «мушками» перед очима та короткочасними змінами зорових функцій; а також еритромелалгію — стан, що характеризується гострим болем і почервонінням шкіри. Крім того, у пацієнтів може відмічатися постійний головний біль та запаморочення.

Більш серйозні ускладнення включають формування тромбів у великих артеріях та венах. Артеріальні тромбози можуть призвести до гострої ішемії міокарда та інсультів, тоді як тромбози вен рідко виявляються і можуть викликати такі стани, як синдром Бадда — Кіарі та тромбоз портальної вени.

Близько 15% усіх пацієнтів з ЕТ стикаються з кровотечами зі слизових оболонок та шлунково-кишкового тракту. Ці кровотечі найчастіше відбуваються у осіб, у яких кількість тромбоцитів перевищує 1–1,5 млн/мкл і може бути пов’язана з набутим синдромом фон Віллебранда, який порушує функцію тромбоцитів.

Крім тромботичних та геморагічних ускладнень, у 10–15% усіх хворих також відмічається помірна спленомегалія, яка вказує на збільшення селезінки, що є іншим можливим проявом цього захворювання.

Крім того, близько 5–10% хворих стикаються з ризиком трансформації ЕТ на мієлофіброз протягом 15 років після діагностики. Мієлофіброз — це захворювання, при якому відбувається фіброзне заміщення кісткового мозку, що спричиняє зниження його здатності до кровотворення.

Близько 3% пацієнтів можуть зіткнутися з трансформацією в агресивніші форми захворювань, такі як гематологічні мієлоїдні захворювання, зокрема ГМЛ і мієлодиспластичний синдром (МДС). У цій ситуації потрібне більш інтенсивне та спеціалізоване лікування.

Так, хоча хвороба може протікати без наявності симптомів у початковій стадії розвитку, важливо регулярно проходити медичні обстеження та контроль для своєчасного виявлення та запобігання можливим ускладненням.

Діагностика ЕТ

Допоміжні дослідження

Для визначення ЕТ проводиться кілька важливих лабораторних досліджень, кожне з яких відіграє свою роль у підтвердженні діагнозу та оцінці ступеня захворювання.

1. У загальному аналізі периферичної крові часто виявляється збільшена кількість тромбоцитів, при цьому може фіксуватися зміна їх форми та розмірів. У більшості випадків рівні лейкоцитів та гемоглобіну (Hb) залишаються в межах норми або можуть бути підвищені, що допомагає відрізнити цю патологію від інших гематологічних захворювань.
2. Аспіраційна біопсія та трепанобіопсія кісткового мозку є критично важливими для підтвердження діагнозу ЕТ. Ці процедури дозволяють безпосередньо оцінити морфологічні зміни у кістковому мозку, такі як збільшення кількості та зміна структури мегакаріоцитів.
3. Молекулярно-генетичні дослідження відіграють ключову роль в уточненні діагнозу. У близько 90% усіх пацієнтів виявляють 1 з 3 основних драйвер-мутацій, які взаємовиключають одна одну: мутацію V617F гена JAK2 (у близько 60% хворих), мутації в гені CALR (20–25%) та MPL (3–4%). 10–15% хворих, що залишилися, не мають жодної з цих мутацій, яка класифікує їх як «тричі негативних» пацієнтів.

Виявлення цих мутацій не тільки допоможе у встановленні діагнозу, але також може вплинути на вибір методики лікування та прогнозування розвитку захворювання. Ці відомості поєднано з клінічними даними допомагають лікарю отримати повне уявлення про хворобу та визначити оптимальний курс терапії.

При діагностиці ЕТ важливо провести додаткові дослідження, щоб відрізнити цей стан від реактивного тромбоцитозу у випадках відсутності типових мутацій. Реактивний тромбоцитоз може розвиватися як реакція організму на різні запальні процеси чи інфекції після хірургічних операцій. Важливо чітко диференціювати його від клонового тромбоцитозу для вибору правильного лікування та оцінки прогнозу.

Для виключення реактивного тромбоцитозу застосовують такі лабораторні тести, як:

• визначення рівня феритину: його низький рівень може вказувати на залізодефіцитний стан, що спричинятиме розвиток реактивного тромбоцитозу.
• Швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) та C-реактивний білок (СРБ): підвищені показники можуть свідчити про наявність запального процесу в організмі, який також може викликати реактивне збільшення кількості тромбоцитів.

Крім того, дослідження функції тромбоцитів є важливим складником діагностики. Порушення агрегації тромбоцитів, особливо під впливом адреналіну, АДФ (аденозиндифосфату) та колагену, часто діагностують у хворих на ЕТ. За допомогою цих тестів можна оцінити здатність тромбоцитів злипатися, що важливо для їх спроможності формувати тромби.

Так, використання всебічного аналізу даних та досліджень дозволяє більш точно виявити ЕТ та відрізнити її від інших станів, при діагностиці яких можуть бути схожі зміни у лабораторних показниках.

Для встановлення діагнозу ЕТ у 2016 р. Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) представила певні критерії діагностики, які необхідно враховувати при оцінці стану пацієнтів. Ці критерії розподілені на основні та допоміжні; для встановлення діагнозу потрібна відповідність всім основним критеріям або першим 3 основним поєднано з одним із допоміжних критеріїв:

1. Основний критерій: рівень тромбоцитів — необхідно, щоб кількість тромбоцитів становила ≥450 000/мкл. Це перший та основний індикатор, на який лікарі звертають увагу при підозрі на ЕТ.
2. Основний критерій: морфологія кісткового мозку — у біопсії кісткового мозку має фіксуватися проліферація мегакаріоцитів. Ці клітини зазвичай збільшені у розмірах, мають зрілу структуру. При цьому важливо, що в кістковому мозку не має бути значного збільшення або диференціації (зсуву вліво) нейтрофілопоезу та еритропоезу. Також може відмічатися незначний ретикуліновий фіброз (I ступеня).
3. Основний критерій: виключення інших захворювань — необхідне виключення інших захворювань кровотворної системи, таких як хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), справжня поліцитемія (СП), первинний мієлофіброз (ПМФ), МДС та інші новоутворення кровотворної системи за критеріями ВООЗ.

У медичній практиці використовується другорядний критерій, такий як наявність клонального маркера або відсутність ознак реактивного тромбоцитозу для розрізнення та оцінки походження тромбоцитозу — стану із збільшеною кількістю тромбоцитів у плазмі крові. За допомогою цього критерію можна розрізняти клітинний тромбоцитоз як можливу ознаку мієлопроліферативних захворювань від реактивного тромбоцитозу, який часто є тимчасовим і викликається іншими факторами, такими як інфекція, запалення або післяопераційний стан.

Клональний маркер вказує на зміни генетики клітин, відповідальних за виробництво тромбоцитів, і може вказувати на можливі захворювання кісткового мозку. За наявності такого маркера часто потрібне додаткове вивчення та спеціалізований підхід до терапії.

За відсутності підтверджень реактивного тромбоцитозу слід виключити відомі причини реактивного збільшення числа тромбоцитів — такі як гострі інфекції, хронічне запалення, залізодефіцитна анемія та стани після хірургічних втручань. Відсутність цих доказів може стимулювати пошук серйозніших клітинних процесів.

Використання цих критеріїв допомагає лікарям точніше з’ясувати причини тромбоцитозу та вибрати найбільш належні методи лікування та спостереження хворого.

Ці критерії допомагають лікарям точно встановити діагноз ЕТ шляхом виключення інших можливих причин аномальної кількості тромбоцитів або порушень кісткового мозку. Це сприяє вибору відповідного підходу до терапії та спостереження пацієнтів.

Диференційна діагностика

Тромбоцитоз можна виявити у різних клінічних контекстах, причому його причини варіюють від пухлинних захворювань кровотворної системи до реактивних станів, спричинених зовнішніми факторами. Важливо розуміти різницю між цими станами, оскільки для них потрібні різні методи діагностики та лікування.

1. Тромбоцитоз при захворюваннях системи кровотворення включає такі стани, як ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП), ХМЛ, префібротична стадія первинного мієлофіброзу (ПМФ), мієлодиспластичні синдроми з делецією на короткому плечі 5-ї хромосоми, МДС / МПН-КС-Т (мієлодиспластичні / мієлопроліферативні новоутворення з клінічними та/або генетичними особливостями, кістково-суглобові трансформації), а також POEMS-синдром (Polyneuropathy — «полінейропатія», Organomegaly — «органомегалія», Endocrinopathy — «ендокринопатія», Skin changes — «зміни шкіри»). Ці стани характеризуються клональним розладом кровотворення, що передбачає наявність генетичних мутацій, які впливають на процес виробництва кров’яних клітин.
2. Реактивний тромбоцитоз часто виникає як відповідь організму на різні стимули або стресові стани, такі як солідні пухлини (особливо рак легень та підшлункової залози), залізодефіцитна анемія, хронічні запальні або інфекційні захворювання, а також після гострої крововтрати або хірургічних втручань. Крім того, тромбоцитоз може відмічатися після видалення селезінки, при хронічному алкоголізмі, у постійних донорів крові та за певних форм анемії.
3. Сімейний тромбоцитоз зазвичай передається спадково і пов’язаний із генетичними мутаціями, які викликають надмірне виробництво тромбоцитів.
4. Псевдотромбоцитоз — це явище, при якому фактична кількість тромбоцитів може бути нормальною, але через певні стани, такі як кріоглобулінемія (наявність кріоглобулінів у плазмі крові) або фрагментація еритроцитів і неопластичних клітин, може відбуватися помилкове збільшення кількості тромбоцитів під час лабораторних досліджень.

Лікування

Підхід до лікування ЕТ є строго індивідуалізованим і залежить від оцінки ризику тромботичних ускладнень у кожного конкретного пацієнта. Для оцінки цього ризику використовується Міжнародна прогностична шкала оцінки есенціальної тромбоцитемії (International Prognostic Score of thrombosis in Essential Thrombocythemia — IPSET-thrombosis), яка розподіляє пацієнтів на 4 групи ризику: дуже низький, низький, проміжний та високий.

1. До дуже низького ризику належать пацієнти віком молодше 60 років без попередніх тромбозів та відсутністю мутації JAK2. Для цієї групи можливо достатньо регулярного спостереження без активного лікування.
2. До низького ризику належать хворі віком молодше 60 років без історії тромбозів, але з наявністю мутації JAK2. У цьому випадку рекомендується профілактичне застосування ацетилсаліцилової кислоти (АСК) без проведення циторедукційної терапії.
3. До проміжного ризику належать пацієнти віком старше 60 років або ті, у кого в анамнезі були тромбози, а також наявність мутації JAK2. Для таких осіб також пропонується застосування АСК та ретельне спостереження стану здоров’я.
4. При високому ризику потрібен агресивніший підхід, який включає застосування циторедукційної терапії для зменшення кількості тромбоцитів та зниження ризику тромбозів. Це особливо актуально для пацієнтів з кількістю тромбоцитів >1,5 млн/мкл, що підвищує ризик кровотеч, а також для тих, у кого діагностовано прогресуючі мієлопроліферації, наприклад, збільшення селезінки, або неконтрольовані симптоми та порушення мікроциркуляції, яке не піддаються стандартній терапії.

У лікуванні ЕТ відіграє важливу роль циторедукційна терапія. Вона спрямована на регулювання рівня тромбоцитів та зниження ризику тромбозів. Залежно від реакції на лікування та індивідуальну переносимість медичні фахівці можуть вибирати з різних варіантів лікарських засобів.

Циторедукційна терапія першої лінії:

• гідроксикарбамід є стандартним вибором, його початкова доза становить близько 15 мг/кг маси тіла/добу. Доза коригується так, щоб рівень тромбоцитів підтримувався на рівні <450 000/мкл, при цьому слід уважно стежити, щоб не розвинулися такі побічні ефекти, як анемія або нейтропенія. У певних випадках допускається більш високий рівень тромбоцитів, особливо якщо це супроводжується ретельним контролем лейкоцитозу, основного фактора ризику тромбозу.

Лікарські засоби другої лінії:

1. Анагрелід — починається з дози 1,5–2 мг на добу, яку потім коригують залежно від рівня тромбоцитів. Цей препарат часто застосовують, якщо прийом гідроксикарбаміду не зумовив бажаного терапевтичного ефекту або не переноситься пацієнтом.
2. Інтерферон-альфа (ІФН-α) або пегільований ІФН-α2a — початкова доза становить 3–5 млн ОД п/к 3 р/тиж. Цей лікарський засіб зазвичай призначають вагітним та особам, які планують зачаття, оскільки він вважається безпечним у цей період.
3. Бусульфан — його застосовують, коли тривалість життя для пацієнтів, за прогнозом, обмежена, тому що у цього препарату довгострокові побічні ефекти.

У терапії ЕТ особливо важливими є лікарські засоби з антитромбоцитарною дією для осіб з певними факторами ризику. Вони застосовуються для запобігання утворенню тромбів при цьому захворюванні.

До антитромбоцитарної терапії належать:

1. АСК — зазвичай призначається в дозі 40–100 мг 1 р/добу. Це стандартне лікування для пацієнтів із порушеннями мікроциркуляції, наявністю мутації JAK2 або факторами серцево-судинного ризику. Якщо початкова доза неефективна, можливе її підвищення до 50–100 мг 2 р/добу. Важливо уникати одночасного застосування АСК та анагреліду через ризик збільшення вираженості геморагічних ускладнень.
2. Антитромбоцитарний препарат другої лінії — клопідогрель (75 мг 1 р/добу) або тиклопідин (250 мг 2 р/добу), можуть бути розглянуті у випадках, коли АСК протипоказана або неефективна. Застосування АСК протипоказане хворим із набутим синдромом фон Віллебранда через підвищений ризик кровотеч.

Додаткові заходи:

• для пацієнтів з історією венозного або артеріального тромбозу потрібна ретельна профілактика для запобігання повторним епізодам. До цього може належати як медикаментозне лікування, так і зміна життя.
• У випадках трансформації ЕТ в мієлофіброз терапія та підходи до контролю стану пацієнта мають бути аналогічні тим, які використовуються при первинному мієлофіброзі, включно з підтримувальною та циторедукційною терапією.

Моніторинг

Регулярне спостереження відіграє ключову роль в контролі ефективності циторедукційної терапії у пацієнтів з діагностованою ЕТ. Це важливо для оптимізації доз препаратів та зниження ризику можливих ускладнень.

До важливих аспектів моніторингу належать:

1. Загальний аналіз крові — рекомендується проводити його кожні 3–4 міс. Основною метою є оцінка кількості тромбоцитів у плазмі крові. За допомогою цього аналізу лікар може своєчасно скоригувати лікування залежно від поточних потреб хворого та ефективності терапії.
2. Додатковий контроль для осіб із групи низького ризику — для таких пацієнтів передбачені більш рідкісні перевірки, які можуть проводитися кожні 6–12 міс. У цій групі враховується стабільніший стан і нижча ймовірність розвитку серйозних ускладнень, що дозволяє знизити частоту втручань без шкоди для контролю над захворюванням.

Регулярне проведення аналізів крові необхідно для того, щоб гарантувати ефективність та безпеку лікування хворого та запобігти можливим тромботичним подіям або іншим ускладненням. За допомогою правильного моніторингу можна переконатися в тому, що кожен пацієнт отримує ефективну терапію з урахуванням його індивідуальних ризиків та реакції на лікування.

Прогноз

Для точної оцінки прогнозу при ЕТ використовується шкала IPSET, за допомогою якої можна визначити очікувану тривалість життя пацієнтів на основі декількох ключових параметрів. За допомогою цього інструменту клініцистам можна ухвалювати більш обґрунтовані рішення щодо стратегії лікування, виходячи з індивідуального ризику кожного хворого.

До критеріїв оцінки IPSET належать:

• вік пацієнта віком від 60 років — цей параметр додає 2 бали до загального прогностичного показника, оскільки старший вік асоціюється з меншою тривалістю життя.
• Рівень лейкоцитів >11 000/мкл у периферичній крові — за цей показник нараховується 1 бал, оскільки підвищений рівень лейкоцитів може вказувати на агресивніший перебіг захворювання.
• Інцидент тромбозу в анамнезі — + 1 бал, підкреслюючи підвищений ризик серйозних ускладнень.

Прогноз балів за IPSET:

• пацієнти без вищезгаданих ризикових факторів зазвичай мають тривалість життя, порівнянну з аналогічною до загальної популяції, що вказує на відносно сприятливий прогноз.
• Хворі, які набрали 1–2 бали, у середньому можуть очікувати на тривалість життя близько 25 років.
• Пацієнти із сумою 3 бали мають більш серйозний прогноз із очікуваною тривалістю життя близько 14 років.

За допомогою цих даних лікарям можливо виявляти пацієнтів, у яких високий ризик розвитку ускладнень, та відповідно адаптувати лікування для підвищення якості та подовження тривалості життя осіб з ЕТ.