Аутоімунна гемолітична анемія: визначення

Аутоімунна гемолітична анемія (АІГА) — це група рідкісних захворювань крові, в основі яких лежить передчасна деструкція еритроцитів, що спричинена зв’язуванням аутоантитіл та/або комплементу з еритроцитами.

Гемолітичні анемії: класифікація, причини

У таблиці наведені класифікація та причини розвитку гемолітичних анемій (Schwartz R., 2012).

АІГА: етіологія та патогенез

АІГА з тепловими антитілами зумовлена наявністю теплових антитіл, які здебільшого є імуноглобулінами класу G (IgG), які вступають у реакцію з антигенами на поверхні еритроцитів за температури ≥37 °С.

АІГА з тепловими антитілами може бути як первинною (ідіопатичною), так і вторинною.

Вторинна АІГА з тепловими антитілами може бути зумовлена різними захворюваннями: хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ), різними лімфомами, тимомою, мієломною хворобою, вірусними інфекціями (вірусом Епштейна — Барр, цитомегаловірусом, вірусом вітряної віспи, вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) та ін.), протозойними інфекціями (бабезіозом), різними захворюваннями сполучної тканини.

Холодова аутоімунна гемолітична анемія (ХАІГА), або хвороба холодових аглютинінів, зумовлена наявністю холодових антитіл, які в більшості випадків є імуноглобулінами класу М (IgМ) або комплементом. Холодові антитіла активні за температури <37 °С.

ХАІГА може бути як ідіопатичною або первинною, так і вторинною, тобто зумовленою різними інфекційними агентами (мікоплазмами, вірусом Епштейна — Барр та ін.), лімфопроліферативними захворюваннями (Rathore B., 2022).

Патогенез АІГА є складним багатоетапним процесом, що включає в себе не тільки дію аутоантитіл, а й різних ефекторів імунної системи, зокрема комплементу, макрофагів, Т- і В-лімфоцитів. Незважаючи на те що механізми, які призводять до гемолізу, частково встановлені (антитілозалежна клітинно-опосередкована цитотоксичність та комплемент-залежна цитотоксичність), на теперішній час відсутнє повне розуміння механізмів, які призводять до порушення аутотолерантності.

Аутоантитіла — представники класу IgG, викликають деструкцію еритроцитів за межами кровотоку — позасудинний гемоліз. Навпаки, коли в процесі деструкції еритроцитів беруть участь білки системи комплементу, вони спричиняють її безпосередньо в циркулюючій крові (внутрішньосудинний гемоліз) та/або в печінці.

При АІГА з тепловими антитілами, дія яких спрямована на еритроцити, аутоантитіла класу IgG належать до ізотипу IgG₁. Зазначені антитіла можуть зв’язуватися з F_c-гамма-рецепторами макрофагів, тому позасудинний гемоліз відбувається переважно в ретикулоендотеліальній системі селезінки.

Аутоантигенами, що знаходяться на мембранах еритроцитів, на які спрямована дія аутоантитіл, є (у порядку спадання):

1. Резус-фактор (у ≈¹/₃випадків);
2. Трансмембранний білок смуги 3;
3. Глікофорин А, мембранний глікопротеїн еритроцитів.

В інших випадках антитіла мають специфічність до антигенів систем груп крові Келл або Даффі та вкрай рідко — до антигенів системи груп крові АВО.

Менш ніж у 10% випадків специфічність АІГА з тепловими антитілами встановити не вдається.

На відміну від теплових антитіл холодові аглютиніни є аутоантитілами класу IgM, які вступають у реакцію за низьких температур із полісахаридами на поверхні еритроцитів, переважно з антигенами i та І, рідше — з глікопротеїном Pr та сіальованими полісахаридами. Холодові аглютиніни, які є асоційованими з мікоплазмовою інфекцією, мають специфічність до антигенів I, тоді як холодові аглютиніни, які є асоційованими з вірусом Епштейна — Барр, мають специфічність до антигенів i.

При ХАІГА холодові аглютиніни майже завжди є моноклональними антитілами IgM до антигену I, у складі яких є важкий ланцюг VH4-34 з антигензв’язувальною поверхнею, яка переважно зв’язується з полісахаридами (Michel M., 2020).

АІГА: симптоми

Симптоми АІГА з тепловими антитілами спричинені анемією. У разі тяжкого перебігу АІГА з тепловими антитілами пацієнти скаржаться на наявність лихоманки, болі в грудній клітці, непритомність. У них відмічають симптоми й ознаки печінкової або серцевої недостатності, можливою є незначна спленомегалія.

АІГА з тепловими антитілами рідко ускладнюється печінковою недостатністю, яка розвивається внаслідок масивної аглютинації еритроцитів.

У пацієнтів із ХАІГА фіксують такі симптоми: загальне нездужання, підвищену втомлюваність, блідість шкіри та видимих слизових оболонок, запаморочення. Іноді у них діагностують іктеричність шкірних покривів та/або склер. У цих пацієнтів іноді виявляють незначну спленомегалію.

Іншими симптомами ХАІГА є: акроціаноз, синдром Рейно, оклюзійні зміни, які є пов’язаними з впливом низьких температур.

АІГА: діагностика

АІГА з тепловими антитілами. При АІГА з тепловими антитілами в периферичній крові визначають ретикулоцити та сфероцити (еритроцити сферичної форми).

У разі тяжкого гемолізу кістковий мозок здатний продукувати ядровмісні еритроцити.

При АІГА з тепловими антитілами концентрація непрямого білірубіну в сироватці крові є підвищеною, а концентрація гаптоглобіну — зниженою.

У ≈10% пацієнтів з АІГА з тепловими антитілами діагностують супутню імунну тромбоцитопенію — синдром Фішера — Еванса.

Для діагностики АІГА з тепловими антитілами використовують як пряму, так і непряму проби Кумбса.

Пряма проба Кумбса — це антиглобуліновий тест, який лежить в основі діагностики АІГА з тепловими антитілами.

Реактив Кумбса є антитілами класу IgM, що отримані із сироватки крові кроля при введенні йому людських антитіл класу IgG або білків системи комплементу.

Пряму пробу Кумбса проводять шляхом змішування еритроцитів пацієнта з передбачуваною АІГА з тепловими антитілами та реактивом Кумбса з наступним пошуком аглютинації еритроцитів, виявлення якої вказує на наявність антитіл класу IgG або білків системи комплементу на поверхні еритроцитів пацієнта.

Непряма проба Кумбса призначена для визначення вільних антитіл класу IgG (аутоантитіл або алоантитіл) у сироватці крові пацієнта з передбачуваною АІГА з тепловими антитілами.

Непряму пробу Кумбса виконують у 2 етапи.

На 1-му етапі змішують досліджувану сироватку крові пацієнта з передбачуваною АІГА зі стандартними еритроцитами.

На 2-му етапі після інкубації сироватки крові пацієнта та стандартних еритроцитів до них додають реактив Кумбса з наступним пошуком аглютинації еритроцитів, виявлення якої вказує на наявність вільних антитіл класу IgG (аутоантитіл або алоантитіл) у сироватці крові пацієнта.

ХАІГА. При ХАІГА зазвичай у пацієнта діагностують легку форму анемії, ретикулоцитоз. Сфероцити при ХАІГА ідентифікують рідко.

У мазку крові, що був виконаний за кімнатної температури (18–20ؘ–22 °С), виявляють аглютинацію еритроцитів. У мазку крові, що був виконаний за температури тіла 37 °С, аглютинація еритроцитів не визначається.

Пряма проба Кумбса буде позитивною тільки щодо білків системи комплементу.

За допомогою електрофорезу білків сироватки крові пацієнтів із ХАІГА в ній часто виявляють моноклональні антитіла класу IgM. Їхню наявність підтверджують шляхом проведення імуноелектрофорезу сироватки крові.

Під час гемолізу у пацієнтів з ХАІГА концентрація непрямого білірубіну в сироватці крові є підвищеною, а концентрація гаптоглобіну — зниженою.

У разі внутрішньосудинного гемолізу підвищується рівень вільного гемоглобіну в сироватці крові й часто діагностують гемоглобінурію (Damonؘ L.E., 2023).

АІГА: лікування та профілактика

АІГА з тепловими антитілами. Пацієнтам з АІГА з тепловими антитілами призначають преднізон у дозі 1–2 мг/кг маси тіла/добу, яку розподіляють на 2–3 прийоми, що приймають у ранковий та денний період доби до 14 год дня.

Поступове зниження дози глюкокортикостероїдів (ГКС) розпочинають через 2–3 тиж після досягнення стійкої відповіді пацієнта на лікування. Прийом ГКС припиняють через 3–6 міс після досягнення стійкої відповіді на терапію.

У 2 клінічних рандомізованих дослідженнях зафіксовано поліпшення результатів лікування АІГА з тепловими антитілами та подовження тривалості відповіді на проведену фармакотерапію в разі одночасного застосування ГКС та ритуксимабу.

У пацієнтів із рецидивами АІГА з тепловими антитілами або несприйнятливістю до початкової фармакотерапії ГКС застосування ритуксимабу в більшості випадків замінює проведення спленектомії.

На сьогодні спленектомію частіше використовують під час лікування пацієнтів з АІГА з тепловими антитілами, які є несприйнятливими як до ГКС, так і до ритуксимабу.

Застосування інших імуносупресантів або імуноглобулінів рекомендується в разі неефективності вищевказаних фармакотерапевтичних засобів щодо досягнення адекватної ремісії.

Імуносупресанти (азатіоприн, циклофосфамід) можуть позитивно впливати на перебіг АІГА з тепловими антитілами, але ці фармакотерапевтичні засоби є показаними лише в разі розвитку багаторазових рецидивів АІГА з тепловими антитілами.

ХАІГА. Застосування ГКС зазвичай є неефективним при ХАІГА, а частота відповіді на проведену терапію ГКС є значно нижчою, ніж у разі лікування АІГА з тепловими антитілами.

Пацієнтам із первинною ХАІГА призначають поєднану терапію ритуксимабом та бендамустином, пацієнтам літнього віку — лише ритуксимаб.

У разі вторинної ХАІГА проводять лікування основного лімфопроліферативного захворювання або інфекції.

У пацієнтів із тяжким перебігом ХАІГА внутрішньовенне введення імуноглобуліну або плазмаферез використовують як тимчасові терапевтичні заходи доти, доки за допомогою інших, більш ефективних методів лікування буде досягнуто стійкої ремісії.

Також у разі тяжкого перебігу ХАІГА пацієнту можуть ввести екулізумаб — моноклональні антитіла, які мають високу афінність до С5-компонента термінального комплексу комплементу людини.

Спленектомія є неефективним методом лікування при ХАІГА, оскільки елімінація сенсибілізованих еритроцитів відбувається переважно в печінці (Rathore B., 2022).