Ацетонемічний синдром — комплекс метаболічних порушень, пов’язаних із накопиченням у крові хімічних сполук (кетонових тіл), які утворюються внаслідок розпаду жирних кислот. У дітей такий патологічний стан діагностується досить часто. За різними даними, частота первинних форм становить до 6% у середньому по популяції, хоча у групі ризику (діти з діатезом, алергією, конституційними особливостями) частота сягає 50%.

Вік маніфестації патології зазвичай 1–5 років. Дебюту нерідко передують епізоди блювання, діареї на тлі інтеркурентних інфекцій, переохолодження, стресу та інших тригерних факторів. Потім приєднуються характерні симптоми ацетонемії.

Ацетонемічний синдром у дітей може бути первинним — зумовлений генетичними вадами ферментів, і вторинним — виникає на тлі різних захворювань. Перебіг патологічного процесу характеризується 2 періодами:

• ацетонемічний криз — з’являється характерна клінічна картина, за даними лабораторних досліджень сечі, визначається різна концентрація кетонових тіл;
• міжнападний період — ознак метаболічних порушень немає, діагностується симптоматика основного захворювання — тригера ацетонемічного синдрому.

Ацетонемічний синдром у дітей у міжнародних класифікаціях

У Міжнародній класифікації хвороб 10-го перегляду (МКХ-10) ацетонемічний синдром у дітей не виділяється в окрему нозологічну одиницю. У класифікації вказані коди R11 (нудота та блювання), а також R82.4 (ацетонурія), найчастіше асоційовані з ацетонемічним синдромом.

У IV версії Римських критеріїв від 2016 р. вказано синдром циклічного блювання. Він є функціональним розладом шлунково-кишкового тракту. Характерні прояви:

• повторювані епізоди інтенсивної нудоти та багаторазового блювання;
• кожен епізод характеризується раптовим розвитком неконтрольованої нудоти та пароксизмального блювання тривалістю від кількох годин до 2–3 днів. Потім стан стабілізується, і протягом тижнів чи місяців дитина почувається нормально аж до наступного нападу;
• відмінною рисою синдрому циклічного блювання є стереотипний повторюваний перебіг епізодів у конкретного пацієнта за часом початку, інтенсивністю симптомів, загальною тривалістю.

Патогенез та клінічні прояви ацетонемічного синдрому та синдрому циклічного блювання практично ідентичні, тому можна говорити про їх конвергенцію в майбутньому.

Причини та фактори ризику ацетонемічного синдрому у дітей

Розвиток ацетонемічного синдрому у дітей у переважній більшості випадків відбувається на тлі:

• інфекцій — тяжкі форми гострих кишкових або респіраторних інфекцій, що супроводжуються лихоманкою, інтоксикацією, зневодненням організму;
• стресу — під впливом стресових ситуацій запускається каскад гормональних реакцій, ініціюючи та посилюючи порушення обмінних процесів. Різко зростають потреби організму в енергії, прискорюється розпад білків та інших речовин;
• незрілості ферментних систем — особливості функціонування печінки у дітей раннього та дошкільного віку призводять до надмірного накопичення недоокиснених продуктів, зокрема кетонових тіл, що визначає розвиток ацетонемії. Додатково холестаз, цитоліз гепатоцитів на тлі ендо- або екзотоксикозу ще більше ускладнює і без того недосконалі механізми детоксикації у печінці.

Головний фактор, що провокує розвиток ацетонемічного кризу у дітей, — відносний або абсолютний дефіцит глікогену в печінці. Саме він запускає ліполіз, у результаті якого утворюється велика кількість кетонових тіл. Крім нього, підвищують ймовірність патології:

• різка зміна клімату, погодних умов;
• перегрівання чи переохолодження;
• фізичні навантаження;
• гіподинамія;
• порушення режиму харчування з переважним прийомом білкової та жирної їжі;
• нерегулярне харчування;
• тривале голодування;
• деякі групи лікарських засобів (саліцилати, глюкокортикоїди).

Варто відзначити, що у схильних дітей ацетонемічний криз може розвинутися під дією навіть незначних провокуючих факторів через вихідну нестійкість обмінних процесів.

У дітей віком від 10–12 років частота ацетонемічних станів значно знижується у зв’язку з поступовим дозріванням усіх систем регуляції гомеостазу. Групу ризику складають діти із нервово-артритичною аномалією конституції.

Що таке нервово-артритична аномалія конституції?

Нервово-артритична аномалія конституції, або так званий діатез — генетична схильність до зривів адаптації та розвитку патологічних станів при дії несприятливих факторів зовнішнього чи внутрішнього середовища. У дитини відзначається виражена реакція на будь-які впливи — як позитивні, так і негативні. Це проявляється у вигляді дисбалансу процесів збудження та гальмування, зриву компенсаторно-адаптаційних реакцій з виснаженням ресурсів центральної нервової системи.

Клінічно нервово-артритична аномалія конституції діагностується вже у перші місяці та роки життя. Основними симптомами є:

• порушення сну;
• погіршення апетиту аж до повної відмови від їжі;
• затримка набору маси тіла і на тлі швидкого розумового розвитку;
• підвищена збудливість;
• дратівливість.

У віці 2–3 років у дитини виявляються характерні пароксизмальні та вегетодистонічні розлади. Ключові симптоми:

• біль у животі та суглобах;
• головний біль мігренозного характеру;
• напади задишки;
• алергічні реакції;
• енурез;
• тики;
• тривалий субфебрилітет;
• інші прояви.

Однією з найважливіших особливостей цієї аномалії конституції є порушення пуринового метаболізму. У нормі при розпаді пуринових основ, які, наприклад, входять до складу нуклеїнових кислот, утворюються кінцеві продукти — сечовина та аміак. Вони виводяться сечовидільною системою. При нервово-артритичній аномалії конституції відзначається дефіцит ферментів, що беруть участь у ланцюжку хімічних реакцій, в результаті порушується пуриновий обмін. В організмі накопичується надлишок сечової кислоти, яка погано виводиться з організму та відкладається у тканинах у вигляді солей. І тут розвивається синдром салурії. Він проявляється періодичним виділенням із сечею кристалів солей сечової кислоти, зазвичай на тлі дисфункції сечовидільної системи. Надалі порушення пуринового обміну можуть спричинити розвиток сечокам’яної хвороби або подагри у таких пацієнтів.

У підлітковому віці формується астеноневротичний чи психоастенічний тип акцентуації. У дівчаток часто діагностуються істероїдні розлади, відзначається схильність до неврастенії. Переважають ознаки вегетосудинної дисфункції за гіпертонічним типом.

Патогенез розвитку ацетонемічного синдрому у дітей

Ацетонемічний синдром розвивається внаслідок надмірного утворення кетонових тіл на фоні посиленого розпаду жирів. Ключовою ланкою патогенезу є неспроможність ферментних систем печінки.

При відносному чи абсолютному дефіциті глюкози у дитини відбувається різка активація ліполізу як компенсаторної реакції для енергозабезпечення. Відзначається значне надходження вільних жирних кислот у печінку. У гепатоцитах вони перетворюються на ацетилкоензим А (ацетил-КоА) — універсальний метаболіт, з якого в нормі синтезується багато важливих сполук та виробляється енергія. Проте через незрілість ферментних систем основні шляхи утилізації ацетил-КоА блокуються. Єдиний доступний шлях — це перетворення його в кетонові тіла (ацетон, ацетооцтова кислота, бета-оксимасляна кислота). Ці метаболіти чинять виражену токсичну дію. Вони викликають:

• метаболічний ацидоз — кетонові тіла є кислотними метаболітами. Їх надлишок спричинює зниження рН крові, тобто розвиток ацидозу. Внаслідок цього у клітинах організму порушується кислотно-лужна рівновага, знижується активність ферментів, виникає метаболічний дисбаланс;
• зневоднення клітин — високі концентрації кетонів у крові чинять осмотичну дію: рідина потрапляє з клітин в інтерстиціальний міжтканинний простір, відбувається зневоднення;
• пошкодження мембран — кетонові тіла мають виражені детергентні властивості, руйнуючи ліпідний шар клітинних мембран;
• порушення електролітного балансу — пошкодження структури мембран порушує роботу іонних каналів та ферментних систем, відповідальних за підтримку електролітного гомеостазу в клітинах та міжклітинному просторі.

Клінічні прояви ацетонемічного синдрому у дітей

Симптоми ацетонемічного синдрому у дітей умовно можна поділити на 3 групи:

• прояви власне кетоацидозу;
• клінічні ознаки захворювання, що стало тригером розвитку ацетонемічного синдрому;
• ознаки токсикозу та порушень водно-електролітного балансу.

Симптоми кетоацидозу

Типовими симптомами кетоацидозу у дітей є:

• багаторазове блювання, що важко купірується, протягом 1–5 днів, та провокується вживанням рідини та їжі;
• поліурія та полідипсія — дитина багато і часто п’є, відзначається виділення великої кількості сечі з фруктовим запахом. Такий запах з’являється через високий вміст кетонів;
• гіперфагія на тлі зменшення маси тіла та виснаження — незважаючи на підвищений апетит та споживання великої кількості їжі, маса тіла продовжує зменшуватися;
• нудота, блювання, біль у животі, можлива діарея;
• слабкість, млявість, підвищена втомлюваність та сонливість вдень, відмова від ігор та прогулянок, перевага лежати у ліжку;
• порушення свідомості при тяжкому перебігу (загальмованість, сплутаність, кома).

Симптоми основного захворювання

Симптомам кетоацидозу часто передує клінічна картина кишкової чи респіраторної інфекції. Для інфекційного процесу характерні лихоманка, синдром інтоксикації, кашель, задишка, тахікардія, хрипи у легенях та інші прояви.

Симптоми токсикозу та порушень водно-електролітного балансу

Характерними проявами зневоднення та порушень водного балансу та вмісту мінеральних сполук є:

• тахікардія;
• артеріальна гіпотензія;
• сухість шкіри та слизових оболонок, зниження тургору тканин;
• олігурія аж до анурії;
• зміна лабораторних показників (метаболічний ацидоз, гіпернатріємія, гіперхлоремія, гіпокаліємія).

Чому розвивається блювання при ацетонемічному кризі?

Блювання є одним із провідних проявів ацетонемічного кризу. За розвиток блювотного акту відповідають дві структури довгастого мозку:

• блювотний центр у латеральній ретикулярній формації стовбура головного мозку. Він активується імпульсами від подразнених рецепторів шлунково-кишкового тракту, наприклад, при запаленні чи спазмах;
• хеморецепторна тригерна зона в ділянці ромбовидної ямки, що відповідає за розвиток хімічного (токсичного) блювання. Її стимулюють різні біологічно активні речовини, що циркулюють у крові, зокрема медіатори стресу та кетонові тіла.

При ацетонемії відбувається накопичення токсичних кетонів. Вони подразнюють рецептори, локалізовані в слизовій оболонці травного тракту, прямо стимулюють блювотний центр та хеморецепторну тригерну зону. Таким чином, блювання має як периферичний, так і центральний механізм розвитку.

Особливості клінічної картини ацетонемічного синдрому у дітей віком до 1 року

У немовлят ацетонемічний синдром має тяжкий перебіг зі схильністю до швидкого прогресування метаболічних порушень. Ця особливість пов’язана із функціональною незрілістю фізіологічних систем організму дитини.

Характерними для кетоацидозу у дітей першого року життя є:

• превалювання нейротоксичних проявів — часто у клінічній картині на перший план виходять підвищена збудливість, занепокоєння, тривалий крик. У деяких випадках виникає судомний синдром, який стає першим та єдиним симптомом патології. Дитина млява, адинамічна. Порушення свідомості може варіювати від легкої загальмованості до коми (у тяжких випадках);
• вегетативні розлади — тахіпное, задишка, тахікардія (можлива брадикардія в термінальній стадії), артеріальна гіпотензія, гіпотермія, яка виникає замість лихоманки (при інфекціях);
• шлунково-кишкові прояви — відмова від їжі, блювання, здуття та болючість живота, стійка діарея або закреп;
• симптоми з боку сечовидільної системи — зниження діурезу аж до анурії, ацетонурія.

Діагностика ацетонемічного синдрому

Для встановлення остаточного діагнозу слід враховувати дані, отримані під час опитування батьків під час збору анамнезу та скарг, результати огляду та лабораторних досліджень. Детально етапи діагностики описані у табл. 1.

Рекомендації щодо харчування при ацетонемічному синдромі у дітей

Рекомендовані продукти та страви:

• м’ясо нежирних сортів (яловичина, кролик), птах (курка, індичка);
• варені яйця (1 на день);
• морська риба, водорості (морська капуста);
• овочі у відвареному, тушкованому, запеченому вигляді (морква, буряк, кабачки, капуста);
• супи на легкому овочевому бульйоні з кропом;
• каші без молока (гречана, рисова, геркулесова);
• хлібобулочні слабоздобні вироби (сухарі);
• некислі фрукти та ягоди (яблука, груші, черешня), сухофрукти, мед;
• кисломолочні продукти (кефір, ряжанка, білий йогурт); нежирні сорти сиру;
• чай з лимоном, морси з ягід та соків, компоти, киселі.

Важливо виключити з раціону гострі та жирні страви, незбиране молоко, газовані напої, солодощі, консерви, фаст-фуд, продукти, що містять пуринові основи (щавель, бобові, гриби та ін.)

Спеціальна дієта при ацетонемічному синдромі у дітей

Після усунення гострих метаболічних кризів потрібно дотримання спеціальної дієти. Це необхідно для профілактики повторних епізодів кетоацидозу та нормалізації порушень обмінних процесів. Дієта, що найчастіше призначається при цьому захворюванні, відома під абревіатурою BRAT:

• B (banana) — банани, багаті калієм, допомагають заповнити електролітний дисбаланс;
• R (rice) — рис у вигляді відвареної каші, що легко засвоюється, базове джерело вуглеводів;
• А (applesauce) — гомогенізоване пюре з печених яблук, пом’якшує випорожнення та збільшує обсяг прийому їжі;
• Т (toast) — підсушений тостовий хліб, багатий на клітковину і білок.

Різновидами є дієти BRATT (з чаєм), BRATTY (з чаєм та йогуртом). Асортимент продуктів може змінюватися.

Як лікувати ацетонемічний синдром у дітей?

У міжнародних клінічних протоколах щодо лікування ацетонемічного синдрому у дітей можна виділити такі основні завдання:

• усунення факторів, що провокують розвиток ацетонемії, — слід максимально швидко усунути стани, що запускають каскад метаболічних порушень при ацетонемічному синдромі (інфекції різної локалізації, стресові стани, голодування);
• екстрена допомога при ацетонемічних кризах — відновлення обсягу циркулюючої крові та корекція водно-електролітного балансу, нормалізація вуглеводного обміну, дезінтоксикація та ін.;
• профілактичне лікування ацетонемічного синдрому у дітей для запобігання повторним епізодам блювання — пацієнтам з рецидивним перебігом ацетонемічного синдрому показані: нормалізація режиму дня, дотримання дієти, фітотерапія, санаторно-курортне лікування. Лікарські засоби застосовують лише за показаннями;
• психологічна та інформаційна підтримка батьків пацієнтів — проводиться роз’яснювальна робота з родичами дітей з ацетонемічним синдромом про особливості перебігу захворювання, необхідність профілактичного лікування та своєчасне звернення за медичною допомогою з появою перших симптомів метаболічних порушень.

Регідратація

Поповнення обсягу циркулюючої крові та рідини у тканинах організму є одним із ключових принципів лікування дітей з ацетонемічним синдромом. Для цих цілей застосовується оральна та інфузійна регідратація:

• перорально застосовують спеціальні регідраційні розчини. Їх вводять малими порціями через кожні 10–15 хв. Необхідний обсяг регідраційного розчину розраховують залежно від ступеня зневоднення. При легкому ступені слід випивати по 100–130 мл/кг/добу, при помірному — 150–200 мл/кг/добу. При блюванні розчин вводиться по 1 чайній ложці кожні 2–3 хв протягом 30 хв після останнього епізоду. Потім по 2–3 столові ложки кожні 15 хв. Регідраційні розчини комбінують з мінеральною водою, чаєм, компотом;
• інфузійні препарати призначають при тяжкому перебігу в умовах стаціонару для швидкого відновлення водно-сольового балансу та обсягів рідини.

Лікування ацетонемічних кризів

Лікарські засоби, що застосовуються для усунення ацетонемічного кризу:

• ондансетрон — селективний блокатор 5-HT3-рецепторів, чинить виражену протиблювотну дію за рахунок дії на периферичні нейрони та центральну нервову систему. Призначають внутрішньовенно повільно у віковій дозі (максимально 4 мг) при блюванні для пригнічення патологічного блювотного рефлексу;
• прометазин — антигістамінний препарат, має протиблювотні, седативні та анксіолітичні властивості. Вводиться внутрішньом’язово у разовій дозі 0,5–1 мг/кг маси тіла до 5 разів на добу;
• прохлорперазин — лікарський засіб із групи нейролептиків, блокує дофамінові D₂-рецептори, купіруючи патологічний блювотний рефлекс. Призначають внутрішньом’язово або внутрішньовенно повільно, дози підбирають індивідуально;
• комбінація лоразепаму з ондансетроном — у деяких дослідженнях поєднане застосування препаратів показало більш виражене пригнічення нападу сильного блювання та зниження тривоги, ніж монотерапія ондансетроном. Однак при застосуванні лоразепаму необхідне моніторування довжини інтервалу Q–T на електрокардіограмі (ЕКГ) через ризик аритмогенних ефектів.

Фармакотерапія для профілактики рецидивів ацетонемічного синдрому у дітей

Для запобігання повторним епізодам метаболічного ацидозу з кетозом у дітей застосовують:

• блокатор серотонінових 5НТ3-рецепторів (ципрогептадин) — пригнічує патологічний блювотний рефлекс та знижує частоту нападів. Препарат застосовують за 2–3 дні до передбачуваного стрес-фактора у добовій дозі 6–12 мг, розділеній на 3 прийоми;
• трициклічні антидепресанти (наприклад амітриптилін) — лікарські засоби виявляють центральний протиблювотний ефект, усувають больовий абдомінальний синдром, тривогу та дратівливість. Дози антидепресантів та тривалість їх застосування підбирають індивідуально.

Профілактика ацетонемічного синдрому у дітей

Профілактичні заходи включають:

• попередження тригерних факторів — інфекцій, стресу, недоїдання, зневоднення. Слід лікувати та не допускати загострень хронічних захворювань, особливо з боку шлунково-кишкового тракту та дихальної системи;
• дотримання гіпокалорійної, гіпоглікемічної дієти з обмеженням швидких вуглеводів. Режим харчування — 5–6 разів на день невеликими порціями;
• психологічна адаптація до стресу — навчання дитини методикам релаксації;
• фізіотерапевтичні процедури для підвищення імунітету, лікувальна фізкультура, масаж, заняття плаванням;
• санаторно-курортне лікування на території з комфортним кліматом.

Ускладнення ацетонемічного синдрому у дітей

Найбільш небезпечними ускладненнями кетоацидозу є:

• набряк головного мозку — клінічно проявляється збільшенням вираженості осередкової неврологічної симптоматики, пригніченням рівня свідомості аж до глибокої коми;
• тяжка дегідратація та гіповолемічний шок — зумовлені значною втратою рідини при поліурії, блюванні, лихоманці. Маніфестують артеріальною гіпотензією, олігурією, периферичним спазмом судин;
• гостра ниркова або печінкова недостатність — розвивається внаслідок токсичної дії на органи кетонових тіл;
• гостра дихальна недостатність — викликана пригніченням дихального центру та/або розвитком набряку легень;
• порушення серцевого ритму на кшталт шлуночкової екстрасистолії, миготливої аритмії і на тлі електролітного дисбалансу.

Прогноз ацетонемічного синдрому

Ацетонемічний синдром є загрозливим для життя порушенням метаболізму. Прогноз при цьому стані багато в чому залежить від адекватності та своєчасності терапії. При ситуаційному кетоацидозі на тлі інтеркурентного захворювання та за відсутності фонової ендокринної патології прогноз є сприятливим. Повне одужання настає після корекції тригерного фактора та метаболічних розладів. При класичній формі циклічного ацетонемічного синдрому у результаті своєчасно купіруваного нападу також настає повне одужання. Проте існує високий ризик рецидивів метаболічних кризів, що погіршує віддалений прогноз. Тяжкий перебіг кетоацидозу з розвитком набряку головного мозку та коми має вкрай несприятливий прогноз навіть при інтенсивній терапії. Можливим результатом є стійкі неврологічні ускладнення — судомний синдром, парези та паралічі.