Атаксія Фрідрейха

Содержание

Атаксія Фрідрейха (АФ) (Friedreich’s Ataxia — FRDA) — це аутосомно-рецесивне нейродегенеративне захворювання з ураженням центральної та периферичної нервової систем, опорно-рухового апарату, міокарда та ендокринної частини підшлункової залози (Cook A. et al., 2017). АФ — це повільно прогресуюче дегенеративне захворювання, яке уражає дітей та осіб молодого віку. У пацієнтів з АФ розвиваються неврологічні ознаки (атаксія, порушення координації, втрата чутливості, дизартрія, зорова дисфункція та втрата слуху), а також прогресуюча кардіоміопатія, сколіоз та підвищений ризик розвитку цукрового діабету (Lynch D.R. et al., 2021).

АФ — це найчастіша спадкова атаксія з поширеністю 2–4:100 000 населення. АФ становить 50% усіх випадків атаксії. У США АФ уражає 1 із 50 000 осіб, найчастіше діагностують АФ серед осіб європеоїдної раси західноєвропейського походження. Підвищену поширеність АФ часто діагностують у Європі, на Близькому Сході, у Південній Азії та Північній Африці. АФ як аутосомно-рецесивне захворювання уражає чоловіків та жінок у рівній мірі. Вік початку розвитку патології зазвичай охоплює ранній підлітковий період, найчастіше АФ діагностують у осіб віком 8–15 років.

Уперше АФ описано в 1863 р. німецьким лікарем Ніколаусом Фрідрейхом (Nikolaus Friedreich). Захворювання викликає нейродегенерацію та проявляється поєднанням порушення координації руху, м’язовою слабкістю, втратою чутливості та пропріоцепції, порушенням мовлення. Симптоми АФ з часом можуть прогресувати, тому більшість людей зрештою потребують додаткових засобів пересування (інвалідних візків) (Williams C.T. et al., 2023).

Причини АФ

У 96% усіх випадків АФ викликана гомозиготним розширенням триплетного повтору GAA в першому інтроні гена фратаксину (FXN) на хромосомі 9q13, що призводить до зниження експресії білка мітохондріального фратаксину. Ген фратаксину задіяний у формуванні фратаксину.

Фратаксин знаходиться у всіх тканинах, але виробляється у більш високих концентраціях у нервовій системі, серці та бета-клітинах підшлункової залози. Згідно з результатами дослідження, фратаксин — це мітохондріальний білок, необхідний для вироблення аденозинтрифосфату (АТФ), який також необхідний для регулювання гомеостазу заліза та запобігання окиснювального фосфорилювання.

За відсутності фратаксину залізо накопичується в мітохондріях, унаслідок взаємодії з киснем формує вільні радикали, одночасно знижуючи антиоксидантні можливості мітохондрій. Дефіцит фратаксину призводить до загибелі клітин, особливо нейронів, кардіоміоцитів та бета-клітин підшлункової залози (Cook A. et al., 2017).

Згідно з результатами дослідження описано 17 різних точкових мутацій FXN. 3 найбільш поширені мутації включають мутацію II54F у південних італійців, мутацію ATG>ATT на стартовому кодоні та мутацію G130V, яка вирізняється повільнішим прогресуванням АФ, гіперрефлексією та мінімальною дизартрією.

У деяких хворих можуть відмічатися атипові прояви АФ:

• початок захворювання у осіб віком старше 25 років;
• норморефлексія чи гіперрефлексія;
• ізольований спастичний парапарез без атаксії (Williams C.T. et al., 2023).

Патофізіологія АФ

У пацієнтів з АФ діагностують «феномен відмирання» з прогресуючою втратою аксонів мієлінізованих периферичних нейронів та вторинним гліозом у спинному мозку та спинномозкових корінцях.

У пацієнтів з АФ діагностують демієлінізацію в задніх стовпах спинного мозку, кортикоспінальному тракті та вентральних / дорсальних спиноцеребелярних трактах спинного мозку. Уражаються дорсальні спинномозкові ганглії та спинний мозок стає тонким (зменшується передньозадній та поперечний діаметр грудного відділу спинного мозку).

Попереково-крижові та нервові клітини в ядрі Кларка спинного мозку замінюються капсульними клітинами. У людини пропадає пропріоцепція (відчуття відносного положення частин тіла та їх руху), формується сенсорна атаксія (розлад сенсорного сприйняття тиску, вібрації та положення тіла у просторі, що призводить до дискоординації та рухових порушень). Унаслідок втрати сенсорних гангліїв у пацієнта відсутні сухожильні рефлекси.

При АФ діагностують вогнищеву втрату клітин Пуркіньє у верхньому черв’яку мозочка і втрату нейронів у нижніх оливних, мостових та медулярних ядрах, а також зоровому тракті.

При втраті нейронів латерального та вентрального спиноцеребелярних трактів, стовпа Кларка, зубчастого ядра, верхнього черв’яка та дентаторубральних шляхів у хворого формується мозочкова атаксія (порушення координації рухів).

Також при АФ часто уражаються черепні нерви VII, X і XII, що проявляється слабкістю м’язів обличчя, невиразним мовленням та дисфагією.

Інша основна група клітин, які продукують фратаксин, — це кардіоміоцити. У серці м’язові волокна замінюються макрофагами та фібробластами, викликаючи запалення та інтерстиціальний фіброз. Ці зміни призводять до гіпертрофічної кардіоміопатії (Williams C.T. et al., 2023).

Основним патогенним фактором цукрового діабету, пов’язаного з АФ, є дефіцит інсуліну β-клітин підшлункової залози (Lynch D.R. et al., 2021).

Симптоми АФ

Симптоми АФ зазвичай розвиваються у осіб віком 5–15 років, іноді симптоми виникають у пацієнтів віком старше 25 років.

Симптоми АФ:

• незручні, нестійкі рухи та порушення координації м’язів (атаксія);
• порушення ходи та рівноваги;
• порушення сенсорних функцій, наприклад, втрата чутливості в руках та ногах, яка може поширюватися на тулуб та інші частини тіла;
• зникнення рефлексів, особливо в колінах та кісточках;
• сповільненість та невиразність мовлення (дизартрія);
• підвищений м’язовий тонус (спастичність);
• викривлення хребта (сколіоз);
• порушення ковтання (дисфагія);
• втрата слуху та зору;
• невідкладні позиви до сечовипускання;
• втома.

При оцінці опорно-рухового апарату лікар може діагностувати:

• прогресуючу атаксію кінцівок, яка розвивається в осіб підліткового віку;
• атаксію тулуба;
• рухову слабкість;
• м’язову слабкість;
• м’язову атрофію;
• деформацію стоп — високу підошовну арку, інверсію стопи, молоткоподібні пальці, порожнисту стопу (res cavus (у 55–75% усіх пацієнтів) — патологічна зміна склепіння, що характеризується збільшенням його висоти);
• кіфосколіоз.

Під час неврологічного огляду лікар може діагностувати:

• гіпорефлексію чи арефлексію;
• розгинальні підошовні реакції;
• спазми згиначів;
• сенсорну нейропатію;
• втрату відносного положення частин тіла пацієнта та його руху;
• втрату больової та температурної чутливості;
• дизартрію (у 90% усіх хворих);
• дисметрію;
• нетримання сечі чи імперативні позиви;
• втрату зору (13% усіх пацієнтів);
• атрофію зорового нерва (30% усіх хворих);
• горизонтальний ністагм, особливо при погляді вбік;
• аномальні екстраокулярні рухи — сакадичний рух очей та порушена фіксація погляду;
• при дослідженні зорових викликаних потенціалів (метод, за допомогою якого досліджують зорові шляхи на всьому шляху від сітківки до зорової кори) діагностують зниження амплітуди компонента P100 і затримку латентності компонента P100;
• порушення вестибулоокулярних рефлексів;
• втрату слуху (8–13% усіх пацієнтів);
• запаморочення.

При психологічному обстеженні лікар може виявити легку виконавчу дисфункцію та емоційну лабільність (Williams C.T. et al., 2023).

У процесі обстеження серцево-судинної системи лікар може діагностувати:

• периферичний ціаноз;
• кардіомегалію;
• тахікардію;
• фібриляцію передсердь;
• систолічний шум та додаткові серцеві тони при аускультації серця.

Діагностика АФ

Для діагностики АФ та диференційної діагностики з іншими захворюваннями (таблиця) рекомендовано:

• визначити рівень глюкози, глікованого гемоглобіну та вітаміну Е в плазмі крові;
• провести пероральний тест на толерантність до глюкози;
• вимірювання рівня кетонових тіл у плазмі крові та сечі;
• у пацієнтів з раннім початком АФ та цукровим діабетом характерні діабетичний кетоацидоз та низький рівень інсуліну та С-пептиду в плазмі крові;
• провести електроміограму;
• дослідити нервову провідність — при АФ характерна відсутність або зниження амплітуди сенсорних нервових потенціалів дії;
• генетичне тестування: аналіз на визначення кількості тринуклеотидних повторів гена FXN; пренатальне тестування шляхом прямого тестування на мутації;
• магнітно-резонансну томографію (МРТ) головного та спинного мозку — метод оцінки ступеня атрофічних змін (атрофії шийного / грудного відділу спинного мозку та мозочка);
• електрокардіограму (ЕКГ) — тахікардія або миготлива аритмія;
• ехокардіограму — симетричну концентричну гіпертрофію шлуночків серця. У деяких пацієнтів діагностують асиметричну гіпертрофію міжшлуночкової перегородки серця;
• аудіограму;
• офтальмологічне дослідження — при дослідженні зорових викликаних потенціалів діагностують зниження амплітуди та затримку латентності компонента P100;
• оптичну когерентну томографію — аномалії переднього та заднього зорових шляхів, зменшення товщини шару нервових волокон сітківки (Delatycki M.B. et al., 2013).

Існує 3 різних шкали для вимірювання ступеня тяжкості та прогресування АФ:

• міжнародна кооперативна шкала оцінки атаксії;
• шкала оцінки АФ;
• шкала для оцінки та ранжування атаксії.

Для оцінки прогресування та/або регресу станів, пов’язаних з АФ, рекомендовано використовувати шкали:

• для оцінки атаксії — міжнародна кооперативна шкала оцінки атаксії; шкала оцінки АФ (лікар оцінює бульбарні функції, функції верхніх кінцівок, нижніх кінцівок та вертикальної стійкості / ходи); шкала для оцінки та ранжування атаксії;
• для оцінки ходи — тест на 6-хвилинну ходьбу (лікар оцінює аеробну здатність та ходу); тест «встань та йди» з таймером (timed Up and Go) — лікар оцінює ризик падіння, рівновагу та ходу пацієнта; шкала досягнення мети (лікар оцінює ступінь досягнення хворим своїх різних цілей);
• для оцінки балансу — шкала балансу Берга (коли людина ще не користується інвалідним візком); шкала оцінки балансу у дітей;
• для оцінки незалежності / активності в повсякденному житті — вимір функціональної незалежності (вимір фізичної, психологічної та соціальної функції);
• шкала депресії, тривоги, стресу (лікар може використовувати цю шкалу на пізніх стадіях захворювання для оцінки потенційних симптомів депресії, тривоги та стресу).

Лікування АФ

Незважаючи на те що вперше АФ діагностовано понад 150 років тому, досі не існує певного її лікування.

Фізіотерапія та працетерапія

Основною рекомендацією для уповільнення прогресування патології та збереження функцій опорно-рухової системи є фізіотерапія. Мета фізіотерапії — зміцнити поставу та м’язи.

Режими фізіотерапії включають силові тренування низької інтенсивності для нормалізації координації, рівноваги, сили та стабілізації. За допомогою цих вправ пацієнтам можливо скоригувати сколіотичну деформацію хребта і зменшити вираженість проявів атаксії.

Для підвищення пропріоцепції (гнучкості, сили та діапазону руху) рекомендовані вправи Френкеля та пропріоцептивна нейром’язова фасилітація. Для зменшення вираженості спастичності м’язів та запобігання деформації спини та стоп рекомендовані вправи на розтяжку та розслаблення м’язів. Також рекомендовані дихальні вправи.

Використання додаткових пристроїв під час АФ

Для пересування, зменшення вираженості м’язової спастичності та профілактики сколіозу та інших деформацій рекомендовано носити ортопедичне взуття, не носити тісний одяг та використовувати правильно відрегульовані тростини, інвалідні візки, ортези.

При порушенні ходи та спастичності рекомендовано функціональну електростимуляцію та черезшкірну стимуляцію нервів. Застосування вертикалізатора може зменшити необхідність тривалого використання інвалідного візка.

Медикаментозне лікування

Медикаментозне лікування спрямоване на зменшення вираженості болю, лікування серцевої недостатності та профілактики інфекції.

При систолічній дисфункції серця лікар може призначати інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, блокатори бета-адренорецепторів та антагоністи рецепторів альдостерону, діуретики. Також можуть бути розглянуті новіші препарати, такі як гліфлозини (інгібітори SGLT2) та комбінована терапія блокаторами рецепторів ангіотензину та інгібіторами неприлізину.

При спастичності м’язів рекомендовано призначати баклофен, тизанідин, ін’єкцію ботоксу. При невропатичному болю — габапентин, прегабалін. При частих невідкладних позивах до сечовипускання можна призначати антихолінергічні препарати (оксибутинін).

При цукровому діабеті рекомендовано інсулінотерапію (Lynch D.R. et al., 2021).

У лікуванні АФ також ефективна антиоксидантна терапія (коензим Q10 (400 мг/добу) та токоферолу ацетат (2100 МО/добу)). Згідно з результатами дослідження, для уповільнення прогресування симптомів у пацієнтів з АФ віком старше 16 років Управлінням з контролю якості харчових продуктів та лікарських засобів (Food and Drug Administration — FDA) у США у 2023 р. та Європейською комісією у Європейському Союзі (European Commission in the European Union) у 2024 р. схвалено прийом омавелоксолону.

Хірургічне лікування

При кіфосколіозі та деформаціях стоп показано хірургічне лікування.

Терапія сколіозу при АФ аналогічна лікуванню в загальній популяції: фізіотерапія для зміцнення корпусу, фіксація хребта під час росту дитини і, якщо це не допомагає знизити прогресування, хірургічне втручання, коли кути Кобба на рентгенограмі хребта досягають великих значень (>45°), хоча час проведення операції індивідуальний. Без втручання при сколіозі можуть виникнути вторинні неврологічні ускладнення (біль, втрата стабільності) з можливими серцево-легеневими порушеннями та рестриктивним захворюванням легень. Згідно з результатами дослідження 20% усіх пацієнтів з АФ призначають корсет, а 33% — спондилодез (Delatycki M.B. et al., 2013).

У осіб із порушенням роботи серця можуть імплантувати пристрій кардіовертера-дефібрилятора, провести трансплантацію серця при значній кардіоміопатії.

Прогноз АФ

Прогноз АФ несприятливий. Більшість пацієнтів з АФ віком 45 років виявляються прикутими до інвалідного візка, а середня тривалість захворювання становить 15–20 років.

Основною причиною смерті є дисфункція серця, зокрема застійна серцева недостатність або аритмія, гіпертрофічна кардіоміопатія. Середній вік летального випадку — 36,5 року (Williams C.T. et al., 2023).