Антифосфоліпідний синдром: визначення

Антифосфоліпідний синдром (АФС) — це найпоширеніша набута форма тромбофілії, для якої характерною є наявність рецидивуючого артеріального або венозного тромбозу та/або патології вагітності, а також персистенція щонайменше 1 типу антитіл до фосфоліпідів (АФЛ) клітинних мембран тромбоцитів, клітин ендотелію та нервової тканини.

АФС може розвиватися як самостійне захворювання — первинний АФС, так і поєднано з іншими аутоімунними захворюваннями, переважно зі системним червоним вовчаком (СЧВ) — вторинний АФС.

Катастрофічний антифосфоліпідний синдром (КАФС) — це життєзагрозлива швидкопрогресуюча тромбоемболічна патологія з одночасним ураженням 3 та більше органів.

АФС: етіологія

АФЛ при АФС. Основними АФЛ, які ідентифікують у плазмі крові пацієнтів з АФС, є аутоантитіла до негативно заряджених або нейтральних фосфоліпідів або фосфоліпід-зв’язувальних білків плазми крові, таких як β₂-глікопротеїн I та протромбін.

Також дія АФЛ спрямована проти таких фосфоліпідів, як кардіоліпін, фосфохолін та фосфатидилсерин.

β₂-глікопротеїн I є аполіпопротеїном плазми крові з молекулярною масою 43 кДа, до складу якого входить 326 амінокислот, які упорядковані у 5 доменах (з I до V).

Домен V формує позитивно заряджену ділянку, яка взаємодіє з негативно зарядженими фосфоліпідами.

У плазмі крові β₂-глікопротеїн I має кругову (циркулярну) конформацію. У круговій конформації домен I β₂-глікопротеїну I взаємодіє з доменом V, у такий спосіб приховуючи епітопи В-лімфоцитів, які локалізовані на домені I. Встановлено, що наявність антитіл — імуноглобулінів класу G до домену I пов’язана з підвищеним ризиком тромботичних ускладнень (Moutsopoulos H.M., 2022).

Антитіла до кардіоліпінуؘ є імунологічно гетерогенною групою антитіл різних класів:

• імуноглобулінів класу А (IgА);
• імуноглобулінів класу М (IgМ);
• імуноглобулінів класу G (IgG),

які реагують з імобілізованим негативно зарядженим фосфоліпідом — кардіоліпіном — основним антигеном у реакції Вассермана.

У плазмі крові пацієнтів зі СЧВ виявили вовчаковий антикоагулянт, який є популяцією АФЛ класів IgМ або IgG, які можуть пригнічувати фосфоліпідзалежні реакції коагуляції in vitro, завдяки взаємодії з фосфоліпідним компонентом протромбінази активаторного комплексу. На відміну від пригнічення реакцій коагуляції in vitro та підвищення кровоточивості, в організмі пацієнтів із СЧВ (in vivo) вовчаковий коагулянт парадоксальним чином підвищує частоту розвитку тромбозів (Окороков А.Н., 2001).

АФС: патогенез

У табл. 1 зазначені патогенетичні механізми розвитку тромбозів при АФС (Mistry H., Reagan J.L., 2022).

У табл. 2 зазначені патогенетичні механізми мимовільного переривання вагітності при АФС.

АФС: ознаки та симптоми

Ознаки та симптоми АФС можуть значно варіювати: від легкої форми, коли у пацієнтів відсутні будь-які ознаки та симптоми захворювання, але у них є позитивний результат аналізу на наявність АФЛ, до тяжких, як, наприклад, у пацієнтів із КАФС.

Характерними ознаками АФС є артеріальні та венозні тромбози, а також ускладнення вагітності. Проте до патологічного процесу можуть бути залучені й інші системи органів.

Судинний тромбоз. АФС може бути першопричиною розвитку артеріального та/або венозного тромбозу в будь-якій із систем органів.

Тромбози, що спричинені АФС, можуть розвиватися навіть у пацієнтів, у яких відсутній ризик їхнього розвитку. Вони можуть рецидивувати та уражати судини, в яких рідко формуються тромбози, що спричинені іншими, ніж АФС, причинами, наприклад, у разі розвитку синдрому Бадда — Кіарі, тромбозу сагітального синусу твердої мозкової оболонки тощо.

Венозний тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок є найчастішою локалізацією ураження вен та можливою причиною розвитку тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), наслідком якої є розвиток легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ). Також у пацієнта з АФС можливим є тромбоз будь-якої іншої вени.

У пацієнтів з АФС може розвиватися артеріальний тромбоз з ураженням артерій будь-якого діаметра: від аорти до дрібних артеріол та капілярів. Найчастішим проявом артеріального тромбозу у пацієнтів з АФС є транзиторна ішемічна атака (ТІА) або ішемічний інсульт. ТІА або ішемічний інсульт у молодих пацієнтів, у яких відсутні будь-які інші фактори ризику розвитку гострого порушення мозкового кровообігу, наприклад, атеросклероз, повинні викликати підозру у лікаря щодо наявності у них АФС.

Іншими артеріями, ураження яких є можливим у разі АФС, є артерії сітківки, плечові, коронарні, брижові та периферичні.

Розвиток артеріального тромбозу має погане прогностичне значення з урахуванням високого ризику його рецидивування.

Мимовільне переривання вагітності доволі часто діагностують у пацієнток з АФС, особливо під час ІІ або ІІІ триместрів вагітності. Хоча генні мутації та хромосомні аномалії є найчастішою причиною мимовільного переривання вагітності на ранніх термінах (≤10 тиж), їх також можуть діагностувати у пацієнток з АФС.

Позитивні результати 3 аналізів на наявність у вагітної:

• вовчакового антикоагулянту;
• АФЛ до кардіоліпіну;
• АФЛ до β₂-глікопротеїну I,

а також наявність в анамнезі попереднього епізоду мимовільного переривання вагітності, випадків тромбозу та СЧВ є факторами ризику несприятливого результату поточної вагітності та мимовільного переривання вагітності у жінок з АФС.

Окрім мимовільного переривання вагітності, до інших ускладнень вагітності при АФС належать: прееклампсія, дистрес плода, передчасні пологи, внутрішньоутробна затримка росту, плацентарна недостатність, передчасне відшарування плаценти та HELLP-синдром (гемоліз, підвищення концентрації печінкових ферментів, низький рівень тромбоцитів).

Шкірні симптоми. Повідомлялося щодо наявності у пацієнтів з АФС декількох шкірних симптомів, хоча вони і є неспецифічними для зазначеного захворювання.

Сітчасте (ретикулярне) ліведо — найчастіший симптом з боку шкіри при АФС. Водночас слід зазначити, що його також відмічають у здорових осіб, а також пацієнтів з СЧВ, іншими захворюваннями сполучної тканини, васкулітами, сепсисом, холестериновою емболією та синдромом Снеддона.

Також є відомості щодо наявності у пацієнтів з АФС різних виразок шкіри, від маленьких до великих, які нагадують гангренозну піодермію.

Іншими шкірними симптомами при АФС є інфаркти нігтьових валиків, гангрена пальців, поверхневий тромбофлебіт та некротизуюча пурпура.

Патологічні зміни з боку клапанного апарату серця. Ураження клапанів серця дуже часто діагностують у пацієнтів з АФС: за даними деяких досліджень, його поширеність сягає 80%. Найчастіше уражаються мітральний та аортальний клапани. Ураження клапанів проявляється їхнім потовщенням, розвитком вузликів та розростанням вегетацій на стулках клапанів, які ідентифікують під час проведення ехокардіографії (ЕхоКГ). Зазначені патологічні зміни можуть призвести до розвитку недостатності та/або стенозу клапанів серця.

Патологічні зміни з боку крові. Тромбоцитопенію діагностують у ≥15% випадків АФС. Тяжку форму тромбоцитопенії, яка є здатною спричинити кровотечу, діагностують рідко.

Позитивну пробу Кумбса фіксують доволі часто, хоча гемолітичну анемію у пацієнтів з АФС виявляють рідко.

Ураження нервової системи. Найчастішим ускладненням АФС з боку нервової системи є ТІА та ішемічний інсульт. Зазначені захворювання можуть рецидивувати, спричиняючи порушення когнітивних здібностей пацієнта, судоми та мультиінфарктну деменцію. Також у пацієнтів може розвинутися сліпота, яка спричинена оклюзією артерій або вен сітківки, або зниження слуху, яке зумовлене розвитком нейросенсорної приглухуватості.

Ураження легень. Є повідомлення щодо наявності у пацієнтів з АФС епізодів дифузної легеневої кровотечі, що розвивається внаслідок легеневого капіляриту.

Ураження нирок. Артеріальна гіпертензія, протеїнурія та ниркова недостатність, які спричинені тромботичною мікроангіопатією, є класичними патологічними проявами АФС з боку нирок, хоча вони і не є специфічними для цього захворювання.

Іншими патологічними проявами з боку нирок при АФС є тромбоз ниркових артерій, який призводить до розвитку рефрактерної артеріальної гіпертензії, фіброзної гіперплазії інтими судин з організованими тромбами та реканалізацією або без неї, а також вогнищева атрофія кори головного мозку. КАФС — це рідкісне життєзагрозливе ускладнення АФС, що розвивається у менш ніж 1% пацієнтів з АФС.

Рівень смертності у разі КАФС є високим (≈48%), особливо у пацієнтів з СЧВ, а також з ураженням серця, легень, нирок та селезінки.

Для КАФС є характерним тромбоз кількох органів протягом нетривалого періоду (лише кілька днів). Найчастіше тромбоз уражує середні та дрібні артерії.

Клінічна картина КАФС залежить від залучених до патологічного процесу органів і може включати тромбоз периферичних судин (глибоких вен, стегнової або променевої артерій), різні патологічні процеси:

• у легенях — гострий респіраторний дистрес-синдром, ТЕЛА, легеневу кровотечу;
• нирках — тромботичну мікроангіопатію, ниркову недостатність;
• шкірі — сітчасте ліведо, ішемію пальців, гангрену, виразки шкіри;
• головному мозку — ішемічний інсульт, енцефалопатію;
• серці — ураження клапанного апарату, інфаркт міокарда, серцеву недостатність;
• крові — тромбоцитопенію;
• травному тракті — інфаркт кишечнику (Bustamante G. et al., 2023).

АФС: діагностика

У табл. 3 наведені діагностичні критерії АФС

АФС діагностують у разі наявності не менше ніж 1 клінічного критерію та не менше ніж 1 лабораторного критерію (Mistry H., Reagan J.L., 2022).

АФС: лікування та профілактика

Після першого епізоду тромбозу пацієнти з АФС повинні приймати лікарські засоби — антагоністи вітаміну К, наприклад, варфарин, пожиттєво для досягнення та підтримання значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у діапазоні від 2,0 до 3,0 в разі нічим не спровокованого венозного тромбозу, тобто в разі відсутності будь-якої явної причини його розвитку. Для пацієнтів з артеріальним тромбозом відповідний цільовий показник МНВ повинен знаходитися в діапазоні від 3,0 до 4,0 в разі прийому виключно антагоністів вітаміну К, або в діапазоні від 2,0 до 3,0 у разі поєднаного прийому антагоністів вітаміну К та низьких доз ацетилсаліцилової кислоти (АСК) (75–150 мг/добу), залежно від стану гемостазу пацієнта.

У нещодавно проведених дослідженнях зафіксовано, що прийом прямих пероральних інгібіторів тромбіну при АФС підвищує ризик розвитку артеріальних тромботичних явищ, особливо у пацієнтів з 3 позитивними результатами аналізів на наявність вовчакового антикоагулянту; АФЛ до кардіоліпіну та АФЛ до β₂-глікопротеїну І, а також у пацієнтів з епізодом нещодавно перенесеного артеріального тромбозу.

Водночас слід зазначити, що їхній прийом можливий тільки в разі дотримання особливої обережності у випадках, коли у пацієнта є протипоказання до застосування антагоністів вітаміну К, або ж не вдається за допомогою антагоністів вітаміну К досягнути цільового значення МНВ, незважаючи на дотримання пацієнтом режиму лікування.

Вагітним з АФС в акушерському анамнезі рекомендують комбіновану терапію низькими дозами АСК та профілактичними дозами низькомолекулярного гепарину (НМГ). У разі наявності тромбозу у вагітної з АФС їй призначають комбіноване лікування низькими дозами АСК та терапевтичними дозами НМГ. Якщо, незважаючи на стандартне лікування, розвиваються повторні акушерські ускладнення, вагітній у якості альтернативної терапії можна призначити гідроксихлорохін у добовій дозі 400 мг per os або імуноглобулін у дозі 400 мг/кг маси тіла внутрішньовенно. Зазначені лікарські засоби застосовують щодня протягом 5 діб.

Пацієнтам із безсимптомним перебігом АФС або пацієнтам із СЧВ та наявним високоризиковим профілем АФЛ, але у яких в анамнезі відсутні попередні випадки тромбозів або захворюваності під час вагітності, призначають профілактичне лікування АСК у низьких дозах.

Пацієнти з КАФС повинні отримувати комбіновану терапію, до складу якої входять глюкокортикостероїди (ГКС), гепарин, плазмаферез, або внутрішньовенне введення імуноглобуліну  поєднано з відповідним лікуванням факторів, що провокують розвиток КАФС, наприклад, інфекцій.

У разі рефрактерного перебігу КАФС слід використовувати виснаження В-лімфоцитів, наприклад, за допомогою ритуксимабу, або інгібування комплементу, наприклад, за допомогою екулізумабу (Moutsopoulos H.M., 2022).

АФС: прогноз

У проведених у Європі дослідженнях виявлено, що 10-річна виживаність пацієнтів з АФС — 90–94%. Водночас протягом 10 років динамічного спостереження пацієнтів з АФС у більш ніж 30% із них фіксували незворотні пошкодження внутрішніх органів. Також має місце тяжка форма інвалідизації більш ніж у 20% пацієнтів з АФС.

Несприятливі прогностичні ознаки включають КАФС, ЛАГ, нефропатію, ураження центральної нервової системи та гангрену кінцівок.

Загалом прогноз як для первинного, так і вторинного АФС аналогічний, але в разі вторинного АФС захворюваність може бути вищою через наявність у пацієнта основного ревматологічного або аутоімунного захворювання.

У пацієнтів з СЧВ, у крові яких виявлено АФЛ, реєструють вищий ризик порушень з боку нервової системи та психіки (Bustamante J.G. et al., 2023).