Синдром Германски — Пудлака

Содержание

Синдром Германски — Пудлака (Hermansky — Pudlak syndrome — HPS) — это редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, относящееся к группе менделевских нарушений. Оно характеризуется окулокутанным или глазным альбинизмом, кровоточивостью, обусловленной нарушением функции тромбоцитов, а также накоплением цероида — липофусциноподобного пигмента в тканях.

Распространенность HPS составляет 1–9:1 000 000 человек. Наиболее высокий уровень распространенности зарегистрирован в северо-западных регионах Пуэрто-Рико, где HPS диагностируют с частотой 1:1800 человек. В этой популяции около 1 из 21 человека является носителем мутации, что обусловлено эффектом «основателя» (founder effect) — это генетическое явление, при котором определенная мутация становится необычно распространенной в ограниченной популяции, потому что все ее члены происходят от небольшой группы «основателей», у одного или нескольких из которых уже была эта мутация (Hand L.J. et al., 2023).

Подтипы HPS

На сегодня у человека молекулярно охарактеризовано 11 подтипов HPS — HPS1–HPS11. Каждый из подтипов связан с мутациями в различных генах, участвующих в формировании и функционировании специализированных органелл, ассоциированных с лизосомами (Li W. et al., 2022).

В настоящее время наиболее изучены первые 4 подтипа:

• HPS1 — наиболее распространенный тип. Связан с мутациями в гене HPS1. Часто диагностируют у жителей северо-западного Пуэрто-Рико. Может приводить к легочному фиброзу и воспалительным заболеваниям кишечника;
• HPS2 — редкий подтип, связанный с мутацией в гене AP3B1. В отличие от других типов, может сопровождаться иммунодефицитом, особенно нарушением функции нейтрофилов. У детей может быть более тяжелое течение;
• HPS3 — чаще всего диагностируют у людей из центральной части Пуэрто-Рико и евреев-ашкенази. Связан с мутацией в гене HPS3. Обычно имеет более легкое течение с более низким риском легочного фиброза;
• HPS4 — может сопровождаться легочным фиброзом. Связан с мутацией в гене HPS4. В клиническом плане похож на HPS1.

Причины HPS

HPS вызывается гомозиготными или сложными гетерозиготными мутациями в одном из 11 известных генов, кодирующих компоненты 4 белковых комплексов, критически важных для внутриклеточной логистики: AP-3 (Adaptor Protein Complex 3 — адаптерный белковый комплекс 3), BLOC-1, BLOC-2 и BLOC-3 (Biogenesis of Lysosome-related Organelle Complexes 1–3). Эти комплексы регулируют биогенез, транспорт и гомеостаз лизосом и лизосомо-родственных органелл (Lysosome-Related Organelles — LROs). Эти комплексы участвуют в эндолизосомальном транспорте, формировании LRO, а также лизосомальной деградации и аутофагии. Нарушение этих процессов лежит в основе клинического разнообразия подтипов синдрома.

Несмотря на общие клинические признаки, каждый подтип HPS может иметь свои особенности, связанные с уникальными нарушениями в системе LROs (Li W. et al., 2022).

К органеллам LROs относятся:

• меланосомы — в меланоцитах, обеспечивают пигментацию кожи, волос и глаз;
• плотные тельца тромбоцитов (дельта-гранулы) — участвуют в агрегации тромбоцитов;
• тельца Вайбеля — Паладе — в эндотелиальных клетках, содержат фактор Виллебранда;
• пластинчатые тельца — в альвеолоцитах 2-го типа;
• цитотоксические гранулы — в T-киллерах и NK-клетках.

Гипопигментация

Нарушения пигментации при HPS обусловлены аномалиями формирования и транспорта меланосом, тогда как синтез меланина в меланоцитах остается неизмененным. В результате развиваются гипопигментация кожи, волос и радужки. Это отличает HPS от окулокутанного альбинизма, при котором нарушается именно биосинтез меланина.

Кровоточивость

У пациентов с HPS характерно отсутствие тромбоцитарных плотных телец, необходимых для хранения и высвобождения молекул, поддерживающих гемостаз. Это приводит к нарушению агрегации тромбоцитов и геморрагическому диатезу. Выявление плотных тел возможно только с использованием электронной микроскопии.

Роль телец Вайбеля — Паладе

Тельца Вайбеля — Паладе содержат фактор Виллебранда, ключевой компонент первичного гемостаза. Считается, что при нарушении функции комплекса BLOC-2 возможна недостаточная секреция фактора, что также обусловливает склонность к кровотечениям.

У ряда пациентов с HPS диагностируют накопление цероидного липофусцина — аморфного, аутофлуоресцентного материала в аномальных лизосомах различных тканей, включая альвеолярные макрофаги, клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), костного мозга, печени, лимфоузлов, селезенки и сердца. Цероид предположительно задействован в патогенезе гранулематозного колита (в основном при HPS-1) и интерстициального фиброза легких (HPS 1, 2, 4-го типов). Точный механизм повреждения органов до сих пор остается не до конца изученным.

Иммунные нарушения

При HPS 2-го типа потеря функции комплекса AP-3 приводит к разрушению азурофильных гранул нейтрофилов, что ассоциируется с нейтропенией и иммунодефицитом (Hand L.J. et al., 2023).

Симптомы HPS

Практически у всех пациентов с HPS диагностируют 2 основных признака: окулокутанный альбинизм и геморрагический диатез, обусловленный нарушением функции тромбоцитов. Эти симптомы являются универсальными для всех типов HPS независимо от мутационного статуса.

Дополнительные клинические проявления — такие как интерстициальный фиброз легких и гранулематозный колит — диагностируют только при определенных подтипах HPS и зависят от вовлеченного белкового комплекса.

Существует корреляция между типом затронутого комплекса и тяжестью клинического течения:

• легкое течение — мутации в BLOC-1 (HPS 7, 8, 9, 11-го типов) и BLOC-2 (HPS 3, 5, 6-го типов);
• тяжелое течение — мутации в BLOC-3 (HPS 1, 4-го типов) — ассоциированы с легочным фиброзом и мутации в AP-3 (HPS 2, 10-го типов) — сопровождаются иммунодефицитом и нейтропенией.

У пациентов с HPS диагностируют сниженную пигментацию кожи и волос, выраженность которой может варьировать. Цвет кожи — от белого до светло-загорелого, обычно светлее, чем у других членов семьи. Цвет волос — от серебристо-белого до светло-коричневого или рыжеватого. У пациентов пожилого возраста часто диагностируют признаки фотоповреждения кожи, включая ее утолщение, лентиго (пигментные пятна) и актинический кератоз. Кроме того, у больных HPS повышен риск непигментных форм рака кожи (плоскоклеточной карциномы, базальноклеточной карциномы).

Офтальмологические проявления HPS:

• сниженная пигментация радужки (цвет — от светло-голубого до светло-зеленого или орехового);
• нистагм с раннего возраста;
• фотофобия (повышенная чувствительность к свету);
• трансиллюминация радужки;
• гипоплазия фовеолы;
• сниженная пигментация сетчатки;
• сниженная острота зрения (от легкой формы до выраженной) (Hand L.J. et al., 2023).

Системные проявления HPS:

• геморрагический диатез — клинически проявляется легко возникающими гематомами и синяками, кровоточивостью десен, носовыми кровотечениями; меноррагией, длительным кровотечением при венепункции, хирургических вмешательствах (например обрезании) и в послеродовой период. Тяжесть симптомов варьирует — от почти бессимптомных форм до выраженного геморрагического синдрома и зависит от подтипа HPS;
• прогрессирующий интерстициальный фиброз легких — диагностируют преимущественно при HPS 1, 2, 4-го типов, реже — при других типах. Клинические проявления — одышка при нагрузке, постепенно переходящая в одышку в состоянии покоя, непродуктивный кашель. Возраст дебюта: около 30 лет при HPS-1, раньше — при HPS-2;
• гранулематозное воспаление кишечника, напоминающее болезнь Крона, диагностируют у пациентов при HPS 1-го и 4-го типов, а также в редких случаях при других типах. Клинические признаки — боль в животе, лихорадка, уменьшение массы тела, мальабсорбция, частая кровавая и водянистая диарея. Обычно поражается толстая кишка, но воспаление может охватывать весь ЖКТ. Также описаны метастатические гранулематозные поражения кожи;
• рецидивирующие инфекции, обусловленные тяжелой формой нейтропении и иммунодефицитом, характерны при HPS 2-го и 10-го типов;
• кардиомиопатия и почечная недостаточность — диагностируют редко (Hand L.J. et al., 2023).

Диагностика HPS

Лабораторные исследования:

• электронная микроскопия тромбоцитов (метод цельного препарата) — отсутствие плотных тел в тромбоцитах (патогномоничный признак HPS);
• коагулограмма — удлиненное время кровотечения (или патологические показатели анализа функции тромбоцитов), нормальные показатели протромбинового времени (ПВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), нормальное количество и морфология тромбоцитов в мазке периферической крови, нарушение вторичной агрегации.

Офтальмологическое обследование

Пациентам с подозрением на HPS необходимо комплексное обследование глаз. Типичные офтальмологические признаки включают нистагм, рефракционные ошибки тяжелой степени, снижение остроты зрения, трансиллюминацию радужки, косоглазие, гипопигментацию сетчатки, фовеолярную гипоплазию.

Генетическое тестирование

Для подтверждения диагноза HPS необходимо проведение молекулярно-генетического анализа. Рекомендуются 2 основных подхода:

• мультигенные панели, включающие 11 известных генов, ассоциированных с различными типами HPS;
• пошаговое (поэтапное) тестирование, которое проводится с учетом клинических проявлений и этнического происхождения пациента.

Рекомендации по выбору гена для первичного тестирования:

• HPS1 — тестирование рекомендуется пациентам с северо-запада Пуэрто-Рико;
• HPS3 — чаще встречается у лиц центрального Пуэрто-Рико и у евреев-ашкенази;
• HPS1 и HPS4 — следует, в первую очередь, исследовать у пациентов с выраженными симптомами или признаками легочного фиброза (Hand L.J. et al., 2023).

Инструментальная диагностика при легочном фиброзе

• рентгенография органов грудной клетки — у больного могут диагностировать двустороннее усиление интерстициального рисунка, ретикулонодулярные изменения, формирование «сотового легкого» (на поздних стадиях), уменьшение объема легких;
• компьютерная томография (КT) — золотой стандарт для диагностики и оценки степени тяжести легочного фиброза. Преимущества — можно диагностировать патологию на ранних стадиях. Типичные находки: субплевральные и базальные ретикуллярные изменения, тракционные бронхоэктазы, участки «сотового легкого», матовая стекловидность;
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) — для исключения злокачественных процессов или оценки воспалительной активности при прогрессирующем фиброзе легких.

Другие инструментальные методы оценки функции легких – функциональные тесты легких (спирометрия, бодиплетизмография, диффузионная способность). Если у пациента диагностируют уменьшение общей емкости легких и форсированной жизненной емкости — это признаки рестриктивного нарушения. Снижение диффузионной способности легких для монооксида углерода — ранний признак фиброза.

Кроме того, у лиц с фиброзом легких при HPS рекомендован тест 6-минутной ходьбы. С его помощью можно оценить толерантность к нагрузке и уровень гипоксии у пациента.

Лечение HPS

Комплексное ведение больных с HPS включает пожизненную фотопротекцию, коррекцию нарушений зрения, профилактику и лечение геморрагических и системных осложнений, а также регулярное наблюдение у специалистов.

Основные рекомендации:

• фотопротекция — пациенты с HPS подвержены повышенному риску рака кожи вследствие гипопигментации. Рекомендовано избегать пребывания на солнце в пиковые часы (с 10:00 до 16:00), носить широкополые шляпы, солнцезащитные очки и закрытую одежду; использовать солнцезащитный крем широкого спектра (SPF ≥30) целый год и проводить дерматологический осмотр каждые 6–12 мес, начиная с подросткового возраста;
• коррекция нарушений зрения — рекомендованы частые осмотры офтальмолога у лиц дошкольного возраста, затем — ежегодно; коррекция рефракционных ошибок с помощью очков или контактных линз. Возможно хирургическое лечение косоглазия и нистагма;
• учитывая склонность к кровотечениям, необходимо избегать приема препаратов, повышающих риск кровотечений, — нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), висмутосодержащие средства; использовать увлажнители воздуха для профилактики носовых кровотечений. Также рекомендована гормональная контрацепция для контроля менструального кровотечения; применение десмопрессина перед инвазивными процедурами. При необходимости — переливание тромбоцитов;
• при подозрении на воспалительное заболевание кишечника (боль, кровь в стуле, его изменение) рекомендована колоноскопия для подтверждения диагноза. Лечение направлено на применение системных кортикостероидов, иммуносупрессоров и биологических препаратов (например ингибиторов фактора некроза опухоли — инфликсимаба, адалимумаба, голимумаба и цертолизумаба) в тяжелых случаях;
• при легочном фиброзе ежегодно с 20 лет рекомендовано проводить функциональные тесты легких, КТ органов грудной клетки — при снижении показателей функции легких. При стабильном состоянии — КТ рекомендовано повторять каждые 3–5 лет. Лечение респираторных инфекций должно быть немедленным. Важно избегать курения и вдыхания раздражающих веществ. При прогрессирующем фиброзе рекомендовано обсудить трансплантацию легких;
• профилактика инфекций (особенно при HPS 2-го типа). Пациенты с HPS 2-го типа могут иметь иммунодефицит, поэтому необходима вакцинация и профилактическая антибактериальная терапия при необходимости;
• психосоциальная поддержка — поддержка семьи, организаций, психологов и социальных служб (Hand L.J. et al., 2023).

Прогноз HPS

Прогноз при HPS зависит от типа заболевания и выраженности системных осложнений. Наиболее неблагоприятный прогноз отмечается у лиц с развивающимися геморрагическими, желудочно-кишечными и легочными осложнениями.

Ключевым фактором, определяющим исход, является легочный фиброз, который представляет собой основную причину летального исхода среди пациентов с HPS 1, 2, 4-го типов.

У пациентов с установленным диагнозом рестриктивного заболевания легких без последующей трансплантации легких средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет около 10 лет с момента выявления патологии врачом.

Ранняя диагностика фиброза, регулярный мониторинг функции легких и своевременное направление на трансплантацию могут повысить выживаемость и качество жизни пациентов (Hand L.J. et al., 2023).