Экстравазация цитостатиков

Содержание

Этиология, патогенез, клиническая картина

При попадании цитостатического препарата в околососудистое пространство либо при прямом его проникновении в ткани возможно развитие тяжелой местной реакции — воспаления, формирования язв и омертвения тканей (некроза). По степени тяжести местного повреждающего действия цитостатики классифицируются на 3 группы:

1. Опекающие цитостатики (везиканты)

Вызывают тяжелое поражение тканей с формированием волдырей и некроза, часто на обширных участках человеческого тела.

К ним относятся:

• Антрациклины: доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин.
• Алкилирующие препараты: амсакрин, хлорметин, цисплатин, бендамустин.
• Антибиотики: дактиномицин.
• Антиметаболиты: фторурацил (в высокой концентрации).
• Алкалоиды барвинка: винбластин, винорельбин, винкристин, виндезин.
• Таксаны (таксоиды): паклитаксел, доцетаксел.
• Другие: трабектедин.

2. Раздражающие цитостатики (ирританты)

Вызывают местное воспаление и болевые ощущения, но не приводят к некрозу тканей. К этой группе относятся:

• алкилирующие агенты: дакарбазин, кармустин, мелфалан, ифосфамид, стрептозоцин.
• Аналоги платины: цисплатин (в низких дозах: 25–50 мг/м²), карбоплатин, оксалиплатин.
• Ингибиторы топоизомераз I (камптотецины): иринотекан, топотекан.
• Антрациклины в липосомальной форме: липосомальный доксорубицин.
• Другие препараты: иксабепилон.

3. Неопекающие цитостатики (нейтральные)

Практически не вызывают местной реакции при экстравазации.

К ним относятся:

• антиметаболиты: флударабин, кладрибин, метотрексат, пеметрексед, ралтрексед, цитарабин, гемцитабин.
• Ферментные препараты: аспарагиназа.
• Препараты с направленным действием: бортезомиб, интерфероны.
• Алкилирующие соединения: тиотепа, циклофосфамид.
• Антибиотики: блеомицин.

Обращать внимание на эту классификацию очень важно при выборе тактики ведения при экстравазации цитостатиков и прогнозировании степени тяжести локального повреждения.

Симптомы экстравазации цитостатиков

Экстравазация — это непреднамеренное попадание химиотерапевтического препарата за пределы вены в окружающие ткани, что может вызвать серьезные местные повреждения. Острые проявления (в течение нескольких часов):

• выраженная локальная боль.
• Покраснение (гиперемия).
• Местное повышение температуры кожи.
• Отечность в области инфильтрации.

Отсроченные проявления (в течение 1–4 нед):

• формирование волдырей.
• Устойчивое изменение цвета кожи (гиперпигментация).
• Язвенное поражение тканей.

Некроз кожи и подкожной клетчатки, особенно при введении в области грудной клетки, шеи, средостения или плевральной полости — в этих локализациях экстравазация часто проявляется выраженной загрудинной болью.

Важно: исключить специфические локальные реакции, похожие на экстравазацию!

При подозрении на экстравазацию следует дифференцировать ее от неэкстравазационных реакций, которые развиваются вокруг канюли и по ходу вены:

1. Покраснение и зуд без экстравазации возможны при введении следующих препаратов:

• • цисплатина.
  • Доксорубицина.
  • Эпирубицина.
  • Флударабина.
  • Мелфалана.
  • Аспарагиназы.
  • Даунорубицина.
  • Мехлоретамина.

2. Жгучая боль в месте инъекции и сужение просвета вены часто фиксируется при применении следующих препаратов:

• • цисплатина.
  • Дакарбазина.
  • Эпирубицина.
  • Гемцитабина.
  • Винорельбина.
  • Амсакрина.
  • Кармустина.
  • Мехлоретамина.
  • 5-фторурацила (особенно при непрерывной инфузии в сочетании с цисплатином).

Ранняя диагностика экстравазации и правильная дифференциальная оценка с местными реакциями имеет ключевое значение для предотвращения тяжелых форм некротических и язвенных осложнений.

Лечение

Общие рекомендации при экстравазации цитостатиков:

1. Немедленно прекратить введение препарата, но не извлекать катетер из вены — он может быть использован для аспирации остатка лекарственного средства и/или введения антидота.
2. Точно зафиксировать название и форму препарата, который был введен, а также предполагаемое количество попавшего в ткани вещества.
3. С целью уменьшения объема и концентрации препарата, попавшего в околосудистые ткани, необходимо:
   • аспирировать содержимое через установленный катетер с помощью шприца объемом 1–5 мл (использовать шприц большего объема не рекомендуется).
   • Не сжимать и не массировать пораженный участок — это может вызывать более глубокое проникновение препарата и увеличение выраженности повреждения.
4. Отметить границы зоны экстравазации маркером или ручкой на коже пациента — это важно для контроля прогрессирования некроза или воспаления.
5. При наличии специфического антидота:
   • ввести его через оставшийся катетер медленно и под небольшим давлением.
   • Затем удалить катетер.
   • При необходимости дополнительно обколоть зону инфильтрации антидотом по периметру.

Эти меры направлены на предотвращение тяжелых форм локальных осложнений — некроза, язв и рубцовых деформаций, а также минимизацию боли и воспаления.

Дополнительные меры при экстравазации цитостатиков:

6. Иммобилизация и подъем конечности. Поврежденную конечность следует удерживать в приподнятом положении не менее 48 ч — это способствует уменьшению выраженности отека и снижает локальное давление. По истечении этого времени можно постепенно восстанавливать активные и пассивные движения, избегая избыточной нагрузки.
7. Наложение компрессов. Использование холодных или теплых компрессов зависит от типа введенного препарата:
   • использование холодного компресса уменьшает выраженность воспаления и локальное всасывание препарата.
   • Теплый компресс используется, если применялись некоторые цитостатики с целью ускорения их локального распределения и метаболизма.
8. Хирургическое вмешательство. При значительном объеме поражения тканей и формировании некроза может потребоваться хирургическая обработка раны. В тяжелых случаях — многоэтапное хирургическое лечение, включая возможную пластику тканей.
9. Документирование случая. Каждый эпизод экстравазации должен быть обязательно зафиксирован в медицинской документации пациента с указанием:
   • времени;
   • препарата и дозы;
   • клинических симптомов;
   • предпринятых действий и результатов наблюдения.

• Запрещенные действия при экстравазации. Категорически запрещается:

• • промывать пораженный участок растворами;
  • использовать спиртовые компрессы;
  • накладывать повязки с ацетатом алюминия;
  • применять компрессионные повязки.

Эти действия могут увеличить выраженность тканевого повреждения и усилить токсический эффект.

Специфическая терапия при экстравазации цитостатиков в зависимости от класса препарата:

1. Антрациклины, таксоиды, дактиномицин и другие препараты (например доксорубицин, эпирубицин, даунорубицин, трабектедин и др.)

Местное лечение:

Холодные компрессы — начать немедленно после экстравазации, прикладывать на 20 мин 4 р/сут в течение 24–48 ч.

99% диметилсульфоксид (ДМСО) — наносить местно в форме мази каждые 6–8 ч курсом на 7–14 дней. Обладает мембраностабилизирующим, противовоспалительным и антиоксидантным действием.

Дексразоксан — антидот антрациклинов:

• 1-е сут: 1000 мг/м² в/в, в течение 5 ч с момента экстравазации;
• 2-е сут: 1000 мг/м² в/в;
• 3-и сут: 500 мг/м² в/в.

Важно: начинать как можно раньше, эффективность снижается при отсрочке.

2. Алкалоиды барвинка (винкристин, винбластин, виндезин, винорельбин и др.).

Местное лечение:

Теплые компрессы — начать сразу после экстравазации, прикладывать на 30–60 мин в начале, затем на 15–20 мин не менее 4 р/сут (или чаще) в течение 24–48 ч.

Повышают кровоток, способствуют рассеиванию вещества в тканях.

Гиалуронидаза — способствует расщеплению соединительной ткани, облегчая распространение и снижение локальной концентрации цитостатика: развести 150 ЕД в 1 мл 0,9% NaCl.

Общий объем раствора: 1–6 мл.

Ввести ≈0,5–1 мл через катетер в вену, оставшийся объем обколоть подкожно по периметру зоны инфильтрации в 3–5 точках.

Применение указанных мер существенно снижает риск поздних осложнений — язвообразования, некроза и длительных дефектов кожи и мягких тканей. Эффективность лечения значительно выше при раннем начале вмешательства, предпочтительно в первые часы после экстравазации.

3. Таксоиды (паклитаксел, доцетаксел)

Лечение:

Теплые компрессы — сразу после экстравазации, по 20 мин 4 р/сут в течение 24–48 ч.

Гиалуронидаза — 150 ЕД растворить в 1 мл 0,9% NaCl (объемом 1–6 мл).

Ввести 0,5–1 мл через катетер, оставшийся объем — обколоть п/к в 3–5 точках по периметру инфильтрации.

4. Митомицин

Лечение:

99% ДМСО — наносить местно в форме мази каждые 6–8 ч курсом на 7–14 дней.

5. Цисплатин и хлорметин (мехлоретамин)

Лечение:

Теплые компрессы — с первых минут после экстравазации, 20 мин 4 р/сут в течение 24–48 ч.

Тиосульфат натрия — антидот, связывающий токсичные метаболиты:

• смешать 4 мл 10% раствора тиосульфата натрия с 6 мл воды для инъекций;
• полученные 2 мл раствора ввести п/к в зону экстравазации.

6. Неопекающие препараты (например флударабин, метотрексат, цитарабин, гемцитабин и др.)

Лечение: сухие холодные компрессы — для уменьшения выраженности местного воспаления.

Как правило, в специфической антидотной терапии нет необходимости.

Применение правильной тактики в зависимости от группы цитостатика критически важно для минимизации повреждений и сохранения функции пораженной зоны. Начинать мероприятия следует немедленно после экстравазации.

Тактика при экстравазации цитостатиков из порта для химиотерапии:

1. Немедленно прекратить введение препарата, но не удалять порт и катетер — оставить их в сосуде, а канюлю — в порту. Это важно для возможной аспирации препарата и/или введения антидота.
2. Попробовать аспирировать цитостатик через установленный порт.
   • В случае экстравазации антрациклинов (например доксорубицина, эпирубицина) — необходимо ввести внутривенно дексразоксан как можно быстрее (стандартная схема: 1000–1000–500 мг/м² в течение 3 дней).
3. Немедленно провести рентгенографию (РГ) или компьютерную томографию (КТ) грудной клетки — для оценки наличия жидкости в плевральной полости, средостении или подкожной клетчатке.
4. Консультация хирурга:
   • при свободной жидкости в плевральной полости — обсудить необходимость дренирования.
   • При скоплении цитостатика в средостении — возможна торакоскопия или торакотомия.
   • При накоплении в подкожной клетчатке — рассмотреть дренирование инфильтрата.
5. Назначить анальгетики для купирования боли, учитывая выраженный болевой синдром, сопровождающий экстравазацию.
6. Продолжить внутривенную инфузионную терапию — для стабилизации состояния и поддержания системной гемодинамики.
7. При наличии дыхательной недостаточности или отека легких — рассмотреть назначение кислородной терапии. Также — при признаках воспаления или инфицирования — рассмотреть эмпирическое назначение антибиотиков.
8. Проводить тщательное динамическое наблюдение:
   • регулярная оценка общего состояния пациента.
   • При отсутствии положительной динамики — контрольная КТ грудной клетки.
   • Повторная хирургическая консультация для оценки необходимости инвазивного вмешательства.

Экстравазация через порт-систему — потенциально опасное состояние, особенно при распространении препарата в грудную полость или средостение. При такой ситуации необходим мультимодальный и междисциплинарный подход, включая таких узких специалистов, как онколог, хирург, анестезиолог и радиолог.

Профилактика

1. Выбор подходящего сосудистого доступа для введения цитостатиков: правильный выбор места инъекции является ключевым фактором в профилактике экстравазации и других осложнений при введении химиотерапевтических средств:

1) исключить введение в неудобные и опасные зоны:

• вены на вентральной поверхности кисти (тыльная сторона ладони) — повышенный риск экстравазации, что может привести к выраженному болевому синдрому и нарушению функции.
• Вены около крупных суставов (локтевого, плечевого, голеностопного) — в случае экстравазации может развиться фиброз и контрактура, ограничивая подвижность сустава;

2) избегать вен с нарушенным кровообращением или повреждениями:

• вены с признаками тромбоза или воспаления.
• Конечности с нарушенным оттоком лимфы (например после лимфаденэктомии) — риск накопления цитостатиков в тканях.
• Отечные конечности или парализованные / паретические — сниженный венозный возврат повышает риск осложнений;

3) оптимальный вариант при длительной терапии или высокотоксичных препаратах: цитостатики с высоким риском повреждения тканей (везиканты) следует вводить капельно, предпочтительно через центральный венозный катетер (ЦВК), имплантированную порт-систему (постоянный сосудистый доступ). С помощью этих вариантов возможно обеспечить надежный доступ и снизить риск экстравазации, особенно при длительных курсах химиотерапии;

4) учитывать недавние манипуляции: избегать вен, в которые в течение предыдущих 48 ч производились пункции выше предполагаемой точки введения цитостатика. Это снижает устойчивость стенки сосуда и повышает риск экстравазации.

2. Проверка сосудистого катетера:

• • катетер необходимо надежно зафиксировать, при этом обеспечить визуальный доступ к месту установки для регулярного осмотра.
  • Перед введением цитостатика катетер следует промыть в течение нескольких минут 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы.
  • Категорически запрещается вводить цитостатик в катетер без предварительного промывания!
  • Периодически проверяйте обратный ток крови через катетер — это подтверждает его правильное положение в сосуде.

3. Правильное введение цитостатиков:

• • строго соблюдать инструкции производителя по концентрации препарата, скорости и длительности инфузии.
  • В первую очередь, вводятся препараты с наиболее выраженным раздражающим действием — это позволяет уменьшить время контакта с венозной стенкой.
  • Перед и после введения каждого цитостатического препарата катетер необходимо промывать ≥10 мл 0,9% NaCl, чтобы предотвратить кристаллизацию и взаимодействие остатков препаратов в системе.

4. Контроль места установки катетера:

• • ведение карты наблюдения состояния участка введения катетера является обязательным. Это включает:
    • осмотр на наличие покраснения, отека, боли, инфильтрации, уплотнений;
    • регулярную оценку чувствительности и функций конечности.
  • При необходимости и сомнениях (например при подозрении на начальную экстравазацию) может быть целесообразным фотодокументирование изменений — для динамического сравнения и принятия своевременных решений.

Эти мероприятия являются частью стандарта безопасной химиотерапии и с их помощью возможно предотвратить тяжелые формы местных осложнений, включая экстравазацию.