Юджіа-Сунітініб капсули 12,5 мг контейнер пластиковий №28

діюча речовина: сунітініб;

1 капсула містить сунітінібу малат еквівалентно сунітінібу 12,5 мг, 50 мг;

допоміжні речовини:

капсули по 12,5 мг: маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, тверда желатинова капсула № 4: титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (Е 172), желатин;

капсули по 50 мг: маніт (E 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, тверда желатинова капсула № 2: титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), барвник FD&C Blue 2, желатин.

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

12,5 мг: тверді желатинові капсули № 4 з непрозорим корпусом червоного кольору з написом «S12.5», нанесеним білими чорнилами, та непрозорою кришечкою червоного кольору без написів, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору;

50 мг: тверді желатинові капсули № 2 з непрозорим корпусом оливково-зеленого кольору з написом «S50», нанесеним чорними чорнилами, та непрозорою кришечкою оливково-зеленого кольору без написів, що містять гранули від жовтого до оранжевого кольору.

Антинеопластичні засоби, інгібітори протеїнкінази.

Код АТХ L01E X01.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Сунітініб — це невелика молекула, яка інгібує множинні рецепторні тирозинкінази (РТК), деякі з яких пов’язані з ростом пухлин, патологічним ангіогенезом і метастатичним прогресуванням раку. Сунітініб оцінювали за його інгібіторною активністю щодо різних кіназ (> 80 кіназ) і визначали як тромбоцитарний інгібітор рецепторів фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту судинного ендотелію (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора стовбурових клітин (KIT), Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колонієстимулюючого фактора типу 1 (CSF-1R) та рецептора нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії (RET). Інгібування активності цих РТК сунітінібом було продемонстровано в біохімічних і клітинних аналізах, а інгібування функції — в аналізі проліферації клітин. Основний метаболіт демонструє аналогічну ефективність порівняно із сунітінібом у біохімічних і клітинних аналізах.

Сунітініб інгібував фосфорилювання багатьох РТК (PDGFRb, VEGFR2, KIT) у пухлинних ксенотрансплантатах, що експресують цілі РТК in vivo, та демонстрував інгібування росту пухлини або регресії пухлини та/або інгібував метастази в деяких експериментальних моделях раку. Сунітініб продемонстрував властивість інгібувати ріст клітин пухлини, що експресують нерегульовані цільові РТК (PDGFR, RET або KIT) in vitro, та інгібувати PDGFRb- і VEGFR2-залежний ангіогенез пухлини in vivo.

Співвідношення експозиція-відповідь

На основі популяційного фармакокінетичного/фармакодинамічного аналізу було виявлено зв’язок між змінами у різних фармакодинамічних кінцевих точках (тобто кінцевих точках безпеки та ефективності) з часом та експозицією сунітінібу в плазмі крові.

Електрофізіологія серця

Сунітініб може викликати дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу пірует (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика сунітінібу та сунітінібу малату була оцінена у здорових добровольців та у пацієнтів із солідними пухлинами.

Максимальна концентрація сунітінібу в плазмі крові (C_max) в цілому спостерігається протягом 6–12 годин (час до максимальної концентрації в плазмі крові [T_max]) після перорального застосування. Харчування не впливає на біодоступність сунітінібу. Сунітініб можна приймати незалежно від вживання їжі.

Зв’язування сунітінібу та його первинного активного метаболіту з білком плазми крові людини in vitro становило 95% та 90% відповідно без концентраційної залежності в межах 100–4000 нг/мл. Очевидний об’єм розподілу (Vd/F) для сунітінібу становив 2230 л. У діапазоні дозування 25–100 мг площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) і C_max збільшуються пропорційно дозі (від 0,5 до 2 разів більші, ніж відповідні показники у разі застосування затвердженої рекомендованої добової дози 50 мг).

Сунітініб метаболізується насамперед CYP3A4 до первинного активного метаболіту, який потім метаболізується CYP3A4. Первинний активний метаболіт становить від 23 до 37% від загальної експозиції. Виведення здійснюється насамперед з фекаліями. У мас-балансовому дослідженні в людини [¹⁴C] сунітінібу 61% дози був виведений із фекаліями, а виведення нирками становило 16% від введеної дози. Сунітініб та його первинний активний метаболіт були основними сполуками, виявленими в плазмі крові, сечі та фекаліях, що становили 91,5%, 86,4% та 73,8% радіоактивності в об’єднаних зразках відповідно. Другорядні метаболіти були виявлені в сечі та фекаліях, але, як правило, не в плазмі крові. Загальний пероральний кліренс (C/F) коливався від 34 до 62 л/год, а міжіндивідуальні коливання становили 40%.

Після прийому одноразової пероральної дози у здорових добровольців кінцевий період напіввиведення сунітінібу та його первинного активного метаболіту становить приблизно 40–60 годин та 80–110 годин відповідно. При повторному щоденному прийомі сунітінібу спостерігалося 3–4-кратне накопичення, тоді як основний метаболіт накопичується 7-10-кратно. Рівноважні концентрації сунітінібу та його первинного активного метаболіту досягаються протягом 10–14 днів. Станом на день 14 комбінована концентрація в плазмі крові сунітінібу та його активного метаболіту коливалася від 62,9 до 101 нг/мл. Жодних суттєвих змін у фармакокінетиці сунітінібу або первинного активного метаболіту не спостерігалося при повторному щоденному прийомі або при повторних циклах у схемах дозування.

Фармакокінетика була схожою у здорових добровольців та у популяцій пацієнтів із солідними пухлинами, які брали участь у дослідженні, у тому числі у пацієнтів із гастроінтестинальною стромальною пухлиною (ГІСП) і нирковоклітинною карциномою (НКК).

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

Популяційний фармакокінетичний аналіз демографічних даних вказує на відсутність клінічно значущого впливу віку, маси тіла, кліренсу креатиніну, раси, статі чи бала за шкалою Східної об’єднаної групи онкологів (ECOG) на фармакокінетику сунітінібу або первинного активного метаболіту.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці сунітінібу або його активного метаболіту у пацієнтів з легкою (CL_cr 50–80 мл/хв), середньою (CL_cr 30–50 мл/хв) або тяжкою (CL_cr< 30 мл/хв) нирковою недостатністю, які не перебували на діалізі, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CL_cr 80 мл/хв), не передбачалось і не спостерігалось. Незважаючи на те, що сунітініб не виводився за допомогою гемодіалізу, системна експозиція сунітінібу на 47% нижча у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) при гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність

Сунітініб та його первинний метаболіт переважно метаболізуються печінкою. Системні експозиції після одноразової дози сунітінібу були подібними у пацієнтів з легкою (клас A за класифікацією Чайлда — П’ю) або помірною (клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Застосування сунітінібу хворим із тяжкими (клас C за класифікацією Чайлда — П’ю) порушеннями функції печінки не досліджувалось.

Гастроінтестинальна стромальна пухлина (ГІСП)

Сунітініб показаний для лікування гастроінтестинальної стромальної пухлини після прогресування захворювання або при непереносимості іматинібу мезилату.

Прогресуюча нирковоклітинна карцинома (НКК)

Сунітініб показаний для лікування прогресуючої нирковоклітинної карциноми.

Ад’ювантна терапія нирковоклітинної карциноми (НКК)

Сунітініб показаний для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів із високим ризиком рецидивуючої НКК після нефректомії.

Прогресуючі нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ)

Сунітініб показаний для лікування прогресуючих, добре диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у пацієнтів з неоперабельним, місцево розповсюдженим або метастатичним захворюванням.

Підвищена чутливість до сунітінібу малату або до будь-якого з компонентів препарату.

Сильні інгібітори CYP3A4

Сильні інгібітори CYP3A4, такі як кетоконазол, можуть підвищувати концентрацію сунітінібу в плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препарату з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. Одночасне застосування сунітінібу із сильним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводило до збільшення на 49% та 51% комбінованих (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-¥ відповідно після однократного прийому сунітінібу у здорових добровольців. Одночасне застосування препарату разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, із кетоконазолом, ітраконазолом, еритроміцином, кларитроміцином, ритонавіром) може збільшити концентрацію сунітінібу. Сік грейпфрута також може збільшити концентрацію сунітінібу в плазмі крові. Зниження дози препарату слід враховувати, коли його необхідно застосувати разом із сильними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Сильні індуктори CYP3A4

Індуктори CYP3A4, такі як рифампін, можуть знижувати концентрацію сунітінібу в плазмі крові. Рекомендується вибір альтернативного супутнього препарату з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. Одночасне застосування сунітінібу разом із сильним індуктором CYP3A4 рифампіном призводило до зменшення на 23% та 46% комбінованих (сунітініб + первинний активний метаболіт) значень C_max та AUC_0-¥ відповідно після одноразової дози сунітінібу у здорових добровольців. Одночасне застосування препарату разом з індукторами CYP3A4 (наприклад, із дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом, препаратами звіробою) може знизити концентрацію сунітінібу. Збільшення дози препарату слід розглядати, коли його необхідно застосовувати разом з індукторами CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дослідження in vitro інгібіції і стимуляції CYP

Дослідження in vitro показали, що сунітініб не індукує та не інгібує основні ферменти CYP. Дослідження in vitro в мікросомах печінки та гепатоцитах активності ізоформ CYP CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та CYP4A9/11 показали, що сунітініб і його первинний активний метаболіт не мають жодних клінічно значущих лікарських взаємодій із препаратами, які можуть бути метаболізовані цими ферментами.

Препарати, які подовжують інтервал QT

Сунітініб може подовжувати інтервал QT. У пацієнтів, які потребують лікування препаратами, що подовжують інтервал QT, слід частіше контролювати інтервал QT за допомогою ЕКГ.

Гепатотоксичність

Сунітініб може викликати тяжку гепатотоксичність, що призводить до печінкової недостатності або летального наслідку. Із загальної когорти вивчення безпеки у < 1% пацієнтів спостерігалась печінкова недостатність у клінічних дослідженнях. До печінкової недостатності належать жовтяниця, підвищення рівня трансаміназ і/або гіпербілірубінемія у поєднанні з енцефалопатією, коагулопатією та/або нирковою недостатністю.

Слід контролювати показники функції печінки (аланінамінотрансферазу (АЛТ), аспартатамінотрансферазу (АСТ) та білірубін) на початку лікування, протягом кожного циклу лікування та відповідно до клінічних показань. Потрібно перервати застосування препарату при гепатотоксичності ступеня 3 до нормалізації стану до ступеня ≤ 1 або до вихідного рівня та відновити застосування препарату у зниженій дозі.

Потрібно припинити застосування препарату пацієнтам з гепатотоксичністю ступеня 4, у яких не відбулось нормалізації стану при гепатотоксичності ступеня 3, пацієнтам, у яких спостерігаються серйозні зміни в аналізах функції печінки, та пацієнтам, які мають інші ознаки і симптоми печінкової недостатності. Безпеку застосування препарату пацієнтам із рівнем АЛТ або АСТ, що у > 2,5 раза перевищує верхню межу норми (ВМН), або з рівнем, що перевищує ВМН > 5 разів за наявності метастаз у печінку, не встановлено.

Панкреатит

У пацієнтів із різними солідними пухлинами, що приймали сунітініб, спостерігали підвищення активності ліпази та амілази в сироватці крові. Підвищення активності ліпази було тимчасовим та зазвичай не супроводжувалося симптомами панкреатиту в осіб із різними солідними пухлинами (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомляли про серйозні побічні реакції з боку підшлункової залози, деякі з них призводили до летального наслідку. За наявності симптомів панкреатиту пацієнтам слід відмінити препарат та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Шлунково-кишкові розлади

Діарея, нудота/блювання, біль у животі, диспепсія та стоматит/біль у роті були побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту, про які найчастіше повідомлялося, також повідомлялося про випадки езофагіту (див. розділ «Побічні реакції»).

Підтримуюча терапія при шлунково-кишкових побічних реакціях, що потребують лікування, може включати лікарські засоби з протиблювальними, протидіарейними або антацидними властивостями.

У пацієнтів із злоякісними новоутвореннями в черевній порожнині, які отримували сунітініб, повідомлялося про серйозні, іноді летальні шлунково-кишкові ускладнення, включаючи перфорацію шлунково-кишкового тракту.

Серцево-судинні захворювання

Повідомлялося про випадки серцево-судинних захворювань, включаючи серцеву недостатність, кардіоміопатію, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, деякі з яких були летальними.

Із загальної когорти вивчення безпеки у 3% пацієнтів спостерігалася серцева недостатність, у 71% пацієнтів із серцевою недостатністю повідомлялося про видужання. Летальна серцева недостатність спостерігалась у < 1% пацієнтів.

У дослідженні ад’ювантної терапії НКК в одинадцяти пацієнтів спостерігалося зниження фракції викиду ступеня 2 (фракція викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) становить 40–50%, зниження на 10–19% порівняно з початковим рівнем). У жодного з пацієнтів не спостерігалося зниження фракції викиду ступеня 3–4. Фракції викиду у трьох з цих одинадцяти пацієнтів не повернулися до ≥ 50% або до початкового рівня на момент останнього вимірювання. У жодного пацієнта, який отримував сунітініб, не було діагностовано застійної серцевої недостатності (ЗСН).

Пацієнти, в яких протягом 12 місяців до застосування сунітінібу спостерігалися серцеві захворювання, такі як інфаркт міокарда (включаючи серйозну/нестабільну стенокардію), шунтування коронарних/периферичних артерій, симптоматична ЗСН, гостре порушення мозкового кровообігу або транзиторний ішемічний напад, або тромбоемболія легеневої артерії, були виключені з клінічних досліджень сунітінібу. Пацієнти, яким застосовували антрациклін або проводили променеву терапію серця в анамнезі, також були виключені з деяких досліджень. Невідомо, чи можуть пацієнти з цими супутніми захворюваннями зазнавати підвищеного ризику розвитку дисфункції лівого шлуночка.

Необхідно розглянути можливість моніторингу ФВЛШ на початку лікування та періодично надалі за клінічними показаннями. Потрібно ретельно стежити за наявністю у пацієнтів клінічних ознак та симптомів ЗСН. Слід припинити застосування препарату пацієнтам, у яких спостерігаються клінічні прояви ЗСН. Необхідно перервати застосування препарату і/або зменшити дозу пацієнтам без клінічних ознак ЗСН, у яких фракція викиду більше ніж на 20%, але менше ніж на 50% нижча від початкового рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідне значення фракції викиду не отримано.

Подовження інтервалу QT та пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует

Сунітініб може викликати дозозалежне подовження інтервалу QT, що може призвести до підвищення ризику шлуночкових аритмій, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу пірует. Пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу пірует спостерігалась у < 0,1% пацієнтів.

Слід контролювати стан пацієнтів, у яких підвищений ризик подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів із наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT, пацієнтів, які приймають антиаритмічні препарати, або пацієнтів із відповідною попередньою серцевою недостатністю, брадикардією або порушеннями електролітного балансу. Потрібно розглянути можливість періодичного контролю ЕКГ і електролітів (наприклад, магній, калій) протягом лікування препаратом. Також слід частіше контролювати інтервал QT при одночасному застосуванні сунітінібу із сильними інгібіторами CYP3A4 або препаратами, які мають відомий ефект подовження інтервалу QT. Розглянути можливість зменшення дози сунітінібу (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія

Із загальної когорти вивчення безпеки у 29% пацієнтів спостерігалась артеріальна гіпертензія. У 7% пацієнтів спостерігалася артеріальна гіпертензія ступеня 3, а у 0,2% — артеріальна гіпертензія ступеня 4.

Слід контролювати артеріальний тиск на початку лікування та надалі за клінічними показаннями. У разі необхідності розпочати та/або скоригувати антигіпертензивну терапію. У разі артеріальної гіпертензії ступеня 3 рекомендується призупинити застосування сунітінібу до її полегшення до ступеня ≤ 1 або до вихідного рівня та відновити застосування сунітінібу у зниженій дозі. Припинити застосування сунітінібу пацієнтам, у яких виникла артеріальна гіпертензія ступеня 4.

Гематологічні розлади

Повідомлялося про зниження абсолютної кількості нейтрофілів і тромбоцитів у зв’язку із застосуванням сунітінібу (див. розділ «Побічні реакції»). Вищевказані явища не були кумулятивними, зазвичай були оборотними та, як правило, не призводили до припинення лікування. Жодна з цих подій у дослідженнях фази 3 не була летальною, але про рідкісні летальні гематологічні події, включаючи кровотечу, пов’язану з тромбоцитопенією та нейтропенічними інфекціями, повідомлялося під час постмаркетингового спостереження.

Спостерігалося, що анемія виникала як на ранніх, так і на пізніх етапах лікування сунітінібом.

На початку кожного циклу лікування пацієнтам, які отримують сунітініб, слід проводити розгорнутий аналіз крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Випадки венозної тромбоемболії

Повідомлялося про випадки венозної тромбоемболії, пов’язані з лікуванням, у пацієнтів, які отримували сунітініб, включаючи тромбоз глибоких вен і емболію легеневої артерії (див. розділ «Побічні реакції»). Під час постмаркетингового спостереження зафіксовано випадки легеневої емболії з летальним наслідком.

Артеріальні тромбоемболічні події

Повідомлялося про випадки артеріальної тромбоемболії (АТЕ), іноді з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували сунітініб. Найбільш частими явищами були порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака та інфаркт мозку. Фактори ризику, пов’язані з АТЕ, окрім основного злоякісного захворювання та віку ≥ 65 років, включали артеріальну гіпертензію, цукровий діабет та попереднє тромбоемболічне захворювання.

Гіперчутливість / ангіоневротичний набряк

Якщо у результаті підвищеної чутливості виникає ангіоневротичний набряк, лікування сунітінібом потрібно перервати і надати пацієнту стандартну медичну допомогу (див. розділ «Побічні реакції»).

Судомні напади

У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного застосування були отримані повідомлення про судомні напади. Пацієнти, які мають судомні напади і симптоми синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, такі як артеріальна гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення функції мислення, втрата зору, включаючи коркову сліпоту, потребують контролю та медичної терапії, включаючи контроль за артеріальною гіпертензією. Рекомендується тимчасове припинення застосування сунітінібу; після купірування нападу, за рішенням лікаря, лікування сунітінібом можна поновити (див. розділ «Побічні реакції»).

Геморагічні прояви та перфорація внутрішніх органів

Геморагічні прояви, деякі з яких були летальними, включали кровотечі ШКТ, дихальних шляхів, пухлин, сечовивідних шляхів та мозкові крововиливи. Із загальної когорти вивчення безпеки у 30% пацієнтів спостерігалися геморагічні прояви, включаючи прояви ступеня 3 або 4 у 4,2% пацієнтів. Найчастішою геморагічною побічною реакцією була носова кровотеча, а шлунково-кишкові кровотечі були найпоширенішим проявом ступенів 3–5.

У пацієнтів, які отримували сунітініб, спостерігалися кровотечі, пов’язані з пухлиною. Ці події можуть виникати раптово, а у разі наявності легеневих пухлин можуть проявлятися як тяжке і небезпечне для життя кровохаркання або легеневий крововилив. У клінічних випробуваннях спостерігались легеневі кровотечі, деякі з них були летальними; вони спостерігались у пацієнтів, які отримували сунітініб при метастатичній НКК, ГІСП і метастатичному ракові легенів. Сунітініб не затверджений для застосування пацієнтам із раком легенів.

У пацієнтів з інтраабдомінальними злоякісними утвореннями, які отримували сунітініб, було зареєстровано серйозні, іноді летальні шлунково-кишкові ускладнення, включаючи шлунково-кишкову перфорацію.

Слід включити серію клінічних аналізів крові та фізикальних оглядів у клінічну оцінку випадків кровотечі. Потрібно перервати застосування сунітінібу в разі випадків кровотечі ступеня 3 або 4 до їх полегшення до ступеня ≤ 1 або до вихідного рівня, потім відновити застосування сунітінібу у зниженій дозі.

Припинити лікування препаратом сунітініб пацієнтів у разі відсутності полегшення випадків кровотечі ступеня 3 або 4.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Випадки СЛП, іноді летальні, спостерігалися у клінічних випробуваннях та під час післяреєстраційного застосування, переважно в пацієнтів із НКК або ГІСП. Загалом ризик СЛП існує для пацієнтів, які мають високе пухлинне навантаження до початку лікування. Слід контролювати стан таких пацієнтів щодо СЛП і проводити відповідне лікування.

Аневризми та артеріальна дисекція

Застосування інгібіторів шляху судинного ендотеліального фактора росту пацієнтам з артеріальною гіпертензією або без неї може спричинити формування аневризм та/або артеріальних дисекцій. Перед початком прийому препарату слід ретельно розглянути цей ризик у пацієнтів з такими факторами ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Тромботична мікроангіопатія

Тромботична мікроангіопатія (ТМА), включаючи тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру та гемолітичний уремічний синдром, що іноді призводила до ниркової недостатності або летального наслідку, спостерігалася в клінічних дослідженнях та в постреєстраційний період застосування сунітінібу як монотерапії та у комбінації з бевацизумабом. Сунітініб не схвалений для застосування в комбінації з бевацизумабом. Слід припинити застосування сунітінібу пацієнтам, у яких розвинулася ТМА. Спостерігалося зникнення ефектів ТМА після припинення застосування сунітінібу.

Протеїнурія

Спостерігалася протеїнурія та нефротичний синдром. Деякі з цих випадків призводили до ниркової недостатності та летального наслідку. Слід спостерігати за станом пацієнтів щодо розвитку або погіршення протеїнурії. Потрібно проводити вихідний і періодичний аналіз сечі під час лікування з подальшим вимірюванням рівня білка в добовій сечі відповідно до клінічних показань. Слід перервати застосування сунітінібу і зменшити дозу при досягненні рівня білка в добовій сечі 3 г або більше. Потрібно припинити застосування сунітінібу пацієнтам із нефротичним синдромом або повторними епізодами рівня білка в добовій сечі 3 г або більше, незважаючи на зниження дози. Безпека продовження терапії препаратом для пацієнтів із помірною та тяжкою протеїнурією не оцінювалася.

Шкірна токсичність

Були повідомлення про серйозні шкірні побічні реакції, включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, деякі з яких були летальними. Слід остаточно припинити застосування сунітінібу при цих серйозних шкірних побічних реакціях.

Некротичний фасциїт, у тому числі з летальним наслідком, був зареєстрований у пацієнтів, які отримували сунітініб, включаючи ділянку промежини та формування фістул. Слід припинити застосування сунітінібу пацієнтам, у яких розвивається некротичний фасциїт.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ)

Повідомлялось про випадки СЗЗЛ у < 1% пацієнтів, деякі з яких були летальними. У пацієнтів може спостерігатись артеріальна гіпертензія, головний біль, зниження активності, порушення мислення та втрата зору, включаючи коркову сліпоту. Для підтвердження діагнозу необхідне проведення магнітно-резонансної томографії. Слід припинити застосування сунітінібу пацієнтам, у яких виник СЗЗЛ.

Дисфункція щитовидної залози

Випадки гіпертиреозу, інколи з подальшим гіпотиреозом, були зареєстровані в клінічних випробуваннях і після реєстрації сунітінібу.

Слід контролювати функцію щитовидної залози на початку лікування, періодично під час лікування та за клінічними показаннями. Необхідно ретельно стежити за станом усіх пацієнтів на наявність симптомів дисфункції щитовидної залози, включаючи гіпотиреоз, гіпертиреоз і тиреоїдит, протягом лікування сунітінібом. У разі необхідності розпочинати та/або коригувати терапію при дисфункції щитовидної залози.

Гіпоглікемія

Сунітініб може викликати симптоматичну гіпоглікемію, яка може призвести до втрати свідомості або вимагати госпіталізації. У об’єднаній популяції для оцінки безпеки гіпоглікемія виникала у 2% пацієнтів, які отримували сунітініб. Гіпоглікемія виникала у клінічних дослідженнях у 2% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування поширених НКК (дослідження 3) і ГІСП (дослідження 1) (N = 577), та приблизно у 10% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування НППЗ (дослідження 6) (N = 83). Передіснуючі порушення гомеостазу глюкози мали не всі пацієнти, які отримували сунітініб при НППЗ та перенесли гіпоглікемію. Зниження рівня глюкози в крові може бути гіршим у пацієнтів із цукровим діабетом.

Слід перевіряти рівень глюкози в крові на початку лікування, регулярно під час лікування, за клінічними показаннями і після припинення застосування сунітінібу. Пацієнтам із цукровим діабетом потрібно оцінити необхідність коригування антидіабетичної терапії для мінімізації ризику гіпоглікемії.

Остеонекроз щелепи (ОНЩ)

Остеонекроз щелепи спостерігався у пацієнтів, які отримували сунітініб. Одночасний вплив інших факторів ризику, таких як застосування бісфосфонатів або стоматологічні захворювання / інвазивні стоматологічні процедури, може збільшити ризик ОНЩ. Слід проводити огляд ротової порожнини перед початком лікування препаратом та періодично під час терапії. Пацієнтам необхідно надати рекомендації щодо належної гігієни ротової порожнини. Призупинити, якщо це можливо, лікування препаратом принаймні за 3 тижні до запланованої стоматологічної операції або інвазивних стоматологічних процедур. Припинити лікування препаратом у разі розвитку ОНЩ до його повного загоєння. Безпека відновлення застосування сунітінібу після загоєння остеонекрозу щелепи не встановлена.

Погіршення загоєння ран

У пацієнтів, які отримували лікування сунітінібом, спостерігалось погіршення загоєння ран (див. розділ «Побічні реакції»). Перед плановим хірургічним втручанням потрібно принаймні за 3 тижні призупинити терапію сунітінібом. Не слід застосовувати препарат принаймні протягом 2 тижнів після великого хірургічного втручання та до адекватного загоєння рани. Безпека відновлення лікування препаратом сунітініб після усунення ускладнень загоєння рани встановлена не була.

Ембріофетальна токсичність

З огляду на результати досліджень на тваринах і механізму дії, сунітініб може спричинити шкоду плоду при застосуванні вагітним жінкам. Введення сунітінібу вагітним самицям щурів і кролів протягом періоду органогенезу призвело до тератогенності, приблизно в 5,5 та 0,3 раза відповідно більшої порівняно з такою при комбінованій системній експозиції [AUC сунітінібу та його активного метаболіту] у пацієнтів, які застосовували рекомендовану добову дозу 50 мг.

Потрібно попередити вагітних жінок про потенційний ризик для плода. Слід рекомендувати жінкам репродуктивного віку застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування сунітінібом протягом 4 тижнів після прийому останньої дози (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Гіперамоніємічна енцефалопатія

При застосуванні сунітінібу спостерігалася гіперамоніємічна енцефалопатія (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, у яких розвивається млявість невизначеного походження або змінюється психічний стан, слід виміряти рівень аміаку та розпочати відповідне підтримуюче лікування.

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування сунітінібу у дітей не встановлені.

Застосування пацієнтам літнього віку

Із 7527 пацієнтів із ГІСП, НКК (прогресуючою та при ад’ювантній терапії) або НППЗ, які отримували сунітініб, 32% були віком від 65 років і 7% — віком від 75 років. У пацієнтів віком від 65 років частота побічних реакцій ступеня 3 або 4 була вищою (67%), ніж у молодших пацієнтів (60%).

У дослідженні ГІСП 73 пацієнти (30%), які отримували сунітініб, були віком від 65 років. У дослідженні НКК 152 пацієнти (41%), які отримували препарат, були віком від 65 років. Загалом не спостерігалося відмінностей у безпеці чи ефективності між цими пацієнтами та пацієнтами молодшого віку.

У дослідженні НППЗ 22 пацієнти (27%), які отримували сунітініб, були віком від 65 років. Клінічні дослідження сунітінібу не включали достатньої кількості пацієнтів з НППЗ, щоб визначити, чи пацієнти віком від 65 років мають іншу відповідь на лікування, ніж молодші пацієнти.

Печінкова недостатність

При застосуванні сунітінібу пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня (клас A або B за класифікацією Чайлда — П’ю) коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). Застосування сунітінібу хворим із тяжким (клас C за класифікацією Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не досліджувалось.

Ниркова недостатність

При застосуванні сунітінібу пацієнтам без діалізу із легким (CL_cr 50 — 80 мл/хв), помірним (CL_cr 30 — < 50 мл/хв) або тяжким (CL_cr< 30 мл/хв) порушенням функції нирок не потрібне коригування дози (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам із ТСНН, які перебувають на гемодіалізі, корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Повідомлялося про випадки порушення функції нирок, ниркової недостатності та/або гострої ниркової недостатності, у деяких випадках з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»).

Фактори ризику, пов’язані з порушенням функції нирок/недостатністю у пацієнтів, які отримували сунітініб, включали, окрім основного захворювання нирково-клітинного раку, літній вік, цукровий діабет, основне порушення функції нирок, серцеву недостатність, артеріальну гіпертензію, сепсис, дегідратацію/гіповолемію та рабдоміоліз.

Безпека продовження лікування сунітінібом у пацієнтів із помірною та тяжкою протеїнурією систематично не оцінювалася.

Повідомлялося про випадки протеїнурії та рідкісні випадки нефротичного синдрому. Рекомендується базовий аналіз сечі, слід здійснювати моніторинг пацієнтів щодо розвитку або посилення протеїнурії. Потрібно припинити застосування сунітінібу пацієнтам із нефротичним синдромом.

Вагітність

Огляд інформації щодо ризиків

Очікуваний фоновий ризик виникнення основних вроджених вад і викидня для зазначених груп невідомий. Усі вагітності мають фоновий ризик появи вроджених вад розвитку, викидня або інших несприятливих наслідків. У загальній популяції США прогнозований фоновий ризик основних вроджених вад і викиднів при клінічно визнаній вагітності становить 2–4% та 15–20% відповідно.

Лактація

Чоловіки і жінки репродуктивного віку

Тестування під час вагітності

Перед початком лікування препаратом необхідно перевірити жінок репродуктивного віку на наявність вагітності.

Контрацепція

Жінки. Слід порадити жінкам репродуктивного віку використовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом і принаймні протягом 4 тижнів після прийому останньої дози.

Чоловіки. З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах слід порадити пацієнтам чоловічої статі та їх партнеркам репродуктивного віку використовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом і протягом 7 тижнів після останньої дози.

Безпліддя

З огляду на результати досліджень репродуктивної функції на тваринах сунітініб може погіршувати фертильність чоловіків і жінок.

Препарат має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Пацієнтів слід попередити про можливе виникнення реакції запаморочення під час застосування препарату.

Рекомендована доза при ГІСП та прогресуючій НКК

Рекомендована доза сунітінібу при ГІСП та прогресуючій НКК становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Сунітініб можна приймати незалежно від вживання їжі.

Рекомендована доза при ад’ювантній терапії НКК

Рекомендована доза сунітінібу при ад’ювантній терапії НКК становить 50 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) протягом дев’яти циклів по 6 тижнів. Сунітініб можна приймати незалежно від вживання їжі.

Рекомендована доза при НППЗ

Рекомендована доза сунітінібу при НППЗ становить 37,5 мг перорально один раз на добу до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Сунітініб можна приймати незалежно від вживання їжі.

Модифікація дози в разі виникнення побічних реакцій

Рекомендоване зниження дози сунітінібу в разі виникнення побічних реакцій наведено в таблиці 1. У таблиці 2 наведено рекомендовані модифікації дозування сунітінібу в разі виникнення побічних реакцій.

Таблиця 1

Рекомендоване зниження дози сунітінібу в разі виникнення побічних реакцій

Таблиця 2

Рекомендовані модифікації дозування сунітінібу в разі виникнення побічних реакцій

Модифікація дози при взаємодії з лікарськими засобами

Сильні інгібітори CYP3A4

Потрібно вибрати альтернативний супутній препарат з відсутнім або мінімальним потенціалом інгібування ферментів. У разі, якщо уникнути одночасного застосування сунітінібу із сильним інгібітором CYP3A4 не вдається, слід розглянути можливість зниження дози сунітінібу до мінімальної (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»): 37,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) при ГІСП і НКК або 25 мг перорально один раз на добу при НППЗ.

Сильні індуктори CYP3A4

Потрібно вибрати альтернативний супутній препарат з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування ферментів. У разі, якщо уникнути одночасного застосування сунітінібу із сильним індуктором CYP3A4 не вдається, слід розглянути можливість підвищення дози сунітінібу до максимальної: 87,5 мг перорально один раз на добу за графіком 4 тижні лікування з подальшою перервою в 2 тижні (графік 4/2) при ГІСП і НКК або 62,5 мг один раз на добу при НППЗ. Якщо доза збільшена, слід уважно стежити щодо появи ознак побічних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Модифікація дози для пацієнтів з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на гемодіалізі

Пацієнтам із ТСНН, які перебувають на гемодіалізі, корекція початкової дози не потрібна. Однак, зважаючи на зменшену експозицію препарату у пацієнтів із ТСНН, порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, наступні дози можуть бути поступово збільшені не більше ніж у 2 рази на основі даних з безпеки та переносимості (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Безпека та ефективність застосування сунітінібу дітям не встановлені.

Лікування передозування препаратом повинно складатися із загальних підтримуючих заходів. Специфічний антидот для передозування препаратом відсутній. Якщо існують показання, виведення препарату, який не абсорбувався, повинно бути досягнуто шляхом блювання або промивання шлунка. Були повідомлення про випадкове передозування, ці випадки були пов’язані з побічними реакціями відповідно до відомого профілю безпеки сунітінібу або ж без побічних реакцій. У доклінічних дослідженнях смертність спостерігалася вже при введенні 5 добових доз 500 мг/кг (3000 мг/м²) у щурів. При цій дозі ознаки токсичності включали порушення координації м’язів, тремтіння голови, гіпоактивність, виділення з очей, пілоерекцію та шлунково-кишкові розлади. Смертність і аналогічні ознаки токсичності спостерігалися при менших дозах при введенні протягом більш тривалого періоду.

Найбільш важливі серйозні побічні реакції (у тому числі з летальним наслідком), пов’язані із застосуванням сунітінібу, — це ниркова недостатність, серцева недостатність, емболія легеневої артерії, перфорація кишкового тракту та крововиливи (наприклад, шлунково-кишкова кровотеча, крововиливи в дихальних шляхах, з пухлини, в сечовивідних шляхах або в мозок). До найбільш поширених побічних реакцій будь-якого ступеня (що відзначалися у процесі досліджень за участю пацієнтів з НКК, ГІСП та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози) належать зниження апетиту, зміни сприйняття смаку, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, розлади з боку травного тракту (діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), знебарвлення шкіри та синдром долонно-підошовної еритродизестезії. Протягом подальшого лікування інтенсивність цих симптомів може знижуватися. Під час лікування може розвинутись гіпотиреоз. До поширених побічних реакцій на лікарський засіб належать розлади з боку системи крові (наприклад, нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія).

До явищ з летальним наслідком, які були розцінені як можливо пов’язані із сунітінібом, належать поліорганна недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, перитонеальна кровотеча, недостатність надниркових залоз, пневмоторакс, шок та раптова смерть.

Нижче наведено перелік побічних реакцій, про розвиток яких повідомляли у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами, метастатичними нирковоклітинними карциномами та прогресуючими нейроендокринними пухлинами підшлункової залози. Інформацію про ці побічні реакції було взято з об’єднаних даних щодо 7115 пацієнтів. Побічні реакції подано за класами систем органів, частотою та ступенем тяжкості (згідно з критеріями NCI-CTCAE). Перелік також включає побічні реакції, які спостерігалися в рамках клінічних досліджень у післяреєстраційний період. У межах кожної групи частоти побічні реакції наведено у порядку зниження серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (неможливо встановити за наявною інформацією).

Побічні реакції, зареєстровані в процесі клінічних досліджень

Інфекції та інвазії

Часто: вірусні інфекції^a, респіраторні інфекційні захворювання^b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d, інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри^e (та флегмона), сепсис^f,*.

Нечасто: некротичний фасциїт*, бактеріальні інфекції^g.

З боку системи крові та лімфатичної системи

Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.

Часто: лімфопенія.

Нечасто: панцитопенія.

Рідко: тромботична мікроангіопатія^h,*.

З боку імунної системи

Нечасто: гіперчутливість.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи

Дуже часто: гіпотиреоз.

Нечасто: гіпертиреоз.

Рідко: тиреоїдит.

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: зниження апетитуⁱ.

Часто: дегідратація, гіпоглікемія.

Рідко: синдром лізису пухлини*.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: депресія.

З боку нервової системи

Дуже часто: запаморочення, головний біль, порушення сприйняття смаку^j.

Часто: периферична невропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія.

Нечасто: внутрішньочерепний крововилив*, інсульт*, транзиторна ішемічна атака.

Рідко: синдром зворотної задньої енцефалопатії*.

Невідомо: гіперамоніємічна енцефалопатія.

З боку органів зору

Часто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозотеча.

З боку серця

Часто: ішемія міокарда^k,*, зниження фракції викиду^l.

Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда^m,*, серцева недостатність*, кардіоміопатія*, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

Рідко: недостатність лівого шлуночка*, шлуночкова тахікардія типу пірует.

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія.

Нечасто: кровотеча з пухлини*.

Невідомо: аневризми та артеріальна дисекція*.

З боку дихальної системи органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто: задишка, носова кровотеча, кашель.

Часто: емболія легеневої артерії*, плевральний випіт*, гемоптизис, задишка при фізичному навантаженні, біль у роті та горліⁿ (а також у горлі та гортані), закладеність носа, сухість слизової носа.

Нечасто: легенева кровотеча*, дихальна недостатність*.

З боку травного тракту

Дуже часто: стоматит^o, біль у животі^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, запор.

Часто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча*, езофагіт*, здуття живота, дискомфорт у животі, ректальна геморагія, кровотеча з ясен, виразки у роті, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль у роті, сухість у роті, метеоризм, дискомфорт у роті, відрижка.

Нечасто: шлунково-кишкова (та кишкова) перфорація^q,*, панкреатит, анальна нориця, коліт^r.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Нечасто: печінкова недостатність*, холецистит^s,*, порушення функції печінки.

Рідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часто: зміна кольору шкіри^t, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, висипання^u, зміна кольору волосся, сухість шкіри.

Часто: лущення шкіри, шкірні реакції^v, екзема, пухирі, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтів^w.

Рідко: мультиформна еритема*, синдром Стівенса — Джонсона*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз*.

З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин

Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині.

Часто: кістково-м’язовий біль, м’язові спазми, міалгія, слабкість у м’язах.

Нечасто: остеонекроз щелепи, нориця*.

Рідко: рабдоміоліз*, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Часто: ниркова недостатність*, гостра ниркова недостатність*, хроматурія, протеїнурія.

Нечасто: кровотеча із сечовивідних шляхів.

Рідко: нефротичний синдром.

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату

Дуже часто: запалення слизової оболонки, підвищена втомлюваність^x (та загальна слабкість), набряк^y (набряк обличчя, набряк та периферичний набряк), гарячка.

Часто: біль у грудній клітці, біль, грипоподібне захворювання, озноб.

Нечасто: порушення загоєння.

Лабораторні дослідження

Часто: зниження маси тіла, зниження кількості лейкоцитів, підвищення рівня ліпази, зниження кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази^z, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення артеріального тиску, підвищення рівня сечової кислоти у крові.

Нечасто: підвищення рівня креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня тиреотропного гормону в крові.

*Включаючи летальні випадки.

Поєднано такі терміни:

^а Назофарингіт та герпес ротової порожнини.

^b Бронхіт, інфекції нижніх відділів дихальних шляхів, пневмонія та інфекції дихальних шляхів.

^c Абсцес, абсцес кінцівок, анальний абсцес, абсцес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, абсцес промежини, периректальний абсцес, ректальний абсцес, підшкірний абсцес та абсцес зуба.

^d Кандидоз стравоходу і кандидоз ротової порожнини.

^е Целюліт та інфекції шкіри.

^f Сепсис і септичний шок.

^g Абсцес черевної порожнини, абдомінальний сепсис, дивертикуліт і остеомієліт.

^h Тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уремічний синдром.

ⁱ Зниження апетиту та анорексія.

^j Зміни відчуття смаку, втрата відчуття смаку та порушення відчуття смаку.

^k Гострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.

^l Зменшення/відхилення від норми фракції викиду.

^m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомний інфаркт міокарда.

ⁿ Біль у роті та горлі, біль у горлі та гортані.

^o Стоматит і афтозний стоматит.

^p Біль у животі, біль у нижніх та верхніх відділах живота.

^q Шлунково-кишкова перфорація та кишкова перфорація.

^r Коліт та ішемічний коліт.

^s Холецистит та акалькульозний холецистит.

^t Жовтушність шкіри, зміна кольору шкіри та порушення пігментації.

^u Псоріазоподібний дерматит, ексфоліативний висип, висип, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип і висипання зі свербежем.

^v Шкірні реакції та захворювання шкіри.

^w Ураження нігтів і зміна кольору нігтів.

^x Втома і астенія.

^y Набряк обличчя, набряк та периферичний набряк.

^z Підвищення рівня амілази.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії. Були отримані повідомлення про випадки серйозних інфекцій (на тлі нейтропенії та без неї), у тому числі з летальним наслідком. Зафіксовано випадки некротичного фасциїту, у тому числі очеревини, які в окремих випадках призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади системи крові та лімфатичної системи. Про зниження абсолютного числа нейтрофілів ступенів тяжкості 3 і 4 повідомляли відповідно у 10% та 1,7% пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 16% та 1,6% пацієнтів у дослідженні фази 3 НКК та у 13% та 2,4% пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ. Зниження числа тромбоцитів ступенів тяжкості 3 і 4 спостерігали відповідно у 3,7% та 0,4% пацієнтів у дослідженні фази 3 ГІСП, у 8,2% та 1,1% пацієнтів у фазі 3 мНКК та у 3,7% та 1,2% пацієнтів у дослідженні фази 3 НППЗ (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про кровотечі у 18% пацієнтів, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 ГІСП, порівняно із 17% пацієнтів, які отримували плацебо. У 39% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, спостерігали кровотечі порівняно з 11% пацієнтів, які отримували інтерферон-α (ІФН-α). У 17 (4,5%) пацієнтів, які отримували сунітініб, порівняно з 5 (1,7%) пацієнтами, які отримували ІФН-α, спостерігали кровотечі 3 ступеня або вище. У 26% пацієнтів з тих, хто отримував сунітініб для лікування рефрактерної до цитокіну НКК, спостерігали кровотечі. Про кровотечі, за винятком епістаксису, повідомляли у 21,7% пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ порівняно з 9,85% пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях приблизно у 2% пацієнтів з ГІСП спостерігали крововиливи з пухлини.

Розлади імунної системи. Повідомляли про реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи. Повідомляли про побічну реакцію у вигляді гіпотиреозу у 7 пацієнтів (4%), які отримували сунітініб, у 2 дослідженнях рефрактерної до цитокіну НКК; у 61 пацієнта (16%), який отримував сунітініб, та у 3 пацієнтів (<1%) у групі ІФН-α у дослідженні раніше не лікованої НКК.

Крім того, підвищення показників тиреотропного гормону (ТТГ) були зареєстровані у 4 пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК (2%). Загалом 7% пацієнтів з НКК мали або клінічні, або лабораторні дані про гіпотиреоз, що розвинувся під час лікування. Набутий гіпотиреоз спостерігався у 6,2% пацієнтів з ГІСП, що отримували сунітініб, порівняно з 1% у групі плацебо. У дослідженні фази 3 НППЗ гіпотиреоз був зареєстрований у 6 пацієнтів (7,2%), які отримували сунітініб, і в 1 пацієнта (1,2%), який отримував плацебо.

У двох дослідженнях серед пацієнток з раком молочної залози проводили проспективний моніторинг функції щитовидної залози; сунітініб не схвалений для лікування раку молочної залози. У одному дослідженні гіпотиреоз було зареєстровано у 15 пацієнток (13,6%), які отримували сунітініб, та у 3 (2,9%) пацієнток, які отримували стандартне лікування. Збільшення рівня ТТГ в крові було зареєстровано у 1 (0,9%) пацієнтки, що отримувала сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, що отримували стандартне лікування. Не повідомлялося про гіпертиреоз у пацієнток, що отримували сунітініб, і в 1 (1,0%) пацієнтки, що отримувала стандартне лікування. В іншому дослідженні гіпотиреоз спостерігався у 31 (13%) пацієнтки, яка отримувала сунітініб, та у 2 (0,8%) пацієнток, що отримували капецитабін. Збільшення ТТГ в крові було зареєстровано у 12 (5%) пацієнток, які отримували сунітініб, та не спостерігалося у пацієнток, що отримували капецитабін.

Гіпертиреоз спостерігався у 4 (1,7%) пацієнток, що отримували сунітініб, і не спостерігався у пацієнток, що отримували капецитабін. Зниження рівня ТТГ в крові спостерігалося у 3 (1,3%) пацієнток, що отримували сунітініб, і не спостерігалося у пацієнток групи капецитабіну. Підвищений рівень Т4 спостерігався у 2 (0,8%) пацієнток, що отримували сунітініб, та у 1 (0,4%) пацієнтки групи капецитабіну. Підвищений рівень Т3 спостерігався у 1 (0,8%) пацієнтки, що отримувала сунітініб, і не спостерігався у пацієнток групи капецитабіну. Усі реакції з боку щитовидної залози були 1–2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади метаболізму та травлення. У пацієнтів із НППЗ спостерігалася вища частота виникнення гіпоглікемії порівняно з пацієнтами з метастатичною НКК та ГІСП. Проте більшість із цих побічних реакцій, які спостерігалися під час клінічних досліджень, вважалися не пов’язаними з досліджуваним лікуванням.

Розлади нервової системи. У клінічних дослідженнях сунітінібу та в період післяреєстраційного застосування було отримано небагато повідомлень (< 1%), деякі з летальним наслідком, про пацієнтів із судомними нападами та радіологічними даними про синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Судомні напади спостерігалися у пацієнтів за наявності або відсутності радіологічних даних про метастази головного мозку (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції серця. У клінічних дослідженнях повідомлялося про зменшення ФВЛШ на ≥ 20% і нижче нижньої межі норми приблизно у 2% пацієнтів з ГІСП, що отримували сунітініб, у 4% пацієнтів з рефрактерною до цитокіну НКК та у 2% пацієнтів з ГІСП, що отримували плацебо. Ці відхилення ФВЛШ не є прогресуючими і часто поліпшуються під час продовження лікування. В дослідженні раніше не лікованої НКК у 27% пацієнтів, що отримували сунітініб, та у 15% пацієнтів, що отримували ІФН-α, спостерігали зменшення рівня ФВЛШ нижче нижньої межі норми. У двох пацієнтів (< 1%), які отримували сунітініб, було діагностовано ЗСН.

У пацієнтів з ГІСП повідомлялося про серцеву недостатність, ЗСН або недостатність лівого шлуночка: у 1,2% — із групи застосування сунітінібу, у 1% — із групи плацебо. В основному дослідженні фази 3 ГІСП (N = 312) порушення функції серця з летальним наслідком, пов’язані з препаратом, спостерігали у 1% пацієнтів у кожній групі дослідження (у групах сунітінібу та плацебо). У дослідженні фази 2 серед пацієнтів з рефрактерним до цитокіну НКК у 0,9% хворих спостерігали летальний інфаркт міокарда, пов’язаний з препаратом, а у дослідженні фази 3 у хворих з раніше не лікованою НКК 0,6% з групи ІФН-α та 0% з групи сунітінібу мали порушення функції серця з летальним наслідком. У дослідженні фази 3 НППЗ 1 (1%) пацієнт, який одержував сунітініб, мав летальну серцеву недостатність, пов’язану з препаратом.

Судинні порушення

Артеріальна гіпертензія

У клінічних дослідженнях дуже часто повідомлялося про артеріальну гіпертензію. Дозу сунітінібу знижували або його застосування тимчасово припиняли приблизно у 2,7% пацієнтів, у яких спостерігали артеріальну гіпертензію. У жодного з цих пацієнтів застосування сунітінібу не було припинено остаточно. Серйозна артеріальна гіпертензія (систолічний тиск > 200 мм рт. ст. або діастолічний тиск 110 мм рт. ст.) спостерігалася у 4,7% пацієнтів із солідними пухлинами. Артеріальна гіпертензія спостерігалася приблизно у 33,9% пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування раніше не лікованої НКК, порівняно з 3,6% пацієнтів, які отримували ІФН-α. Серйозну артеріальну гіпертензію спостерігали у 12% пацієнтів, які раніше не отримували лікування, і у < 1% пацієнтів, які отримували ІФН-α. Артеріальну гіпертензію було зареєстровано у 26,5% пацієнтів, які отримували сунітініб, у дослідженні фази 3 НППЗ, порівняно з 4,9% пацієнтів, які отримували плацебо. Про серйозну артеріальну гіпертензію повідомлялося у 10% пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб, та у 3% пацієнтів з групи плацебо.

Венозна тромбоемболія

У клінічних дослідженнях ГІСП та НКК повідомлялося про реакції у вигляді венозної тромбоемболії, пов’язані з препаратом, приблизно у 1,0% пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували сунітініб.

У дослідженні фази 3 ГІСП випадки венозної тромбоемболії спостерігалися у 7 пацієнтів (3%), які отримували сунітініб, та у жодного пацієнта з групи плацебо; 5 із 7 мали тромбоз глибоких вен (ТГВ) 3 ступеня та 2–1 або 2 ступеня. Чотири з цих 7 пацієнтів з ГІСП припинили лікування після першого випадку ТГВ.

Тринадцять пацієнтів (3%), які отримували сунітініб у дослідженні фази 3 раніше не лікованого НКК, та 4 пацієнти (2%) з 2 досліджень рефрактерної до цитокіну НКК, повідомляли про венозну тромбоемболію. Дев'ять із цих пацієнтів мали емболію легеневої артерії 1–2 ступеня і 8–4 ступеня. Вісім із цих пацієнтів мали ТГВ 1–1 ступеня, 2–2 ступеня, 4–3 ступеня та 1–4 ступеня. Один пацієнт з емболією легеневої артерії в дослідженні рефрактерної до цитокіну НКК переривав терапію.

У пацієнтів з раніше не лікованим НКК, які отримували ІФН-α, було зареєстровано 6 (2%) випадків венозної тромбоемболії; у 1 пацієнта (< 1%) спостерігався ТГВ 3 ступеня, а у 5 пацієнтів (1%) — емболія легеневої артерії 4 ступеня.

Повідомлялося про венозну тромбоемболію у 1 (1,2%) пацієнта групи сунітінібу та у 5 (6,1%) пацієнтів групи плацебо у дослідженні фази 3 НППЗ. Два з пацієнтів групи плацебо мали ТГВ: 1–2 ступеня і 1–3 ступеня.

У реєстраційних дослідженнях ГІСП, НКК, НППЗ не повідомлялося про випадки з летальним наслідком. Випадки з летальним наслідком спостерігалися в період післяреєстраційного застосування.

Випадки тромбоемболії легеневої артерії спостерігали приблизно у 3,1% пацієнтів з ГІСП та приблизно у 1,2% пацієнтів з НКК, які отримували сунітініб у дослідженнях фази 3. У пацієнтів з НППЗ, які отримували сунітініб у дослідженні фази 3, не повідомлялося про емболію легеневої артерії. Рідкі випадки з летальним наслідком спостерігали в період післяреєстраційного застосування.

Пацієнти з емболією легеневої артерії протягом попередніх 12 місяців були виключені з клінічних досліджень сунітінібу.

У хворих, які отримували сунітініб у реєстраційних дослідженнях фази 3, порушення з боку легень (задишка, плевральний випіт, емболія легеневої артерії або набряк легень) були зареєстровані приблизно у 17,8% пацієнтів з ГІСП, приблизно у 26,7% пацієнтів з НКК і у 12% пацієнтів з НППЗ.

Приблизно у 22,2% пацієнтів із солідними пухлинами, включаючи ГІСП і НКК, які отримували сунітініб у клінічних дослідженнях, спостерігали порушення з боку легень.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Панкреатит спостерігався нечасто (< 1%) у пацієнтів, які отримували сунітініб для лікування ГІСП або НКК. У дослідженні фази 3 НППЗ не повідомлялося про панкреатит, пов'язаний із препаратом (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про шлунково-кишкові кровотечі з летальним наслідком у 0,98% пацієнтів, які отримували плацебо, у дослідженні фази 3 ГІСП.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів. Повідомляли про випадки порушення функції печінки, які можуть включати відхилення показників функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини. Зафіксовано випадки гангренозної піодермії, яка зазвичай була оборотною після припинення лікування сунітінібом (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади кістково-м’язової системи та сполучних тканин. Повідомляли про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з них супроводжувались гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам із симптомами м’язової токсичності слід надавати допомогу згідно з діючими стандартами медичної практики.

Повідомляли про випадки утворення нориць (фістул), іноді пов’язаних з некрозом та регресією пухлини, що у окремих випадках призводили до смерті.

У пацієнтів, які застосовували сунітініб, були описані випадки розвитку остеонекрозу щелепи, переважно у разі наявності факторів ризику розвитку остеонекрозу щелепи (зокрема вплив внутрішньовенних бісфосфонатів та/або наявність в анамнезі захворювань зубів, що потребували інвазивного стоматологічного втручання) (див. розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні дослідження. Дані, отримані з доклінічних досліджень (in vitro та in vivo) препарату у дозах, що перевищують рекомендовану дозу для людини, показали, що сунітініб може пригнічувати процес реполяризації потенціалу серцевої діяльності (наприклад, подовження інтервалу QT).

Збільшення інтервалу QTc до більш ніж 500 мсек спостерігали у 0,5%, а зміни щодо початкових значень більше ніж на 60 мсек спостерігали у 1,1% з 450 пацієнтів із солідними пухлинами; обидва ці параметри визнано потенційно значними змінами. Сунітініб у концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичні, подовжував інтервал QTcF (інтервал QT, коригований за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTc вивчали у дослідженні за участю 24 пацієнтів віком від 20 до 87 років зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях. Результати цього дослідження продемонстрували, що сунітініб впливав на інтервал QTc (визначається як середня зміна, скоригована за плацебо, >10 мсек з 90% довірчим інтервалом [ДI] верхня межа >15 мсек) при терапевтичній концентрації (день 3) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби і при концентрації, що перевищує терапевтичну (день 9), з використанням обох методів поправки на нульовий рівень. Жоден пацієнт не мав інтервалу QTc >500 мсек. Хоча вплив на інтервал QTcF спостерігався у день 3 через 24 години після отримання дози (тобто при терапевтичній концентрації в плазмі крові, очікуваній після рекомендованої початкової дози 50 мг) з використанням методу поправки на нульовий рівень протягом доби, клінічне значення цього висновку незрозуміле.

За результатами комплексної оцінки серійних ЕКГ у періоди, що відповідають терапевтичним або вищим за терапевтичні концентрації препарату, у жодного з пацієнтів у популяції, що підлягає оцінці, або рандомізованих пацієнтів (ITT), не спостерігалося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступеня за Загальними термінологічними критеріями для побічних явищ [CTCAE], версія 3.0).

При терапевтичних концентраціях у плазмі крові максимальна середня різниця щодо початкового значення інтервалу QTcF (коригованого за формулою Фредеріка) становила 9 мсек (90% ДІ: 15,1 мсек). При концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичну, максимальна середня різниця щодо початкового значення інтервалу QTcF становила 15,4 мсек (90% ДI: 22,4 мсек). Моксифлоксацин (400 мг), який використовували як позитивний контроль, показав максимальну середню різницю щодо початкового значення інтервалу QTcF у 5,6 мсек. Жоден суб'єкт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливості застосування»).

Довгострокова безпека під час лікування НКК

Довгострокову безпеку сунітінібу у пацієнтів з НКК аналізували в 9 завершених клінічних дослідженнях, проведених у режимах терапії першої лінії, рефрактерного до бевацизумабу та рефрактерного до цитокіну лікування у 5739 пацієнтів, з яких 807 (14%) отримували лікування від 2 до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітінібом, більшість побічних реакцій, пов’язаних з препаратом, спочатку розвивалися в перші 6 місяців — 1 рік, а потім залишалися стабільними або їх частота зменшувалася з часом, за винятком гіпотиреозу, який поступово прогресував з часом, а нові випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування сунітінібом не було пов'язане з новими типами побічних реакцій, пов’язаних з препаратом.

Діти

Було проведено фазу І дослідження щодо перорального застосування сунітінібу з підвищенням дози за участю 35 пацієнтів, 30 з яких — пацієнти дитячого віку (віком від 3 до 17 років) та 5 — молоді дорослі пацієнти (віком від 18 до 21 року), з рефрактерними солідними пухлинами, більшість із яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку. Усі учасники дослідження відзначали небажані реакції, більшість реакцій були тяжкими (ступінь токсичності ≥ 3) та включали кардіотоксичність. Найбільш частими побічними реакціями були токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту, нейтропенія, підвищена втомлюваність, підвищення рівня АЛТ. Ризик небажаних реакцій на лікарський засіб з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опромінення ділянки серця та застосовували антрацикліни, порівняно з тими дітьми, які не отримували такого лікування. Для групи пацієнтів, яким попередньо не застосовували антрацикліни або які не отримували опромінення ділянки серця, було встановлено максимальну переносиму дозу.

Ад’ювантна терапія НКК

Безпека сунітінібу оцінювалась у S-TRAC, рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому пацієнти, які перенесли нефректомію при НКК, отримували сунітініб по 50 мг на добу за графіком 4/2 (N = 306) або плацебо (N = 304). Середня тривалість лікування становила 12,4 місяця (діапазон: 0,13−14,9) для сунітінібу і 12,4 місяця (діапазон: 0,03−13,7) для плацебо. Відміна препарату через побічну реакцію відбулась у 28% пацієнтів, що отримували сунітініб. Побічні реакції, що призводять до відміни препарату у > 2% пацієнтів, включають долонно-підошовний синдром і втому/астенію. Перерва у застосуванні лікарського засобу спостерігалась у 54%, а зменшення дози — у 46% пацієнтів, які отримували сунітініб. У таблиці 3 узагальнено побічні реакції у процесі S-TRAC.

Таблиця 3

Побічні реакції, про які повідомляли у ≥ 10% пацієнтів із НКК, які отримували сунітініб, і частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо у S-TRAC*

* Загальні критерії термінології для побічних реакцій (CTCAE), версія 3.0.

Скорочення: ПР — побічні реакції, N — кількість пацієнтів, НКК — нирковоклітинна карцинома.

^a Включає запалення слизової оболонки, афтозний стоматит, виразки слизової оболонки ротової порожнини, виразку язика, біль у ротоглотці та біль у ротовій порожнині.

^b Включає біль у животі, біль внизу живота та біль у верхній частині живота.

^c Включає локалізований набряк, набряк обличчя, набряк повік, набряк зони навколо очей, припухлість обличчя та очей.

^d Включає дерматит, псоріазоподібний дерматит, висипання із лущеннями, висипання на статевих органах, висипання, еритематозне висипання, фолікулярне висипання, генералізоване висипання, макулярне висипання, макулопапулярне висипання, патологічне висипання і висипання із свербежем.

^e Включає артеріальну гіпертензію, підвищення артеріального тиску, систолічного артеріального тиску, діастолічного артеріального тиску та гіпертонічний криз.

^f Включає агевзію, гіпогевзію та дисгевзію.

^g Включає епістаксис, кровотечу з ясен, ректальну кровотечу, відхаркування кров’ю, анальну кровотечу, кровотечу з верхньої частини шлунково-кишкового тракту, гематурію.

Побічні реакції ступеня 4 у пацієнтів, що отримували сунітініб, включали долонно-підошовний синдром (1%), втому (< 1%), біль у животі (< 1%), стоматит (< 1%) та пірексію (< 1%).

Зміни у лабораторних показниках ступеня 3–4, що виникли у ≥ 2% пацієнтів, які отримували сунітініб, включали нейтропенію (13%), тромбоцитопенію (5%), лейкопенію (3%), лімфопенію (3%), підвищену АЛТ (2%), підвищену АСТ (2%), гіперглікемію (2%) та гіперкаліємію (2%).

Досвід післяреєстраційного застосування

Нижчезазначені побічні реакції були виявлені під час післяреєстраційного застосування сунітінібу. Оскільки повідомлення про ці реакції надсилаються добровільно з популяції невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок з експозицією препарату.

Розлади системи крові та лімфатичної системи: кровотеча, пов’язана з тромбоцитопенією*.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту: езофагіт.

Порушення функції гепатобіліарної системи: холецистит, зокрема некалькульозний холецистит.

Порушення з боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк.

Інфекції та інвазії: серйозна інфекція (з нейтропенією або без неї)*. Інфекції, що найчастіше спостерігаються під час застосування сунітінібу, включають інфекції дихальних шляхів, сечовивідних шляхів, шкіри та сепсис/септичний шок.

Порушення з боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини: утворення фістул, іноді пов’язане з некрозом та/або регресією пухлини*; міопатія та/або рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї*.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок та/або ниркова недостатність*.

Порушення з боку дихальної системи: тромбоемболія легеневої артерії*, плевральний випіт*.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: гангренозна піодермія, у тому числі з позитивною реакцією на відміну препарату.

Судинні порушення: артеріальні (у тому числі аортальні) аневризми, розшарування* та розриви*; артеріальні тромбоемболічні явища*. Найчастіші явища включали гостре порушення мозкового кровообігу, транзиторну ішемічну атаку та ішемічний інсульт.

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату: порушення загоєння ран.

*Включаючи деякі летальні випадки.

Повідомлення про небажані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 28 капсул у пластиковому контейнері. По 1 пластиковому контейнеру в картонній упаковці.

За рецептом.

Юджіа Фарма Спешіелітіз Лімітед.

Юніт-1, Сарвей № 550, 551 та 552, Колтур Віладж, Шамірпет Мандал, Мєдчал — Малкаджирі, Дістрікт Мєдчал, Телангана 500101 — Індія.