Дазатиніб-Тева таблетки, вкриті плівковою оболонкою 50 мг блістер №60

діюча речовина: дазатиніб (у вигляді дазатинібу моногідрату);

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить дазатинібу (у вигляді дазатинібу моногідрату) 50 мг або 70 мг;

допомiжнi речовини: ядро: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна (тип 101), гідроксипропілцелюлоза (тип Е), натрію кроскармелоза (тип А), целюлоза мікрокристалічна (тип 102), магнію стеарат (E 572); плівкова оболонка: гіпромелоза 2910 (E 464), титану діоксид (E 171), триацетин.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 50 мг: овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору зі скошеними краями та тисненням «50» на одній стороні таблетки;

таблетки по 70 мг: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору зі скошеними краями та тисненням «70» на одній стороні таблетки.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Дазатиніб.

Код ATХ L01EA02.

Фармакодинаміка

Дазатиніб пригнічує активність BCR-ABL кінази й сімейства кіназ SRC, а також багатьох інших окремих онкогенних кіназ, включаючи c-KIT, кінази рецептора ефрину (EPH) і рецептора PDGFβ. Дазатиніб — це потужний субнаномолярний інгібітор BCR-ABL-кінази з ефективністю вже при концентрації 0,6–0,8 нМ. Дазатиніб зв'язується з активною та неактивною формами BCR-ABL-ензиму.

Механізм дії

Дазатиніб in vitro діє на клітинних лініях лейкозу, які представляють варіанти захворювання як чутливого, так і резистентного до іматинібу. Ці доклінічні дослідження демонструють, що дазатиніб може подолати резистентність до іматинібу, яка пов'язана з гіперекспресією BCR-ABL, мутацією домену кінази BCR-ABL, активацією альтернативних сигнальних шляхів з участю кіназ сімейства SRC (LYN, HCK), а також гіперекспресією гена множинної лікарської резистентності. Окрім того, дазатиніб інгібує сімейство кіназ SRC у субнаномолярних концентраціях.

В умовах in vivo в окремих експериментах з використанням мишачих моделей хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ) дазатиніб зупинив прогресування хронічного ХМЛ до бластного кризу та подовжив період виживання у мишей із клітинними лініями пацієнтів з ХМЛ, вирощеними в різних органах, включаючи центральну нервову систему (ЦНС).

Фармакокінетика

Фармакокінетику дазатинібу досліджували за участю 229 здорових дорослих добровольців і 84 пацієнтів.

Абсорбція

Дазатиніб швидко абсорбується після перорального прийому, максимальна концентрація досягається через 0,5–3 години. Після перорального застосування збільшення середньої експозиції (AUCτ) приблизно пропорційне збільшенню дози в діапазоні доз від 25 мг до 120 мг двічі на добу. Загальний середній термінальний період напіввиведення дазатинібу у пацієнтів приблизно 5–6 годин.

У здорових добровольців, які приймали одноразову дозу 100 мг дазатинібу через 30 хвилин після прийому їжі з високим вмістом жиру, спостерігали збільшення середньої AUC дазатинібу на 14%. Вживання їжі з низьким вмістом жиру за 30 хвилин до введення дазатинібу cпричинило збільшення середньої AUC дазатинібу на 21%. Спостережуваний вплив їжі не призводив до клінічно значущих змін експозиції. Варіабельність експозиції дазатинібу більш виражена після прийому натщесерце (47% КВ [коефіцієнт варіації]), ніж після прийому з їжею з низьким вмістом жиру (39% КВ) або з високим вмістом жиру (32% КВ).

В результаті аналізу фармакокінетики в популяції пацієнтів було встановлено, що варіабельність експозиції дазатинібу в основному зумовлена внутрішньосуб'єктною варіабельністю біодоступності (44% КВ) і меншою мірою — міжсуб'єктною варіабельністю біодоступності та міжсуб'єктною варіабельністю кліренсу (30% і 32% КВ відповідно). Очікується, що ця довільна внутрішньосуб'єктна варіабельність експозиції в певні моменти не вплине на кумулятивну експозицію та ефективність або безпеку.

Розподіл

Дазатиніб у пацієнтів має великий уявний об'єм розподілу (2505 л) і коефіцієнт варіації
(93%), що вказує на екстенсивний розподіл препарату в позасудинному просторі. Згідно з дослідженнями in vitro, зв'язування дазатинібу з білками плазми крові у клінічно значущих концентраціях становило приблизно 96%.

Біотрансформація

Дазатиніб інтенсивно метаболізується в організмі людини, при цьому в утворенні його метаболітів беруть участь багато ферментів. У здорових добровольців, які отримували 100 мг дазатинібу, міченого ізотопом вуглецю [¹⁴C], незмінений дазатиніб становив 29% циркулюючої радіоактивності в плазмі крові. Концентрація та активність у плазмі крові, виміряні in vitro, вказують на те, що метаболіти дазатинібу, швидше за все, не відіграють великої ролі в досліджуваній фармакологічній дії препарату. Ізофермент CYP3A4 є основним ферментом, відповідальним за метаболізм дазатинібу.

Елімінація

Середнє значення термінального періоду напіввиведення дазатинібу коливається від 3 до 5 годин. Середнє значення уявного кліренсу після перорального прийому становить 363,8 л/год (КВ 81,3%).

Порушення функцій печінки і нирок

Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику одноразової дози дазатинібу вивчали у 8 пацієнтів із помірним порушенням функцій печінки, які отримували дазатиніб у дозі 50 мг, і у 5 пацієнтів із важкими порушеннями функцій печінки, які отримували дозу 20 мг, в порівнянні зі здоровими добровольцями, які отримували дозу 70 мг. Середні значення C_max і AUC дазатинібу, скориговані для дози 70 мг, були знижені на 47% у пацієнтів із помірним порушенням функції печінки, порівняно зі зниженням на 8% у добровольців із нормальною функцією печінки. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій печінки середні значення C_max та AUC, скориговані для дози 70 мг, були знижені на 43% та 28% відповідно порівняно з добровольцями з нормальною функцією печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» й «Особливості застосування»). Дазатиніб та його метаболіти мінімально виводяться нирками.

Діти

Фармакокінетику дазатинібу оцінювали у 104 педіатричних пацієнтів з лейкозом або солідними пухлинами (72 пацієнти отримували препарат у формі таблеток і 32 — у формі порошку для оральної суспензії).

У фармакокінетичному дослідженні за участю педіатричних пацієнтів експозиція дазатинібу (C_avg, C_min і C_max), що нормалізувалася дозою, виявилася подібною у 21 пацієнта з ХМЛ у хронічній фазі та 16 пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) із філадельфійською хромосомою (Ph+).

Фармакокінетику дазатинібу у формі таблеток оцінювали у 72 педіатричних пацієнтів з рецидивом або рефрактерним лейкозом чи солідними пухлинами при пероральних дозах від 60 до 120 мг/м² один раз на добу і від 50 до 110 мг/м² двічі на добу. Об'єднані дані двох досліджень показали, що дазатиніб швидко абсорбується. Середнє значення T_max спостерігалося через 0,5–6 годин після прийому, а середній період напіввиведення коливався від 2 до 5 годин для всіх доз в усіх вікових групах. Фармакокінетика дазатинібу показала пропорційність дози, в дітей спостерігалося дозозалежне збільшення експозиції. Не було істотної різниці у фармакокінетиці дазатинібу між дітьми і підлітками. Нормалізовані для дози середні геометричні C_max, AUC (0–t) і AUC (inf) дазатинібу були подібними у дітей і підлітків при різних дозах. За результатами популяційного фармакокінетичного моделювання, очікується, що рекомендоване дозування таблеток відповідно до маси тіла (див. розділ «Спосіб застосування та дози») спричинятиме експозицію, подібну до експозиції таблеток у дозі 60 мг/м². Ці дані слід враховувати, якщо планується переведення пацієнтів з таблеток на порошок для оральної суспензії або навпаки.

Лікарський засіб Дазатиніб-Тева призначений для лікування дорослих пацієнтів із:

• уперше діагностованим хронічним мієлоїдним лейкозом (ХМЛ) із філадельфійською хромосомою (Ph+) у хронічній фазі;
• ХМЛ у хронічній фазі, фазі акселерації або бластній фазі при резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи іматиніб;
• гострим Ph+ лімфобластним лейкозом (ГЛЛ) та лімфатичним бластним ХМЛ при резистентності або непереносимості попереднього лікування.

Лікарський засіб Дазатиніб-Тева призначений для лікування дітей із:

• уперше діагностованим Ph+ ХМЛ у хронічній фазі або Ph+ ХМЛ у хронічній фазі при резистентності або непереносимості попередньої терапії, включаючи іматиніб;
• уперше діагностованим Ph+ ГЛЛ у поєднанні з хіміотерапією.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів лікарського засобу.

Особливі заходи безпеки.

Таблетки складаються з ядра і плівкової оболонки, яка запобігає впливу діючої речовини на медичних працівників. Під час роботи з випадково подрібненими або розбитими таблетками рекомендується використовувати латексні або нітрилові рукавички, щоб мінімізувати ризик потрапляння препарату в організм через шкіру. Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до законодавства.

Діючі речовини, які можуть збільшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові

Дослідження in vitro показали, що дазатиніб є субстратом ферменту CYP3A4. Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами або речовинами, які є потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік), може підвищити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, не рекомендується систематично приймати лікарські засоби, які є потужними інгібіторами CYP3A4 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

На основі досліджень in vitro з'ясували, що при клінічно значущих концентраціях зв'язування дазатинібу з білками плазми крові становить приблизно 96%. Досліджень взаємодії дазатинібу з іншими лікарськими засобами, які зв'язуються з білками крові, не проводили. Здатність дазатинібу витісняти інші препарати зі зв'язування з білками (і навпаки) та клінічне значення невідомі.

Діючі речовини, які можуть зменшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові

Коли дазатиніб застосовували після 8 днів щоденного прийому 600 мг рифампіцину, потужного індуктора CYP3A4, AUC дазатинібу зменшилася на 82%. Інші лікарські засоби —індуктори CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або рослинні засоби, які містять звіробій звичайний [Hypericum perforatum]), можуть також посилити метаболізм та зменшити концентрацію дазатинібу у плазмі крові. Тому одночасне застосування потужних індукторів CYP3A4 із дазатинібом не рекомендується.

Пацієнтам, яким показаний рифампіцин або інші індуктори CYP3A4, потрібно застосовувати альтернативні лікарські засоби, які меншою мірою індукують цей фермент. Допускається одночасне застосування з дазатинібом дексаметазону, слабкого індуктора CYP3A4. Прогнозується, що AUC дазатинібу зменшиться приблизно на 25% при одночасному застосуванні дексаметазону, що, імовірно, не є клінічно значущим.

Антагоністи H₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи

Довготривале пригнічення секреції соляної кислоти антагоністами H₂-рецепторів або інгібіторами протонної помпи (наприклад, фамотидином та омепразолом), ймовірно, зменшить експозицію дазатинібу. У здорових добровольців застосування фамотидину за 10 годин до прийому однієї дози дазатинібу зменшувало експозицію дазатинібу на 61%. У дослідженні за участю 14 здорових добровольців разова доза дазатинібу у 100 мг через 22 години після чотирьох днів прийому омепразолу в дозі 40 мг у стані динамічної рівноваги знизила AUC дазатинібу на 43%, а C_max дазатинібу — на 42%. Необхідно розглянути можливість застосування антацидних засобів замість антагоністів H₂-рецепторів або інгібіторів протонної помпи для пацієнтів, які приймають дазатиніб (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні засоби

Доклінічні дані показують, що розчинність дазатинібу залежить від pH. У здорових добровольців одночасне застосування антацидних засобів у вигляді препаратів на основі магнію гідроксиду та алюмінію гідроксиду з дазатинібом зменшило AUC однієї дози дазатинібу на 55%, а C_max — на 58%. Проте, коли антацидні засоби приймали за 2 години до застосування однієї дози дазатинібу, важливих змін у концентрації та експозиції дазатинібу не спостерігалося. Таким чином, антацидні засоби можна приймати за 2 години до або після застосування дазатинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діючі речовини, концентрацію яких у плазмі крові може змінювати дазатиніб

Одночасне застосування дазатинібу та субстрату CYP3A4 може збільшити експозицію субстрату CYP3A4. У дослідженнях за участю здорових добровольців одноразова доза 100 мг дазатинібу збільшила AUC та C_max симвастатину, відомого субстрата CYP3A4, на 20% та 37% відповідно. Не можна виключати, що буде спостерігатися більший ефект після декількох доз дазатинібу. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, необхідно з обережністю застосовувати субстрати CYP3A4, які мають вузький терапевтичний індекс (наприклад, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил або ергоалкалоїди [ерготамін, дигідроерготамін]). Результати досліджень in vitro свідчать про існування потенційного ризику взаємодії з субстратами CYP2C8, такими як глітазони.

Дослідження взаємодії препарату з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих.

Застосування таблеток не рекомендується дітям з масою тіла менше 10 кг (для цієї категорії пацієнтів рекомендовано застосовувати порошок для оральної суспензії). Немає досвіду лікування дазатинібом дітей віком до 1 року.

Профіль безпеки дазатинібу при монотерапії у педіатричних пацієнтів із Ph+ ХМЛ у хронічній фазі був порівнянним із профілем безпеки у дорослих. Профіль безпеки дазатинібу у поєднанні з хіміотерапією у дітей із Ph+ ГЛЛ відповідав відомому профілю безпеки дазатинібу в дорослих та очікуваним ефектам хіміотерапії, за винятком нижчої частоти плеврального випоту у пацієнтів-дітей порівняно з дорослими.

У дослідженнях лікування ХМЛ у педіатричних пацієнтів показники лабораторних відхилень відповідали відомому профілю лабораторних показників у дорослих.

У дослідженнях лікування ГЛЛ у педіатричних пацієнтів показники лабораторних відхилень відповідали відомому профілю лабораторних показників у дорослих, це стосується пацієнтів із гострим лейкозом, які приймали основний курс хіміотерапії.

Особливі популяції

Хоча профіль безпеки дазатинібу у пацієнтів літнього віку був подібним до профілю безпеки в групах молодшої популяції, у пацієнтів віком від 65 років існує більша ймовірність побічних реакцій, про які повідомляли часто (таких як втома, плевральний випіт, задишка, кашель, кровотеча в нижньому відділі шлунково-кишкового тракту та порушення апетиту) та більша ймовірність появи рідше фіксованих побічних реакцій (таких як здуття живота, запаморочення, перикардіальний випіт, застійна серцева недостатність та втрата маси тіла). Тому пацієнти літнього віку повинні перебувати під ретельним контролем (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності препарату слід повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/

Клінічно значущі взаємодії

Дазатиніб є субстратом та інгібітором цитохрому P450 (CYP) 3A4. Тому існує можливість взаємодії з іншими лікарськими засобами, які застосовують одночасно з даним препаратом, які головним чином метаболізуються або модулюють активність CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами або речовинами — потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин, ритонавір, телітроміцин, грейпфрутовий сік), може підвищити експозицію дазатинібу. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, одночасне застосування потужного інгібітора CYP3A4 не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу з лікарськими засобами — індукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або рослинні засоби, які містять звіробій звичайний [Hypericum perforatum]), може значно зменшити експозицію дазатинібу, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування. Тому пацієнтам, які приймають дазатиніб, потрібно призначати альтернативні лікарські засоби із меншим потенціалом індукції CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу і субстрату CYP3A4 може підвищити дію субстрату CYP3A4. Тому необхідно звертати увагу на застосування дазатинібу одночасно з субстратами CYP3A4 вузького терапевтичного діапазону, такими як астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, хінідин, бепридил або ергоалкалоїди (ерготамін, дигідроерготамін) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування дазатинібу й антагоністів H₂-рецепторів (наприклад, фамотидин), інгібіторів протонної помпи (наприклад, омепразол) або препаратів на основі магнію гідроксиду / алюмінію гідроксиду може зменшити експозицію дазатинібу. Тому антагоністи H₂-рецепторів та інгібітори протонної помпи не рекомендовано застосувати одночасно, а препарати на основі магнію гідроксиду / алюмінію гідроксиду потрібно застосовувати за 2 години до або після застосування дазатинібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Особливі групи пацієнтів

Виходячи з результатів фармакокінетичного дослідження одноразової дози, пацієнти з порушеннями функції печінки легкого, помірного або тяжкого ступеня можуть отримувати рекомендовану початкову дозу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Беручи до уваги обмеження цього клінічного дослідження, пацієнтам з порушеннями функцій печінки рекомендується застосовувати дазатиніб з обережністю.

Важливі побічні реакції

Мієлосупресія. Лікування дазатинібом було пов'язане з анемією, нейтропенією та тромбоцитопенією. Такі реакції раніше та частіше виникають у пацієнтів із прогресуючою фазою ХМЛ або Ph+ ГЛЛ, ніж у пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ. Дорослим пацієнтам з прогресуючою фазою ХМЛ або Ph+ ГЛЛ, які отримують монотерапію дазатинібом, необхідно проводити розгорнутий аналіз крові щотижня протягом перших 2 місяців, а потім 1 раз на місяць або відповідно до клінічних показань. Дорослим пацієнтам та дітям з хронічною фазою ХМЛ потрібно проводити розгорнутий аналіз крові кожні 2 тижні протягом 12 тижнів, а потім кожні 3 місяці або відповідно до клінічних показань. Педіатричним пацієнтам з Ph+ ГЛЛ, які отримують дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією, перед початком кожного блоку хіміотерапії та за клінічними показаннями слід проводити повний аналіз крові. Під час консолідаційних блоків хіміотерапії загальний аналіз крові слід проводити кожні 2 дні до одужання
(див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). Загалом мієлосупресія є оборотною і зазвичай долається шляхом тимчасового припинення застосування дазатинібу або шляхом зменшення дози препарату.

Кровотеча. Серед пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ (n = 548) у 5 пацієнтів (1%), які приймали дазатиніб, були кровотечі 3 або 4 ступеня. У клінічних дослідженнях у пацієнтів із прогресуючою фазою ХМЛ, які приймали рекомендовану дозу дазатинібу (n = 304), важкий крововилив у ЦНС виникав у 1% пацієнтів. Один випадок, пов'язаний із тромбоцитопенією 4 ступеня за загальними критеріями токсичності (CTC), був летальним.

Шлунково-кишкові кровотечі 3 або 4 ступеня виникали у 6% пацієнтів із прогресуючою фазою ХМЛ, які загалом потребували призупинення лікування та переливання крові. Інші кровотечі 3 або 4 ступеня виникли у 2% пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі. Більшість побічних реакцій у вигляді кровотеч у цих пацієнтів в основному були пов'язані з тромбоцитопенією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Побічні реакції»). Додаткове дослідження тромбоцитів в умовах in vitro та in vivo свідчить, що лікування дазатинібом має оборотну дію на активацію тромбоцитів. Необхідно бути обережними, якщо пацієнти повинні приймати лікарські засоби, які знижують функцію тромбоцитів, або антикоагулянти.

Затримка рідини. Дазатиніб пов'язаний із затримкою рідини. У III фазі клінічного дослідження за участю пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі затримку рідини 3 або 4 ступеня було виявлено у 13 пацієнтів (5%) групи, яка лікувалася дазатинібом, а також у 2 пацієнтів (1%) групи, яка лікувалася іматинібом через якнайменше 60 місяців спостереження (див. розділ «Побічні реакції»). Серед усіх пацієнтів з хронічною фазою ХМЛ, які лікувалися із застосуванням дазатинібу, затримка рідини тяжкого ступеня зафіксована у 32 пацієнтів (6%), які приймали дазатиніб у рекомендованій дозі (n = 548). Під час проведення клінічних досліджень пацієнтів із прогресуючою фазою ХМЛ або з Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб у рекомендованій дозі (n = 304), затримка рідини 3 або 4 ступеня спостерігалася у 8% пацієнтів, включаючи плевральний випіт 3 або 4 ступеня у 7% пацієнтів та перикардіальний випіт 3 або 4 ступеня у 1% пацієнтів. Серед цих пацієнтів набряк легенів 3 або 4 ступеня та легенева гіпертензія були зареєстровані по 1% відповідно.

Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми, що вказують на плевральний випіт, такі як задишка або сухий кашель, необхідно зробити рентген грудної клітини. Плевральний випіт 3 або 4 ступеня може потребувати торакоцентезу та кисневої терапії. Побічні реакції у вигляді затримки рідини зазвичай долаються підтримувальними заходами, що включають діуретики та короткий курс стероїдів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»). У пацієнтів віком понад 65 років існує вища ймовірність плеврального випоту, задишки, кашлю, перикардіального випоту та застійної серцевої недостатності, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому пацієнти старшого віку потребують особливого контролю. У пацієнтів із плевральним випотом також було зафіксовано випадки хілотораксу (див. розділ «Побічні реакції»).

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ). Повідомляли про ЛАГ (прекапілярну легеневу артеріальну гіпертензію, підтверджену катетеризуванням правих відділів серця), пов'язану з лікуванням дазатинібом (див. розділ «Побічні реакції»). У цих випадках ЛАГ виникала після початку лікування дазатинібом, зокрема після більше ніж 1 року лікування.

Пацієнтів необхідно обстежити на наявність ознак та симптомів основного серцево-легеневого захворювання перед початком лікування дазатинібом. Ехокардіографію слід проводити на початку лікування пацієнтам із симптомами захворювання серця і розглянути її необхідність для пацієнтів з факторами ризику виникнення серцево-легеневих захворювань. Пацієнтів, у яких розвивається задишка та втома після початку лікування, потрібно обстежити на загальні причини виникнення подібних симптомів, зокрема плевральний випіт, набряк легенів, анемію або інфільтрацію легенів. Відповідно до рекомендацій з лікування негематологічних побічних реакцій (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), на час обстеження необхідно зменшити дозу дазатинібу або призупинити його застосування. Якщо не буде знайдено пояснення або якщо після зменшення дози чи призупинення лікування не настає покращення, необхідно розглянути діагноз ЛАГ. Діагностичний підхід повинен відповідати стандартним практичним настановам. Якщо підтверджується ЛАГ, то застосування дазатинібу необхідно остаточно припинити. Спостереження за пацієнтом слід здійснюватися відповідно до стандартних рекомендацій. Після припинення лікування дазатинібом у пацієнтів з ЛАГ спостерігалося покращення гемодинаміки та клінічних показників.

Подовження інтервалу QT. Результати дослідження in vitro свідчать, що дазатиніб може подовжувати реполяризацію шлуночків серця (інтервал QT). Серед 258 пацієнтів, які приймали дазатиніб, та 258 пацієнтів, які приймали іматиніб, через щонайменше 60 місяців контролю у III фазі дослідження вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі 1 пацієнт (< 1%) у кожній групі мав подовжений інтервал QTс, зафіксований як побічна реакція. Медіана змін інтервалу QTcF (коригований за формулою Фредеріка) відносно базового значення становила 3,0 мс у пацієнтів, які приймали дазатиніб, порівняно з 8,2 мс у пацієнтів, які застосовували іматиніб. У одного пацієнта (< 1%) у кожній групі був інтервал QTcF > 500 мс. Серед 865 пацієнтів із лейкозом, які застосували дазатиніб, у II фазі клінічних досліджень, середні зміни інтервалу QTcF становили 4–6 мс відносно вихідного значення; верхня межа 95% довірчого інтервалу для всіх середніх змін відповідно до вихідних значень становила < 7 мс (див. розділ «Побічні реакції»).

Із 2182 пацієнтів із резистентністю або непереносимістю попереднього лікування іматинібом, які отримували дазатиніб у клінічних дослідженнях, у 15 (1%) зафіксували подовження інтервалу QTс як побічну реакцію, 21 пацієнт (1%) мав QTcF > 500 мс.

Дазатиніб необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які мають або в яких може розвинутися подовження QTс. До таких пацієнтів належать пацієнти з гіпокаліємією або гіпомагніємією, пацієнти з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT, пацієнти, які приймають антиаритмічні лікарські засоби або інші препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT, а також отримують високодозову кумулятивну антрациклінову терапію. Гіпокаліємію або гіпомагніємію необхідно скоригувати до застосування дазатинібу.

Побічні реакції з боку серця. Дазатиніб вивчали у рандомізованому клінічному дослідженні у 519 пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, включаючи пацієнтів з наявними серцевими захворюваннями. Про побічні реакції з боку серця у вигляді застійної серцевої недостатності / серцевої дисфункції, перикардіального випоту, аритмії, пальпітації, подовження інтервалу QT та інфаркту міокарда (у тому числі летального) повідомлялося у пацієнтів, які приймали дазатиніб. Побічні реакції з боку серця найчастіше виникали у пацієнтів з факторами ризику або із серцевими захворюваннями в анамнезі. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами з факторами ризику (такими як гіпертензія, гіперліпідемія, діабет) або з наявністю в анамнезі серцевих захворювань (таких як раніше проведене черезшкірне коронарне втручання, встановлена ішемічна хвороба серця) щодо клінічних ознак або симптомів, які вказують на дисфункцію серця, таких як біль у грудях, задишка та підвищене потовиділення.

Якщо розвиваються вказані клінічні ознаки або симптоми, лікарям слід тимчасово призупинити застосування дазатинібу і розглянути необхідність альтернативного лікування, специфічного для пацієнтів з ХМЛ. Після розрішення необхідно провести функціональну діагностику, перш ніж відновити лікування дазатинібом. Дазатиніб можна продовжити приймати у попередньому дозуванні за умови, що побічні реакції були легкого/середнього ступеня (≤ 2 ступеня), і в зменшених дозах — при побічних реакціях тяжкого ступеня (≥ 3 ступеня) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Необхідно періодично спостерігати за пацієнтами, які продовжують лікування. Пацієнти з неконтрольованими або значними серцево-судинними захворюваннями не були включені до клінічних досліджень.

Тромботична мікроангіопатія (TMA). Застосування інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL було пов'язано з ТМА, включно з окремими повідомленнями щодо дазатинібу (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо у пацієнта, який приймає дазатиніб, виникають лабораторні або клінічні ознаки, пов'язані з TMA, лікування дазатинібом слід припинити та провести ретельну оцінку, включаючи активність ADAMTS13 і визначення анти-ADAMTS13-антитіл. Якщо рівень анти-ADAMTS13-антитіл підвищений у поєднанні з низькою активністю ADAMTS13, то лікування дазатинібом відновлювати не слід.

Реактивація гепатиту B. Реактивація гепатиту B у пацієнтів, які є хронічними носіями цього вірусу, виникала після застосування інгібіторів тирозинкінази BCR-ABL. У деяких випадках було виявлено гостру печінкову недостатність або фульмінантний гепатит, що вимагало трансплантації печінки або призводило до летального наслідку. Пацієнти повинні пройти тестування на інфекцію вірусу гепатиту В (ВГВ) до початку лікування дазатинібом. Перед початком лікування пацієнтам, які мають позитивні результати серологічних досліджень гепатиту В (включаючи тих, що мають захворювання в активній формі), а також пацієнтам, які отримали позитивний результат перевірки на ВГВ-інфекцію під час лікування, слід проконсультуватися у спеціалістів щодо печінкової недостатності та лікування гепатиту В.

Необхідно ретельно спостерігати за носіями вірусу гепатиту В, які потребують лікування дазатинібом, на наявність у них ознак та симптомів активної ВГВ-інфекції протягом лікування і декількох місяців після його завершення (див. розділ «Побічні реакції»).

Вплив на ріст та розвиток дітей. Під час досліджень дазатинібу у педіатричних пацієнтів із Ph+ ХМЛ-ХФ (хронічною фазою), які мали резистентність/непереносимість іматинібу, а також у педіатричних пацієнтів із Ph+ ХМЛ-ХФ, які раніше не отримували лікування, побічні явища, спричинені препаратом, пов'язані з ростом і розвитком кісток, після принаймні 2 років лікування зареєстровано у 6 (4,6%) пацієнтів, причому в одного — тяжкого ступеня (затримка росту 3 ступеня). Ці 6 випадків включали затримку епіфізарного зрощення, остеопенію, затримку росту та гінекомастію (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Наведені результати важко інтерпретувати в контексті хронічних захворювань, таких як ХМЛ, і вони потребують тривалого спостереження.

Під час досліджень дазатинібу в комбінації з хіміотерапією, проведених у педіатричних пацієнтів із уперше діагностованим Ph+ ГЛЛ, побічні ефекти, спричинені препаратом, пов'язані з ростом і розвитком кісток, були зареєстровані в 1 (0,6%) пацієнта після щонайбільше 2 років лікування. Це була остеопенія 1 ступеня.

Під час проведення клінічних досліджень у дітей, які отримували дазатиніб, спостерігалася затримка росту (див. розділ «Побічні реакції»). Після щонайбільше 2 років лікування була зафіксована тенденція до зниження очікуваного зросту тією ж мірою, що спостерігалася, коли застосовувалася тільки хіміотерапія, без впливу на очікувану масу тіла та індекс маси тіла (ІМТ) і без зв'язку з гормональними факторами порушення або іншими відхиленнями в результатах лабораторних показників. Рекомендується моніторинг росту та розвитку кісток у дітей.

Лактоза. Цей лікарський засіб містить 131,3 мг лактози моногідрату в 100 мг добової дози та 183,8 мг лактози моногідрату в 140 мг добової дози (дві таблетки по 70 мг). Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, загальною лактазною недостатністю або порушенням всмоктування глюкози та галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Натрій. Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, тобто майже вільний від натрію.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція жінок та чоловіків

Чоловіки та жінки репродуктивного віку, які живуть статевим життям, під час лікування повинні використовувати ефективні методи контрацепції.

Вагітність

Досвід пацієнтів дозволяє припустити, що дазатиніб спричиняє вроджені вади розвитку, включаючи дефекти нервової трубки та шкідливий фармакологічний вплив на плід, якщо препарат застосовувати під час вагітності.

Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність.

Дазатиніб-Тева не слід приймати під час вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування дазатинібом. Якщо Дазатиніб-Тева застосовується під час вагітності, пацієнтку необхідно поінформувати про потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Інформація про проникнення дазатинібу у грудне молоко людини або тварин недостатня/обмежена. Фізико-хімічні та наявні фармакодинамічні/токсикологічні дані вказують на те, що дазатиніб проникає у грудне молоко, тому не може бути виключений ризик для немовляти.

У період застосування лікарського засобу Дазатиніб-Тева годування груддю слід припинити.

Фертильність

Дослідження на тваринах (щурі жіночої та чоловічої статі) показали, що дазатиніб не впливає на їхню фертильність. Лікарі та інші медичні працівники повинні проконсультувати чоловіків відповідного віку щодо можливого впливу дазатинібу на фертильність. Такі консультації можуть передбачати розгляд можливості консервації сперми.

Дазатиніб має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Пацієнтів необхідно попередити, що під час лікування дазатинібом можуть виникнути такі побічні реакції, як запаморочення або затуманення зору. Тому слід бути обережними під час керування транспортними засобами та роботі з механізмами.

Терапію повинен розпочати лікар, який має досвід діагностики та лікування пацієнтів з лейкозом.

Дозування

Дорослі пацієнти

Рекомендована початкова доза дазатинібу при ХМЛ у хронічній фазі — 100 мг дазатинібу 1 раз на добу.

Рекомендована початкова доза дазатинібу у фазі акселерації, мієлоїдній або лімфоїдній бластній фазі (прогресуючій фазі) при ХМЛ або Ph+ ГЛЛ становить 140 мг 1 раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти (Ph+ ХМЛ у хронічній фазі та Ph+ ГЛЛ)

Доза для дітей та підлітків визначається з урахуванням маси тіла (див. таблицю 1). Дазатиніб застосовується перорально 1 раз на добу у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, або порошку для оральної суспензії. Дозу слід перераховувати кожні 3 місяці на підставі змін маси тіла або частіше, за необхідності. Застосування таблеток не рекомендується дітям з масою тіла менше 10 кг (для цієї категорії пацієнтів рекомендовано застосовувати порошок для оральної суспензії). Збільшення або зменшення дози рекомендується на основі індивідуальної реакції пацієнта та переносимості. Немає досвіду лікування дазатинібом дітей віком до 1 року.

Таблетки Дазатиніб-Тева, вкриті плівковою оболонкою, та порошок дазатинібу для оральної суспензії не є біоеквівалентними. Пацієнти, які можуть ковтати таблетки та хочуть перейти від порошку дазатинібу для оральної суспензії на застосування таблеток Дазатиніб-Тева, або пацієнти, які не можуть ковтати таблетки та бажають перейти від таблеток до застосування оральної суспензії, можуть це зробити виключно за умови дотримання правильних рекомендацій щодо дозування для обраної лікарської форми.

Рекомендована початкова добова доза таблеток дазатинібу для дітей наведена у таблиці 1.

Таблиця 1

Дозування таблеток дазатинібу для дітей з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі або Ph+ ГЛЛ

^a Таблетки не рекомендується застосовувати пацієнтам з масою тіла менше 10 кг. Для цієї категорії пацієнтів рекомендовано застосовувати порошок для оральної суспензії.

Тривалість лікування

У клінічних дослідженнях лікування дазатинібом дорослих із Ph+ ХМЛ-ХФ, у фазі акселерації, мієлоїдній або лімфоїдній бластній фазі (прогресуючій фазі), Ph+ ГЛЛ та дітей
з Ph+ ХМЛ-ХФ тривало до моменту прогресування хвороби або виявлення непереносимості у пацієнта. Вплив припинення лікування на віддалені наслідки захворювання після досягнення цитогенетичної або молекулярної відповіді [зокрема повної цитогенетичної відповіді (ПЦВ), великої молекулярної відповіді (ВМВ) та молекулярної відповіді MR4.5] не досліджувався.

У клінічних дослідженнях лікування дазатинібом педіатричних пацієнтів із Ph+ ГЛЛ проводилося безперервно додаванням до послідовних блоків основної хіміотерапії протягом щонайбільше 2 років. Пацієнтам, яким буде проведена подальша трансплантація стовбурових клітин, дазатиніб можна застосовувати протягом додаткового року після трансплантації.

Для досягнення рекомендованої дози дазатиніб доступний у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 20 мг, 50 мг, 70 мг, 80 мг, 100 мг та 140 мг, а також дазатиніб доступний у формі порошку для оральної суспензії. Рекомендується збільшувати або зменшувати дозу відповідно до реакції або переносимості препарату пацієнтом.

Поступове збільшення дози

У клінічних дослідженнях у дорослих пацієнтів із ХМЛ та Ph+ ГЛЛ підвищення дози до 140 мг 1 раз на добу (при хронічній фазі ХМЛ) або 180 мг 1 раз на добу (при прогресуючій фазі ХМЛ або Ph+ ГЛЛ) дозволялося для пацієнтів, які не мали гематологічної або цитогенетичної відповіді при рекомендованій початковій дозі.

Рекомендації щодо поступового збільшення дози дітям з Ph+ ХМЛ-ХФ, які не досягають гематологічної, цитогенетичної та молекулярної відповіді у визначений час відповідно до чинних рекомендацій з лікування, і які нормально переносять терапію, представлені в таблиці 2.

Таблиця 2

Поступове підвищення дози для дітей з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі

Поступове підвищення дози не рекомендується дітям з Ph+ ГЛЛ, оскільки у цих пацієнтів застосування дазатинібу поєднується з хіміотерапією.

Коригування дози у разі виникнення побічних реакцій

Мієлосупресія

У клінічних дослідженнях мієлосупресію контролювали шляхом пропуску дози, зменшення дози або припинення прийому досліджуваного препарату. У разі необхідності використовували переливання тромбоцитів та еритроцитів. Гемопоетичний фактор росту застосовували пацієнтам зі стійкою мієлосупресією. Рекомендації щодо коригування дози для дорослих представлені в таблиці 3. Рекомендації щодо коригування дози для педіатричних пацієнтів з Ph+ ГЛЛ-ХФ представлені в таблиці 4.

Рекомендації щодо коригування дози для педіатричних пацієнтів з Ph+ ГЛЛ при поєднанні препарату з хіміотерапією представлені окремим абзацом під таблицями.

Таблиця 3

Коригування дози через нейтропенію та тромбоцитопенію у дорослих

АКН — абсолютна кількість нейтрофілів

Таблиця 4

Коригування дози через нейтропенію та тромбоцитопенію у дітей з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі

АКН — абсолютна кількість нейтрофілів

* Таблетка з меншою дозою не випускається.

Якщо при лікуванні педіатричних пацієнтів з Ph+ ХМЛ-ХФ нейтропенія або тромбоцитопенія ≥ 3 ступеня повторюється під час повної гематологічної відповіді, застосування лікарського засобу Дазатиніб-Тева повинно бути тимчасово припинено, і згодом може бути відновлено меншою дозою. Тимчасове зниження дози для проміжних ступенів цитопенії слід здійснювати у разі необхідності.

Дітям із Ph+ ГЛЛ модифікація дози не рекомендується у випадках гематологічної токсичності від 1 до 4 ступеня. Якщо нейтропенія та/або тромбоцитопенія призводять до затримки наступного етапу лікування більш ніж на 14 днів, застосування лікарського засобу Дазатиніб-Тева слід перервати і відновити тією ж дозою, як тільки розпочнеться наступний етап лікування. Якщо нейтропенія та/або тромбоцитопенія зберігаються, а наступний етап лікування затримується ще на 7 днів, то для оцінки клітинності та відсотка бластів необхідно провести дослідження кісткового мозку. Якщо клітинність кісткового мозку становить < 10%, лікування дазатинібом слід тимчасово припинити до досягнення AКН > 500/мкл (0,5×10⁹/л), після чого лікування може бути відновлено у повному дозуванні.

Якщо клітинність кісткового мозку становить > 10%, може бути розглянуто поновлення лікування препаратом Дазатиніб-Тева.

Негематологічні побічні реакції

У разі виникнення помірної негематологічної побічної реакції 2 ступеня під час застосування дазатинібу лікування необхідно призупинити до моменту усунення побічної реакції або до повернення до початкового стану. Якщо побічна реакція виникла вперше, лікування слід продовжувати такою самою дозою, але якщо побічна реакція повторюється, то дозу потрібно зменшити. У разі виникнення тяжкої негематологічної побічної реакції 3 або 4 ступеня під час застосування дазатинібу лікування необхідно припинити до моменту зникнення побічної реакції. Потім лікування можна відновити відповідним чином з меншим дозуванням залежно від початкового ступеня тяжкості побічної реакції. Для пацієнтів із хронічною фазою ХМЛ, які отримували 100 мг 1 раз на добу, рекомендується зменшити дозу до 80 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням з 80 мг до 50 мг 1 раз на добу, якщо потрібно. Для пацієнтів із прогресуючою фазою ХМЛ або Ph+ ГЛЛ, які отримували 140 мг 1 раз на добу, рекомендується зменшити дозу до 100 мг 1 раз на добу з наступним зменшенням з 100 мг до 50 мг 1 раз на добу у разі необхідності. Для дітей із ХМЛ у хронічній фазі з негематологічними побічними реакціями слід дотримуватися рекомендацій щодо зменшення дози дазатинібу як для гематологічних побічних реакцій, наведених вище. Для дітей із Ph+ ГЛЛ з негематологічними побічними реакціями, у разі необхідності, слід зменшити дозу на один рівень відповідно до вищенаведених рекомендацій щодо зменшення дози для гематологічних побічних реакцій.

Плевральний випіт

Якщо діагностовано плевральний випіт, застосування дазатинібу необхідно призупинити до обстеження пацієнта, зникнення симптомів або повернення до початкового стану. Якщо епізод не минає протягом приблизно одного тижня, слід розглянути доцільність проходження курсу діуретиків або кортикостероїдів або одночасно обох (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Після проходження першого епізоду необхідно розглянути можливість поновлення застосування дазатинібу у тому самому дозуванні. Після проходження наступного епізоду необхідно розглянути можливість поновлення застосування дазатинібу, зменшивши дозування на один рівень. Після проходження тяжкого епізоду (3 або 4 ступеня) лікування можна поновити зменшивши, у разі необхідності, дозу залежно від початкової тяжкості побічної реакції.

Зменшення дози для одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A4

Слід уникати одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A4 та грейпфрутового соку з лікарським засобом Дазатиніб-Тева (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо можливо, слід обрати альтернативний супутній препарат, який не має або мінімально пригнічує активність ферменту. Якщо дазатиніб необхідно застосовувати з сильним інгібітором CYP3A4, слід розглянути зменшення дози до:

• 40 мг на добу для пацієнтів, які приймають 140 мг щодня;
• 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають 100 мг щодня;
• 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають 70 мг щодня.

Для пацієнтів, які приймають 60 мг або 40 мг на добу, необхідно розглянути тимчасове припинення застосування дазатинібу до закінчення прийому інгібітора CYP3A4 або переходу на більш низьку дозу з використанням порошку для оральної суспензії. Починати застосовувати препарат повторно слід через 1 тиждень (період виведення препарату з організму) після закінчення прийому інгібітора CYP3A4.

Ці знижені дози препарату передбачають коригування площі під кривою (AUC) до діапазону, що спостерігається без застосування інгібіторів CYP3A4; однак клінічні дані з цих коригувань дози у пацієнтів, які застосовують сильні інгібітори CYP3A4, відсутні. Якщо Дазатиніб-Тева погано переноситься пацієнтом після зменшення дози, необхідно або відмінити застосування сильного інгібітора CYP3A4, або припинити застосування препарату Дазатиніб-Тева до закінчення прийому інгібітора. Збільшувати дозу лікарського засобу Дазатиніб-Тева слід через 1 тиждень (період виведення препарату з організму) після закінчення прийому інгібітора.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей, пов'язаних з віком не спостерігалося. Немає необхідності в рекомендаціях щодо особливого дозування для пацієнтів літнього віку.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Пацієнти з порушеннями функції печінки легкого, помірного або тяжкого ступеня можуть приймати рекомендовану початкову дозу. Проте таким пацієнтам слід застосовувати дазатиніб з обережністю (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Клінічних досліджень застосування дазатинібу у пацієнтів зі зниженою функцією нирок не проводили (з дослідження за участю пацієнтів з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі були виключені пацієнти із концентрацією креатиніну у сироватці крові, що більш ніж у 3 рази перевищувала верхню межу норми (ВМН), а з дослідження за участю пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі з резистентністю або непереносимістю попереднього лікування, що включало іматиніб, були виключені пацієнти із концентрацією креатиніну у сироватці крові > 1,5×ВМН). У зв'язку з тим, що нирковий кліренс дазатинібу та його метаболітів становить < 4%, зниження загального кліренсу не очікується у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Спосіб застосування

Лікарський засіб Дазатиніб-Тева застосовується перорально. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, не можна подрібнювати, розрізати або розжовувати — їх потрібно ковтати цілком, щоб зберегти однорідність дозування та мінімізувати ризик контакту зі шкірою. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, не можна розчиняти, оскільки ефект від препарату у пацієнтів, які приймають розчинену таблетку, нижчий, ніж у тих, хто ковтає цілу таблетку.

Дазатиніб-Тева можна приймати з їжею або без неї, але завжди слід приймати постійно вранці або ввечері (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Для пацієнтів, які не можуть ковтати таблетки, доступний порошок для оральної суспензії. Лікарський засіб Дазатиніб-Тева не слід приймати з грейпфрутом або грейпфрутовим соком (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Досвід передозування дазатинібу в клінічних дослідженнях обмежується поодинокими випадками. Максимальне передозування дозою у 280 мг на добу протягом одного тижня було зафіксовано у двох пацієнтів, в обох згодом спостерігалося значне зниження кількості тромбоцитів. Оскільки дазатиніб пов'язаний з мієлосупресією 3 або 4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»), то пацієнтів, які приймають дозу, вищу за рекомендовану, слід ретельно контролювати щодо появи можливої мієлосупресії та надавати відповідну підтримувальну терапію.

Короткий опис профілю безпеки

Дані, наведені нижче, відображають вплив дазатинібу в монотерапії у всіх дозах, які пройшли випробування у клінічних дослідженнях (N = 2900), що включали 324 дорослих пацієнти із уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, 2388 дорослих пацієнтів із Ph+ ГЛЛ або ХМЛ у хронічній або прогресуючій фазі, в яких була резистентність або непереносимість іматинібу, та 188 дітей.

У 2712 дорослих пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, з ХМЛ у прогресуючій фазі або Ph+ ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 19,2 місяця (діапазон 0–93,2 місяця). У рандомізованому клінічному дослідженні, проведеному у пацієнтів із уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, медіана тривалості лікування становила приблизно 60 місяців. Медіана тривалості лікування 1618 дорослих пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі становила 29 місяців (діапазон 0–92,9 місяця). Медіана тривалості лікування 1094 дорослих пацієнтів з ХМЛ у прогресуючій фазі або з Ph+ ГЛЛ становила 6,2 місяця (діапазон 0,1–99,6 місяця).

Медіана тривалості лікування серед 188 пацієнтів у педіатричних клінічних дослідженнях становила 26,3 місяця (діапазон 0–99,6 місяця). У підгрупі із 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, медіана тривалості лікування становила 42,3 місяця
(діапазон 0,1–99,6 місяця).

У більшості пацієнтів, які отримували дазатиніб, у певний момент під час лікування виникали побічні реакції. Серед загальної популяції з 2712 дорослих пацієнтів, які отримували дазатиніб, у 520 (19%) виникли побічні реакції, які призвели до припинення лікування.

Загальний профіль безпеки дазатинібу для дітей з Ph+ ХМЛ у хронічній фазі був подібним до профілю у дорослих пацієнтів, незалежно від лікарської форми, але без випадків перикардіального випоту, плеврального випоту, набряку легенів або легеневої гіпертензії у дітей. Зі 130 дітей із ХМЛ у хронічній фазі, які отримували дазатиніб, у 2 (1,5%) пацієнтів виникли побічні реакції, які призвели до припинення лікування.

Перелік побічних реакцій

У пацієнтів, які отримували дазатиніб як монотерапію у клінічних дослідженнях дазатинібу, та у постмаркетинговий період повідомлялося про наступні побічні реакції, крім змін у результатах лабораторних досліджень. Побічні реакції розподілені за системами органів і частотою. Частота визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 та < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100); рідко (≥ 1/10000 та < 1/1000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними).

У кожній групі частота побічних реакцій представлена за зменшенням тяжкості.

Таблиця 5

^а Включає зниження апетиту, швидке відчуття насичення, підвищення апетиту.

^b Включає кровотечу у ЦНС, церебральну гематому, церебральний крововилив, екстрадуральну гематому, внутрішньочерепну кровотечу, геморагічний інсульт, субарахноїдальну кровотечу, субдуральну гематому та субдуральну кровотечу.

^c Включає підвищені значення натрійуретичного пептиду, шлуночкову дисфункцію, дисфункцію лівого шлуночка, дисфункцію правого шлуночка, серцеву недостатність, гостру серцеву недостатність, хронічну серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, застійну кардіоміопатію, діастолічну дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатність, лівошлуночкову недостатність, правошлуночкову недостатність та гіпокінезію шлуночків.

^d Виключає шлунково-кишкові кровотечі та кровотечі у ЦНС; ці побічні реакції належать до системно-органного класу розладів шлунково-кишкового тракту та розладів ЦНС відповідно.

^e Включає медикаментозні висипи, еритему, мультиформну еритему, еритроз, ексфоліативний висип, генералізовану еритему, генітальний висип, пітницю, мілії, міліарії, пустульозний псоріаз, висипи, еритематозний висип, фолікулярний висип, генералізований висип, макулярний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип, свербіж, пустульозний висип, везикулярний висип, лущення шкіри, подразнення шкіри, токсикодермію, везикулярну кропив'янку та васкулітний висип.

^f У постмаркетинговий період були зафіксовані одиничні випадки синдрому Стівенса — Джонсона. Неможливо визначити, чи ця шкірно-слизова побічна реакція ураження шкіри та слизових оболонок була безпосередньо пов'язана із застосуванням дазатинібу, чи з препаратами, які приймались одночасно з ним.

^g Скелетно-м'язовий біль, зафіксований під час лікування або після його припинення.

^h Частота зафіксована як «часто» в педіатричних дослідженнях.

^і Гравітаційний набряк, локалізований набряк, периферичний набряк.

^j Набряк кон'юнктиви, набряк ока, припухлість очей, набряк повік, набряк обличчя, набряк губ, макулярний набряк, набряк порожнини рота, орбітальний набряк, періорбітальний набряк, припухлість обличчя.

^k Перевантаження рідиною, затримка рідини, шлунково-кишковий набряк, генералізований набряк, периферичний набряк, набряк, набряк внаслідок захворювань серця, перинефричний випіт, післяпроцедурний набряк, вісцеральний набряк.

^l Набряк статевих органів, набряк у місці розрізу, генітальний набряк, набряк статевого члена, припухлість статевого члена, набряк мошонки, припухлість шкіри, набряк яєчок, вульвовагінальна припухлість.

* Детально див. розділ «Опис окремих побічних реакцій».

Опис окремих побічних реакцій

Мієлосупресія. Лікування дазатинібом пов'язано з анемією, нейтропенією та тромбоцитопенією. Ці реакції раніше та частіше виникають у пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі та у пацієнтів із Ph+ ГЛЛ, ніж у пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотеча. У пацієнтів, які приймали дазатиніб, повідомлялося про побічні реакції, пов'язані з прийомом препарату, починаючи від появи петехій та носової кровотечі до шлунково-кишкової кровотечі та кровотечі у ЦНС 3 або 4 ступеня (див. розділ «Особливості застосування»).

Затримка рідини. Різні побічні реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легенів і перикардіальний випіт з поверхневим набряком або без, можна узагальнено описати як «затримку рідини». Після щонайменше 60 місяців спостереження в дослідженні, проведеному за участю пацієнтів із уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, побічні реакції у вигляді затримки рідини, викликані застосуванням дазатинібу, включали: плевральний випіт (28%), поверхневий набряк (14%), легеневу гіпертензію (5%), генералізований набряк (4%) і перикардіальний випіт (4%). Застійна серцева недостатність / дисфункція серця та набряк легенів спостерігалися у < 2% пацієнтів. Сукупна частота виникнення плеврального випоту (всіх ступенів), викликаного прийомом дазатинібу з часом становила: 10% через 12 місяців, 14% через 24 місяці, 19% через 36 місяців, 24% через 48 місяців і 28% через 60 місяців. Загалом 46 пацієнтів, які приймали дазатиніб, мали повторні випадки плеврального випоту.

У 17 пацієнтів зафіксовано 2 окремі побічні реакції, у 6 пацієнтів — 3 побічні реакції, у 18 — 4–8 побічних реакцій, а у 5 пацієнтів зафіксовано більше 8 випадків плеврального випоту.

Медіана часу до виникнення першого плеврального випоту першого або другого ступеня, спричиненого застосуванням дазатинібу, становила 114 тижнів (діапазон: 4–299 тижнів). Менш ніж у 10% пацієнтів із плевральним випотом спостерігалися тяжкі випадки (3 або 4 ступеня), індуковані дазатинібом.

Медіана часу до появи першого плеврального випоту ≥ 3 ступеня, спричиненого застосуванням дазатинібу, становила 175 тижнів (діапазон: 114–274 тижні). Медіана тривалості плеврального випоту (усіх ступенів), спричиненого прийомом дазатинібу, становила 283 дні (~ 40 тижнів).

Плевральний випіт зазвичай був оборотним і розрішувався після тимчасового призупинення прийому дазатинібу та застосування діуретиків або інших відповідних підтримувальних заходів (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Серед пацієнтів, які приймали дазатиніб і мали плевральний випіт, спричинений застосуванням препарату (n = 73), у 45 пацієнтів (62%) було тимчасово припинено застосування препарату, тоді як у 30 пацієнтів (41%) було зменшено дозу. Крім того, 34 (47%) пацієнти отримували діуретики, 23 пацієнти — (32%) кортикостероїди, а 20 пацієнтів (27%) приймали і кортикостероїди, і діуретики. Дев'яти пацієнтам (12%) було проведено терапевтичний торакоцентез.

Шість відсотків пацієнтів, які лікувались дазатинібом, припинили лікування через виникнення плеврального випоту, індукованого препаратом. Плевральний випіт не вплинув на здатність пацієнтів отримати відповідь. Серед пацієнтів із плевральним випотом, які отримували дазатиніб, 96% отримали підтверджену повну цитогенетичну відповідь, 82% досягли великої молекулярної відповіді (ВМВ), а 50% досягли молекулярної відповіді MR4.5, попри тимчасове припинення прийому препарату або коригування дози.

Для додаткової інформації щодо пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі і з ХМЛ у прогресуючій фазі або Ph+ ГЛЛ див. розділ «Особливості застосування».

Зафіксовано випадки хілотораксу у пацієнтів із плевральним випотом. Деякі випадки хілотораксу зникали після остаточного припинення, тимчасового припинення або зниження дози дазатинібу, але в більшості випадків потрібне було додаткове лікування.

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ). Виявлена поява ЛАГ, пов'язана з прийомом дазатинібу. У таких випадках ЛАГ фіксували після початку терапії дазатинібом і навіть після більш ніж року лікування. Пацієнти, у яких виникла ЛАГ під час лікування дазатинібом, часто приймали інші препарати одночасно або мали супутні патології на додаток до основного злоякісного захворювання. Після припинення прийому дазатинібу у пацієнтів з ЛАГ спостерігалося покращення гемодинамічних та клінічних показників.

Подовження інтервалу QT. У III фазі дослідження за участю пацієнтів із уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі після мінімум 12 місяців контролю (див. розділ «Особливості застосування») один пацієнт (< 1%) у групі прийому дазатинібу мав інтервал QTcF > 500 мс. Після мінімум 60 місяців контролю не було більше виявлено пацієнтів із інтервалом QTcF > 500 мс.

У 5 клінічних дослідженнях ІІ фази за участю пацієнтів з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом ЕКГ проводилося перед початком і протягом всього лікування у заздалегідь визначені часові точки, з централізованим зчитуванням результатів у всіх 865 пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу. Інтервал QT був скоригований для серцевого ритму за методом Фредеріка. На усіх часових точках після введення дози на 8 день середні зміни інтервалу QTcF відносно початкового значення становили 4–6 мс з верхньою межею 95% довірчого інтервалу < 7 мс. З 2182 пацієнтів із резистентністю або непереносимістю попереднього лікування іматинібом, які отримували дазатиніб у клінічних дослідженнях, у 15 пацієнтів (1%) подовження інтервалу QTс було зафіксовано як побічна реакція. Двадцять один (1%) пацієнт мав QTcF > 500 мс (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції з боку серця. Пацієнти з факторами ризику або захворюваннями серця в анамнезі повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак і симптомів серцевої дисфункції, їх необхідно діагностувати та лікувати належним чином (див. розділ «Особливості застосування»).

Реактивація гепатиту В. Була зафіксована реактивація гепатиту В, пов'язана з інгібіторами тирозинкінази BCR-ABL. У деяких випадках виникали гостра печінкова недостатність або фульмінантний гепатит, які вимагали трансплантації печінки або призводили до летального наслідку (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні III фази оптимізації дози у пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом (медіана тривалості лікування становила 30 місяців) частота плеврального випоту та застійної серцевої недостатності / серцевої дисфункції була нижчою у групі пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 100 мг один раз на добу, порівняно з групою пацієнтів, які отримували дазатиніб у дозі 70 мг двічі на добу. Виявлено нижчу частоту виникнення мієлосупресії в групі, яка приймала 100 мг один раз на добу (див. нижче «Відхилення результатів лабораторних досліджень»). Медіана тривалості лікування у групі, яка отримувала дозу 100 мг один раз на добу, становила 37 місяців (діапазон: 1–91 місяць). Сумарні коефіцієнти окремих побічних реакцій, які спостерігались в групі, яка отримувала рекомендовану початкову дозу 100 мг один раз на добу, наведені в таблиці 6а.

Таблиця 6a

Окремі побічні реакції виявлені у дослідженні оптимізації дози 3 фази (пацієнти з ХМЛ у хронічній фазі з непереносимістю або резистентністю до іматинібу)^а

^а Результати дослідження оптимізації дози у ІІІ фазі представлені в популяції, яку лікували рекомендованою початковою дозою 100 мг 1 раз на добу (n = 165).

У дослідженні III фази оптимізації дози у пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі та Ph+ ГЛЛ медіана тривалості лікування становила 14 місяців для ХМЛ у фазі акселерації, 3 місяці для ХМЛ мієлоїдного бластного кризу, 4 місяці для ХМЛ лімфоїдного бластного кризу і 3 місяці для Ph+ ГЛЛ. Окремі побічні реакції, зафіксовані при прийомі рекомендованої початкової дози 140 мг один раз на добу, наведені в Таблиці 6б. Також був досліджений курс лікування дозою 70 мг двічі на добу. Курс лікування в дозі 140 мг один раз на добу продемонстрував профіль ефективності, подібний до режиму 70 мг двічі на добу, але мав більш прийнятний профіль безпеки.

Таблиця 6б

Окремі побічні реакції, зафіксовані у дослідженні оптимізації дози у III фазі: прогресуюча фаза ХМЛ та Ph+ ГЛЛ^а

^а Результати дослідження 3 фази оптимізації дози в популяції із застосуванням рекомендованої початкової дози 140 мг один раз на добу (n = 304), зафіксовані після дворічного контролю в рамках дослідження.

^b Включає шлуночкову дисфункцію, серцеву недостатність, застійну серцеву недостатність, кардіоміопатію, застійну кардіоміопатію, діастолічну дисфункцію, знижену фракцію викиду та шлуночкову недостатність.

Далі, було проведено два дослідження серед 161 педіатричного пацієнта із Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією. В основному дослідженні брали участь 106 пацієнтів дитячого віку, які отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією за схемою з безперервним прийомом. У допоміжному дослідженні, в якому брали участь 55 дітей, 35 з них отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією з перерваним режимом прийому (два тижні лікування, потім один-два тижні без лікування), а 20 пацієнтів отримували дазатиніб у поєднанні з хіміотерапією за безперервним режимом прийому. Медіана тривалості лікування 126 дітей з Ph+ ГЛЛ, які приймали дазатиніб за безперервною схемою, становила 23,6 місяця (діапазон 1,4–33 місяці).

Із 126 пацієнтів дитячого віку з Ph+ ГЛЛ, які отримували лікування за безперервною схемою, у 2 (1,6%) пацієнтів виникли побічні реакції, що призвели до припинення лікування. Побічні реакції зафіксовані у цих двох педіатричних дослідженнях із частотою ≥ 10% у пацієнтів, які отримували препарат за безперервною схемою, наведені в таблиці 7. Слід зазначити, що плевральний випіт був виявлений у 7 (5,6%) пацієнтів у цій групі, і тому не був включений до таблиці.

Таблиця 7

Побічні реакції були виявлені у ≥ 10% дітей із Ph+ ГЛЛ, які отримували дазатиніб за курсом безперервного прийому в поєднанні з хіміотерапією (N = 126)^а

^а Із загальної кількості 106 пацієнтів в основному дослідженні 24 пацієнти приймали порошок для пероральної суспензії принаймні раз, тоді як 8 з них приймали лише порошок для пероральної суспензії.

Відхилення результатів лабораторних досліджень

Гематологія. У дослідженні III фази вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 12 місяців спостереження у пацієнтів, які приймали дазатиніб, було виявлено такі відхилення показників лабораторних досліджень 3 і 4 ступеня: нейтропенія (21%), тромбоцитопенія (19%) та анемія (10%). Після мінімум 60 місяців контролю сумарні коефіцієнти появи нейтропенії становили 29%, тромбоцитопенії — 22% і анемії — 13%.

Після принаймні 12 місяців спостереження за пацієнтами з уперше діагностованим ХМЛ у хронічній фазі, що застосовували дазатиніб, у яких виникла мієлосупресія 3 або 4 ступеня, одужання зазвичай наставало після короткої перерви в терапії та/або після зниження дози препарату, тоді як повне припинення лікування відбулося у 1,6% пацієнтів. Після мінімум 60 місяців спостереження сукупна частота остаточного припинення лікування через мієлосупресію 3 або 4 ступеня склала 2,3%.

Цитопенії (тромбоцитопенія, нейтропенія та анемія) постійно виявлялися у пацієнтів з ХМЛ з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом. Однак виникнення цитопенії також чітко залежало від стадії захворювання. Частота гематологічних відхилень 3 або 4 ступеня представлена в Таблиці 8.

Таблиця 8

Гематологічні лабораторні відхилення 3 та 4 ступеня CТС у клінічних дослідженнях у пацієнтів з резистентністю або непереносимістю попередньої терапії іматинібом^a

^а Результати дослідження з оптимізації дози 3 фази, зафіксовані після 2 років контролю в межах дослідження.

^b Результати дослідження CA180–034 з рекомендованою початковою дозою в 100 мг один раз на добу.

^с Результати дослідження CA180–035 із рекомендованою початковою дозою в 140 мг один раз на добу.

Ступені CTC: нейтропенія (ступінь 3: ≥ 0,5–< 1,0×10⁹/л, ступінь 4: < 0,5×10⁹/л); тромбоцитопенія (3 ступінь: ≥ 25–< 50×10⁹/л, 4 ступінь: < 25×10⁹/л); анемія (рівень гемоглобіну 3 ступінь: ≥ 65–< 80 г/л,4 ступінь: < 65 г/л).

Кумулятивна частота цитопенії 3 або 4 ступеня серед пацієнтів, які отримували 100 мг один раз на добу, була подібною через 2 та 5 років, включаючи: нейтропенію (35% порівняно з 36%), тромбоцитопенію (23% порівняно з 24%) та анемію (13% порівняно з 13%).

У пацієнтів, у яких розвинулася мієлосупресія 3 або 4 ступеня, одужання зазвичай наставало після короткочасних перерв у прийомі препарату та/або зменшення дозування, тоді як у 5% пацієнтів лікування було припинено остаточно. Більшість пацієнтів продовжували лікування без подальших ознак мієлосупресії.

Біохімічні дослідження. У дослідженні вперше діагностованого ХМЛ у хронічній фазі після принаймні 12 місяців спостереження гіпофосфатемія 3 або 4 ступеня спостерігалася у 4% пацієнтів, які приймали дазатиніб, підвищення рівня трансаміназ, креатиніну та білірубіну 3 або 4 ступеня — у ≤ 1% пацієнтів. Через мінімум 60 місяців спостереження сумарний рівень гіпофосфатемії 3 або 4 ступеня становив 7%, підвищення рівня креатиніну 3 або 4 ступеня становило 1%, а підвищення рівня трансамінази 3 або 4 ступеня залишалося на рівні 1%. Лікування дазатинібом не припинялося через ці зміни у біохімічних лабораторних показниках.

2 роки спостереження. Підвищення рівня трансаміназ або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігалося у 1% пацієнтів з ХМЛ у хронічній фазі (при резистентності або непереносимості попередньої терапії іматинібом), і частота підвищувалася від 1 до 7% у пацієнтів з ХМЛ у прогресуючій фазі та Ph+ ГЛЛ. Значення зазвичай повертались до норми після зниження дозування або тимчасового припинення лікування. У дослідженні III фази з оптимізації дози підвищення рівня трансаміназ або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігалося у ≤ 1% пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі з аналогічно низькою частотою в усіх чотирьох групах лікування.

У дослідженні III фази оптимізації дози при ХМЛ у прогресуючій фазі і Ph+ ГЛЛ підвищення рівня трансаміназ або білірубіну 3 або 4 ступеня спостерігалося у 1–5% пацієнтів у всіх групах лікування.

Приблизно у 5% пацієнтів, які отримували дазатиніб і мали нормальні початкові показники кальцію, в певний час протягом дослідження спостерігалася тимчасова гіпокальціємія 3 або 4 ступеня. Загалом зниження рівня кальцію не було пов'язане з клінічними симптомами. Пацієнти, у яких розвинулася гіпокальціємія 3 або 4 ступеня, часто одужували завдяки пероральному застосуванню препаратів кальцію. Гіпокальціємія, гіпокаліємія та гіпофосфатемія 3 або 4 ступеня спостерігалися у пацієнтів на всіх фазах ХМЛ, але частіше у пацієнтів із мієлоїдним або лімфоїдним бластним кризом ХМЛ та Ph+ ГЛЛ.

Повідомлялося про підвищення рівня креатиніну 3 або 4 ступеня у < 1% пацієнтів із ХМЛ у хронічній фазі, частота підвищувалася від 1 до 4% у пацієнтів із ХМЛ у прогресуючій фазі.

3 роки.

Лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 6 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

ПЛІВА Хрватска д.о.о.

Прілаз баруна Філіповича 25, 10000 Загреб, Хорватія.