Сунітиніб-Тева капсули тверді 12,5 мг блістер, №28 Лікарський препарат

діюча речовина: сунітиніб;

1 капсула тверда містить сунітинібу 12,5 мг або 25 мг, або 50 мг;

допомiжнi речовини:

вміст капсули: маніт (Е 421), повідон К 25, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

оболонка капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули тверді по 12,5 мг: тверда желатинова капсула з непрозорою кришечкою помірно-помаранчевого кольору і непрозорим корпусом помірно-помаранчевого кольору з написом «12.5» чорнилом чорного кольору на кришечці;

капсули тверді по 25 мг: тверда желатинова капсула з непрозорою кришечкою світло-помаранчевого кольору і непрозорим корпусом помірно-помаранчевого кольору з написом «25» чорнилом чорного кольору на кришечці;

капсули тверді по 50 мг: тверда желатинова капсула з непрозорою кришечкою світло-помаранчевого кольору і непрозорим корпусом світло-помаранчевого кольору з написом «50» чорнилом чорного кольору на кришечці.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код ATX L01E X01.

Фармакодинаміка

Сунітиніб інгібує багато рецепторів тирозинкінази (RTKs), що беруть участь у рості пухлини, неоангіогенезі, а також метастазуванні раку. Сунітиніб є інгібітором рецепторів тромбоцитарного фактора росту (PDGFRα і PDGFRβ), рецепторів фактора росту ендотелію судин (VEGFR1, VEGFR2 і VEGFR3), рецептора фактора росту стовбурових клітин (KIT), рецептора Fms-подібної тирозинкінази-3 (FLT3), рецептора колонієстимулювального фактора (CSF-1R) і рецептора нейротрофічного фактора гліальної клітинної лінії (RET). Основний метаболіт виявляє активність, подібну до такої сунітинібу, що було підтверджено результатами біохімічного і клітинного аналізу.

Фармакокінетика

Фармакокінетика сунітинібу оцінювалася у 135 здорових добровольців і 266 пацієнтів із солідними пухлинами. Фармакокінетичні параметри були подібними у всіх групах пацієнтів із солідними пухлинами, що досліджувалися, і у здорових добровольців.

При дозах у діапазоні 25–100 мг площа під кривою «концентрація/час» (AUC) і С_max збільшувалися пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному прийомі сунітинібу спостерігали його 3–4-кратне накопичення, тоді як основний активний метаболіт накопичувався 7–10-кратно. Рівноважна концентрація сунітинібу та його основного активного метаболіту досягається впродовж 10–14 днів. На 14 день застосування комбінована концентрація сунітинібу і його активного метаболіту в плазмі крові становить 62,9–101 нг/мл, що є цільовою концентрацією, яка, згідно з даними доклінічних досліджень, пригнічує фосфорилювання рецепторів in vitro та спричиняє припинення/зменшення росту пухлини in vivo. Основний активний метаболіт становить від 23% до 37% загальної концентрації. При багаторазовому щоденному застосуванні або при повторних циклах у схемах дозування фармакокінетика сунітинібу чи основного активного метаболіту значною мірою не змінюється.

Абсорбція

Після перорального застосування сунітинібу C_max зазвичай досягається через 6–12 годин (час до досягнення максимальної концентрації (t_max)). Їжа не впливає на біодоступність сунітинібу.

Розподіл

Зв'язування сунітинібу і його основного активного метаболіту з білками плазми крові людини в умовах in vitro становило відповідно 95% і 90%, без явної залежності від концентрації. Уявний об'єм розподілу (V_d) був значним, на рівні 2230 л, що свідчить про розподіл у тканинах.

Метаболічні взаємодії

Розраховані in vitro значення Ki для всіх досліджених ізоформ цитохрому Р450 (CYP) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 і CYP4A9/11) свідчать, що сунітиніб та його основний активний метаболіт ймовірніше за все не індукують будь-якою клінічно значущою мірою метаболізм інших діючих речовин, які можуть метаболізуватися цими ферментами.

Біотрансформація

Сунітиніб в основному метаболізується ізоформою CYP3A4 з утворенням його основного активного метаболіту дезетилсунітинібу, що проходить подальші метаболічні перетворення під дією цього ж ізоферменту.

Слід уникати супутнього застосування сунітинібу з потужними індукторами або інгібіторами CYP3A4 через можливість зміни рівня сунітинібу в плазмі крові (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Виведення

Виведення відбувається головним чином з калом (61%), нирками виводяться 16% прийнятої дози у вигляді незміненої діючої речовини та метаболітів. Сунітиніб і його основний активний метаболіт були основними речовинами, виявленими в плазмі, сечі та калі, у кількості відповідно 91,5%, 86,4% і 73,8% від радіоактивно мічених об'єднаних зразків. Другорядні метаболіти виявлялися в сечі та калі, але зазвичай були відсутніми в плазмі. Загальний кліренс при пероральному застосуванні (CL/F) становив 34–62 л/год. Після перорального застосування здоровими добровольцями період напіввиведення сунітинібу і його основного активного дезетилметаболіту складав близько 40–60 год і 80–110 год відповідно.

Застосування одночасно з лікарськими засобами, що є інгібіторами білка резистентності раку молочної залози (BCRP)

В умовах in vitro сунітиніб є субстратом ефлюксного транспортера BCRP. У дослідженні А6181038 одночасне застосування інгібітора BCRP гефітинібу не призвело до клінічно значимої зміни C_max та AUC сунітинібу або разом сунітинібу та метаболіту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У цьому багатоцентровому відкритому дослідженні 1/2 фази вивчалися безпека/переносимість, максимальна переносима доза та протипухлинна активність сунітинібу в комбінації з гефітинібом у пацієнтів із метастатичною нирковоклітинною карциномою (НКК). Фармакокінетика гефітинібу (250 мг на добу) і сунітинібу (37,5 мг [когорта 1, n=4] або 50 мг [когорта 2, n=7] на добу впродовж 4 тижнів із подальшою перервою у 2 тижні) при супутньому застосуванні вивчалася як другорядна мета дослідження.

Зміни фармакокінетичних параметрів сунітинібу не мали клінічного значення і не свідчили про жодну взаємодію між препаратами дослідження, однак, враховуючи відносно невелику кількість учасників випробування (тобто N=7+4) і міжсуб'єктну варіабельність фармакокінетичних параметрів помірного й великого ступеня, необхідно з обережністю тлумачити результати цього випробування стосовно фармакокінетичної взаємодії між препаратами.

Особливі групи пацієнтів

Печінкова недостатність. Сунітиніб і його основний метаболіт переважно метаболізуються в печінці. Системна експозиція сунітинібу в організмі після прийому одноразової дози була подібна у пацієнтів із легкою або помірною (клас А і В за шкалою Чайлда — П'ю) печінковою недостатністю і пацієнтів з нормальною функцією печінки. Застосування сунітинібу пацієнтам із тяжкою (клас С за шкалою Чайлда — П'ю) печінковою недостатністю не вивчалося.

З досліджень за участю пацієнтів із онкологічними патологіями виключалися ті, у яких показники АЛТ або АСТ були > 2,5 × ВМН (верхня межа норми) або > 5,0 × ВМН, якщо таке підвищення спричинене метастазами в печінку.

Ниркова недостатність. Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував, що кліренс креатиніну (CLcr) в межах досліджуваного діапазону (42–347 мл/хв) не впливав на уявний загальний кліренс сунітинібу (CL/F). Системна експозиція сунітинібу в організмі після застосування одноразової дози була подібна у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CLcr < 30 мл/хв) та пацієнтів із нормальною функцією нирок (CLcr > 80 мл/хв). Хоча сунітиніб та його основний метаболіт не виводяться під час гемодіалізу у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, спостерігалося зменшення загальної кількості в організмі сунітинібу на 47%, а його основного метаболіту — на 31% порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Маса тіла, функціональний статус. Популяційний фармакокінетичний аналіз демографічних даних продемонстрував відсутність потреби в корекції початкової дози залежно від маси тіла або функціонального статусу згідно зі шкалою Східної об'єднаної онкологічної групи (ECOG).

Стать. Наявні дані свідчать, що уявний загальний кліренс (CL/F) сунітинібу у жінок може бути приблизно на 30% нижчим, ніж у чоловіків, однак ця різниця не вимагає корекції початкової дози.

Крім цього, комплексний популяційний фармакокінетичний аналіз об'єднаних даних 3 досліджень за участю дітей (у 2 брали участь пацієнти дитячого віку з солідними пухлинами та в 1 — з ГІСП; вік: 6–11 років і 12–17 років) показав, що вихідна площа поверхні тіла була важливою коваріатою для уявного кліренсу сунітинібу і його активного метаболіту. Виходячи з результатів цього аналізу, очікується, що доза приблизно 20 мг/м² щодня забезпечить у дітей з площею поверхні тіла 1,10–1,87 м² рівень сунітинібу і його активного метаболіту в плазмі порівнянний (від 75 до 125% AUC) з рівнем у дорослих із ГІСП, що отримують сунітиніб щоденно в дозі 50 мг за схемою 4/2 (AUC 1233 нг·год/мл). Початкова доза сунітинібу, яка застосовувалася у дослідженнях за участі дітей, становила 15 мг/м² (виходячи з максимальної переносимої дози, визначеної в дослідженні 1 фази зі збільшенням дози) та була підвищена для дітей з ГІСП до 22,5 мг/м² і пізніше до 30 мг/м² (без перевищення загальної дози 50 мг/добу) відповідно до показників індивідуальної безпеки/переносимості у пацієнтів. Крім цього, згідно з опублікованими даними щодо пацієнтів дитячого віку з ГІСП, розрахована початкова доза препарату становила від 16,6 мг/м² до 36 мг/м² зі збільшенням до 40,4 мг/м² (без перевищення загальної дози 50 мг/добу).

Наявні на цей час дані описані у розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», проте жодні рекомендації щодо дозування не можуть бути надані.

Пацієнти літнього віку. Близько третини всіх пацієнтів у клінічних дослідженнях, які отримували сунітиніб, були віком від 65 років. Жодних значних відмінностей щодо безпеки або ефективності не спостерігалося між пацієнтами молодшого і старшого віку.

Порушення функцій печінки. При застосуванні сунітинібу пацієнтам із легким або помірним (класи A та В за шкалою Чайлда — П'ю) ступенем порушення функції печінки корекція початкової дози не потрібна. Застосування сунітинібу не досліджувалося у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлда — П'ю) і тому не рекомендоване (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Порушення функцій нирок. При застосуванні сунітинібу пацієнтам із порушенням функції нирок (легким або помірним) чи термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, корекція початкової дози не потрібна. Корекція подальших доз повинна виконуватися з урахуванням індивідуальних показників безпеки та переносимості (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Безпека та ефективність сунітинібу у пацієнтів віком до 18 років не встановлені.

Профіль безпеки сунітинібу, що наведений далі, ґрунтується на результатах дослідження 1 фази з підвищенням дози, відкритого дослідження 2 фази, непорівняльного дослідження 1/2 фази та на даних публікацій.

Було проведене дослідження 1 фази з пероральним застосуванням сунітинібу та підвищенням дози за участі 35 пацієнтів, 30 з яких — пацієнти дитячого віку (від 3 до 17 років)
та 5 — молоді дорослі пацієнти (від 18 до 21 року) з рефрактерними солідними пухлинами, більшість з яких мали первинний діагноз пухлини головного мозку.

Усі учасники дослідження відзначали небажані реакції, більшість з яких були тяжкими (ступінь токсичності ≥ 3) та включали кардіотоксичність. Найбільш частими побічними реакціями були токсичні прояви з боку шлунково-кишкового тракту, нейтропенія, підвищена втомлюваність, підвищення рівня АЛТ. Ризик небажаних реакцій з боку серця виявився вищим у дітей, які попередньо отримували опромінення ділянки серця та застосували антрацикліни, порівняно з дітьми, які не отримували такого лікування. Для групи пацієнтів, яким попередньо не застосовували антрацикліни або які не отримували опромінення ділянки серця, було встановлено максимальну переносиму дозу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Було проведене відкрите дослідження 2 фази за участю 29 пацієнтів, 27 з яких — пацієнти дитячого віку (3–16 років) та 2 — молоді дорослі пацієнти (18–19 років), що мали рецидивну/прогресуючу/рефрактерну гліому високого ступеня злоякісності або епендимому. У жодній групі не спостерігалися побічні реакції 5 ступеня. Найчастішими (≥ 10%) побічними явищами, пов'язаними з лікуванням, були зменшення кількості нейтрофілів (6 [20,7%] пацієнтів) та внутрішньочерепний крововилив (3 [10,3%] пацієнти).

Було проведене непорівняльне дослідження 1/2 фази за участі 6 дітей (віком 13–16 років) з поширеними неоперабельними ГІСП. Найчастішими побічними реакціями на лікарський засіб були діарея, нудота, зменшення кількості лейкоцитів у крові, нейтропенія і головний біль, які спостерігалися у 3 (50,0%) пацієнтів кожна і були в основному 1 або 2 ступеня тяжкості.

У 4 із 6 пацієнтів (66,7%) відзначалися побічні явища 3–4 ступеня, пов'язані з лікуванням (гіпофосфатемія 3 ступеня, нейтропенія та тромбоцитопенія, кожне побічне явище у 1 пацієнта, і нейтропенія 4 ступеня у 1 пацієнта). У цьому дослідженні не повідомлялося про випадки серйозних побічних явищ або побічних реакцій 5 ступеня. За результатами клінічного дослідження й аналізу публікацій, профіль безпеки відповідав відомому профілю безпеки для дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності препарату слід повідомляти за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Гастроінтестинальні стромальні пухлини (ГІСП)

Сунітиніб-Тева показаний для лікування неоперабельних та/або метастатичних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлин у дорослих після неефективної терапії іматинібом внаслідок резистентності або непереносимості.

Метастатична нирковоклітинна карцинома (мНКК)

Сунітиніб-Тева показаний для лікування прогресуючої/метастатичної нирковоклітинної карциноми у дорослих.

Нейроендокринні пухлини підшлункової залози (НППЗ)

Сунітиніб-Тева показаний для лікування прогресуючих неоперабельних або метастатичних добре диференційованих нейроендокринних пухлин підшлункової залози у дорослих.

Підвищена чутливість до сунітинібу або будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»).

Дослідження з вивчення взаємодії проводилися тільки за участі дорослих.

Лікарські засоби, які можуть збільшувати концентрацію сунітинібу в плазмі крові

Вплив інгібіторів CYP3A4

У здорових добровольців одночасне застосування одноразової дози сунітинібу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводило до підвищення комбінованих значень [сунітиніб + основний метаболіт] максимальної концентрації (C_max) та площі під фармакокінетичною кривою (AUC_0–∞) на 49% та 51% відповідно.

При застосуванні сунітинібу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, ритонавіром, ітраконазолом, еритроміцином, кларитроміцином, грейпфрутовим соком) можливе підвищення концентрацій сунітинібу. Тому слід уникати одночасного застосування з інгібіторами CYP3A4 або розглянути можливість використання альтернативного супутнього лікарського засобу, який не пригнічує взагалі або мінімально пригнічує активність CYP3А4.

Якщо це неможливо, може виникнути потреба в зниженні дози сунітинібу до мінімальної, що становить 37,5 мг на добу для лікування ГІСП та мНКК і 25 мг на добу для лікування НППЗ із забезпеченням ретельного моніторингу переносимості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вплив інгібіторів білка резистентності раку молочної залози (BCRP)

Наявні обмежені клінічні дані щодо взаємодії між сунітинібом і інгібіторами BCRP, ймовірність взаємодії між сунітинібом і іншими інгібіторами BCRP не може виключатися.

Лікарські засоби, які можуть зменшувати концентрацію сунітинібу в плазмі

Вплив індукторів CYP3A4

У здорових добровольців застосування одноразової дози сунітинібу одночасно з індуктором CYP3A4 рифампіцином призвело до зниження комбінованих значень [сунітиніб + основний метаболіт] C_max та AUC_0–∞ на 23% та 46% відповідно.

При застосуванні сунітинібу з потужними індукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал або рослинні препарати, що містять звіробій [Hypericum perforatum]) можливе зменшення концентрації сунітинібу. Тому слід уникати одночасного застосування з індукторами CYP3A4 або розглянути можливість вибору альтернативного супутнього лікарського засобу, який не індукує взагалі або мінімально індукує активність CYP3А4. Якщо це неможливо, може виникнути потреба в покроковому збільшенні дози сунітинібу по 12,5 мг (до 87,5 мг на добу для лікування ГІСП та мНКК і 62,5 мг на добу для лікування НППЗ) із забезпеченням ретельного моніторингу переносимості (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу з потужними індукторами CYP3A4, оскільки можливе зниження концентрації сунітинібу в плазмі крові.

Слід уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 через можливість підвищення концентрації сунітинібу в плазмі крові (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади з боку шкіри і тканин

Пацієнтів слід попередити про можливість знебарвлення волосся або шкіри під час лікування сунітинібом. До інших імовірних дерматологічних розладів належать сухість, потовщення або розтріскування шкіри, утворення пухирців або висипів на долонях і підошвах.

Вищезазначені реакції були некумулятивними, зазвичай оборотними і, як правило, не вимагали припинення лікування. Повідомлялося про випадки гангренозної піодермії, зазвичай оборотної, що зникала після припинення застосування сунітинібу. Повідомлялося про тяжкі шкірні реакції, у тому числі випадки мультиформної еритеми (МЕ), симптоми, характерні для синдрому Стівенса — Джонсона (ССД) і токсичного епідермального некролізу (ТЕН), деякі летальні. У разі появи ознак або симптомів ССД, ТЕН або МЕ (наприклад прогресуючі висипи на шкірі, часто з пухирцями, або ураження слизових оболонок), лікування сунітинібом слід припинити. У разі підтвердження діагнозу ССД або ТЕН лікування не відновлюють. У деяких випадках при підозрі на МЕ спостерігалася переносимість відновленої терапії сунітинібом в нижчих дозах після зникнення реакції; деякі пацієнти також отримували супутню терапію кортикостероїдами або антигістамінними засобами (див. розділ «Побічні реакції»).

Крововиливи та кровотечі з пухлин

До геморагічних розладів, іноді з летальними наслідками, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях із застосуванням сунітинібу і під час післяреєстраційного нагляду, належали шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з дихальних шляхів, сечовивідних шляхів та крововиливи в головний мозок (див. розділ «Побічні реакції»).

До методів рутинної оцінки геморагічних розладів повинні входити загальний клінічний аналіз крові та фізикальне обстеження.

Носові кровотечі були найчастішою геморагічною побічною реакцією, про яку повідомляли майже половина пацієнтів із солідними пухлинами, у яких спостерігалися геморагічні розлади. У деяких випадках носові кровотечі були тяжкими, але дуже рідко призводили до летальних наслідків.

Повідомлялося про випадки кровотеч з пухлини, іноді пов'язані з некрозом пухлини; деякі з цих геморагічних подій були летальними. Кровотечі з пухлин можуть виникати раптово, і у пацієнтів з пухлинами легень можуть проявлятися у вигляді тяжких, небезпечних для життя кровохаркань або легеневих кровотеч. Випадки легеневих кровотеч, деякі з летальними наслідками, спостерігалися у клінічних дослідженнях і в період післяреєстраційного нагляду у пацієнтів, які отримували лікування сунітинібом з приводу мНКК, ГІСП або раку легень.

Сунітиніб не схвалений для застосування пацієнтами з раком легень.

Пацієнти, які отримують супутню терапію антикоагулянтами (наприклад варфарином, аценокумаролом), можуть періодично проходити моніторинг показників загального клінічного аналізу крові (тромбоцитів), факторів коагуляції (ПЧ/МНВ) та фізикальне обстеження.

Шлунково-кишкові розлади

До побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, про які повідомлялося найчастіше, належали діарея, нудота/блювання, біль у животі, диспепсія та стоматит/біль у ротовій порожнині; також повідомлялося про випадки езофагіту (див. розділ «Побічні реакції»).

Підтримувальна терапія при побічних реакціях з боку шлунково-кишкового тракту може включати лікарські засоби, що мають протиблювотні, протидіарейні або антацидні властивості. Повідомлялося про серйозні, іноді летальні ускладнення з боку шлунково-кишкової системи, у тому числі перфорацію органів шлунково-кишкового тракту, у пацієнтів зі злоякісними пухлинами інтраабдомінальної локалізації, які лікувалися сунітинібом.

Артеріальна гіпертензія

Повідомлялося про розвиток артеріальної гіпертензії під час застосування сунітинібу, у тому числі тяжкої форми (систолічний тиск > 200 мм рт. ст. або діастолічний тиск > 110 мм рт. ст.). Необхідно провести скринінг пацієнтів на наявність артеріальної гіпертензії із забезпеченням належного контролю стану. Рекомендується тимчасово перервати лікування пацієнтів із тяжкою артеріальною гіпертензією, що не контролюється медикаментозними засобами. Лікування може бути відновлене після встановлення належного контролю над артеріальною гіпертензією (див. розділ «Побічні реакції»).

Гематологічні розлади

Повідомлялося про зниження абсолютної кількості нейтрофілів та зниження кількості тромбоцитів під час лікування сунітинібом (див. розділ «Побічні реакції»). Вищезгадані явища були некумулятивними, зазвичай оборотними і, як правило, не призводили до припинення лікування. Жодне з таких явищ у дослідженнях 3 фази не було летальним, однак в післяреєстраційний період зрідка надходили повідомлення про гематологічні розлади з летальними наслідками, у тому числі кровотечі, пов'язані з тромбоцитопенією, та нейтропенічні інфекції. Випадки анемії спостерігалися на ранніх і пізніх етапах терапії сунітинібом. У пацієнтів, які отримують лікування сунітинібом, необхідно на початку кожного циклу лікування визначати показники загального клінічного аналізу крові (див. розділ «Побічні реакції»).

Серцеві розлади

У пацієнтів, які лікувалися сунітинібом, повідомлялося про серцево-судинні розлади, у тому числі серцеву недостатність, кардіоміопатію, зниження фракції викиду лівого шлуночка до показників, що виходять за межі нижньої межі норми, міокардит, ішемію міокарда та інфаркт міокарда, в окремих випадках летальні. Ці дані свідчать, що сунітиніб підвищує ризик кардіоміопатії. У пацієнтів, які лікувалися препаратом, не було виявлено жодних особливих додаткових факторів ризику розвитку кардіоміопатії, індукованої сунітинібом, крім специфічних ефектів, зумовлених препаратом. Слід з обережністю застосовувати сунітиніб пацієнтам із підвищеним ризиком розвитку вищенаведених розладів або наявністю таких розладів в анамнезі (див. розділ «Побічні реакції»).

Пацієнти, у яких спостерігалися серцеві розлади упродовж 12 місяців до початку лікування сунітинібом, зокрема інфаркт міокарда (у тому числі тяжка/нестабільна стенокардія), аортокоронарне шунтування або шунтування периферичних артерій, симптоматична застійна серцева недостатність, гостре порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака або тромбоемболія легеневої артерії, виключалися з клінічних досліджень сунітинібу. Невідомо, чи підвищується у пацієнтів з такими супутніми розладами ризик розвитку дисфункції лівого шлуночка, пов'язаної із застосуванням сунітинібу.

Лікарям рекомендується оцінювати співвідношення між цим ризиком і потенційною користю від застосування сунітинібу. Необхідно забезпечити ретельний моніторинг клінічних ознак та симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування сунітинібом, особливо у пацієнтів з наявністю факторів ризику серцевих розладів та/або ішемічною хворобою серця в анамнезі. Слід розглянути можливість визначення ФВЛШ на вихідному етапі та періодично впродовж лікування сунітинібом. У пацієнтів без факторів ризику серцевих розладів необхідно розглянути можливість визначення фракції викиду на вихідному етапі.

За наявності клінічних проявів застійної серцевої недостатності рекомендується відмінити сунітиніб. У пацієнтів без клінічних ознак застійної серцевої недостатності з фракцією викиду < 50% і > 20% нижче вихідного рівня, застосування сунітинібу слід припинити та/або зменшити його дозу.

Подовження інтервалу QT

У пацієнтів, які отримували сунітиніб, спостерігалося подовження інтервалу QT та пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует». Подовження інтервалу QT може призводити до підвищення ризику розвитку шлуночкових аритмій, у тому числі пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Слід з обережністю застосовувати сунітиніб пацієнтам з подовженням інтервалу QT в анамнезі, пацієнтам, що приймають антиаритмічні препарати або лікарські засоби, які можуть подовжувати QT-інтервал, пацієнтам з відповідними попередньо існуючими захворюваннями серця, брадикардією або порушенням електролітного балансу. Потрібно обмежити застосування сунітинібу одночасно з потужними інгібіторами CYP3A4 через можливе підвищення концентрації сунітинібу в плазмі крові (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Венозні тромбоемболії

У пацієнтів, які отримували сунітиніб, повідомлялося про венозні тромбоемболічні явища, пов'язані з лікуванням, у тому числі тромбоз глибоких вен та тромбоемболію легеневої артерії (див. розділ «Побічні реакції»). У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки тромбоемболії легеневої артерії з летальними наслідками.

Артеріальні тромбоемболії

У пацієнтів, які лікувалися сунітинібом, виникали випадки артеріальних тромбоемболічних явищ, іноді з летальними наслідками. До найпоширеніших явищ належали гостре порушення мозкового кровообігу, транзиторна ішемічна атака та ішемічний інсульт. Фактори ризику, пов'язані з артеріальними тромбоемболіями, крім основної злоякісної патології та віку ≥ 65 років, включають артеріальну гіпертензію, цукровий діабет та попередню тромбоемболічну хворобу.

Аневризми та розшарування артерії

Використання інгібіторів сигнального шляху VEGF (фактор росту ендотелію судин) у пацієнтів з наявністю артеріальної гіпертензії або без може сприяти утворенню аневризм та/або розшаруванню артерій. Перед початком лікування сунітинібом необхідно ретельно оцінити ймовірність цих розладів у пацієнтів із наявністю таких факторів ризику, як артеріальна гіпертензія або аневризма в анамнезі.

Тромботична мікроангіопатія (ТМА)

Діагноз ТМА, у тому числі тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП) та гемолітико-уремічний синдром (ГУС), що іноді призводить до ниркової недостатності або летального наслідку, слід брати до уваги у разі виникнення гемолітичної анемії, тромбоцитопенії, стомлюваності, флуктуації неврологічних проявів, порушення функції нирок та гарячки. Пацієнтам, у яких розвивається ТМА, терапію сунітинібом слід припинити, і потрібне негайне лікування. Після припинення лікування спостерігається оборотний ефект ТМА (див. розділ «Побічні реакції»).

Дисфункція щитоподібної залози

Всім пацієнтам на початку лікування рекомендується проводити лабораторне дослідження функції щитоподібної залози. Пацієнти з уже існуючим гіпотиреозом або гіпертиреозом повинні отримувати стандартне лікування до початку застосування сунітинібу. Під час лікування сунітинібом рутинний моніторинг функції щитоподібної залози необхідно виконувати кожні 3 місяці. Крім цього, слід ретельно спостерігати за пацієнтам щодо ознак і симптомів дисфункції щитоподібної залози під час лікування, а в разі виникнення будь-яких ознак та/або симптомів, що можуть свідчити про дисфункцію щитоподібної залози, необхідно перевірити лабораторні показники функції щитоподібної залози згідно з клінічними показаннями. Пацієнти, у яких розвинулася дисфункція щитоподібної залози, повинні отримувати лікування за стандартними схемами.

Випадки гіпотиреозу спостерігалися на початкових та пізніх етапах лікування сунітинібом (див. розділ «Побічні реакції»).

Панкреатит

У пацієнтів з різними солідними пухлинами, які отримували сунітиніб, спостерігалося підвищення активності ліпази й амілази в сироватці крові. Підвищення активності ліпази було тимчасовим і зазвичай не супроводжувалося ознаками або симптомами панкреатиту у пацієнтів з різними солідними пухлинами (див. розділ «Побічні реакції»).

Повідомлялося про випадки серйозних розладів з боку підшлункової залози, деякі з летальними наслідками. За наявності симптомів панкреатиту необхідно припинити застосування сунітинібу та забезпечити належне підтримувальне лікування.

Гепатотоксичність

У пацієнтів, які лікувалися сунітинібом, спостерігалася гепатотоксичність. Випадки печінкової недостатності, деякі з летальними наслідками, були відмічені у < 1% пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували сунітиніб. Необхідно проводити моніторинг функціональних проб печінки (рівні АЛТ, АСТ, білірубіну) перед початком лікування, під час кожного циклу терапії та відповідно до клінічних показань. За наявності ознак або симптомів печінкової недостатності слід відмінити сунітиніб та забезпечити належне підтримувальне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Функція нирок

Повідомлялося про випадки порушення функції нирок, ниркової недостатності та/або гострої ниркової недостатності, іноді з летальними наслідками.

До факторів ризику, пов'язаних із порушенням функції нирок/нирковою недостатністю, у пацієнтів, які отримували сунітиніб, належать, крім основного захворювання — нирковоклітинної карциноми — старший вік, цукровий діабет, існуюче порушення функції нирок, серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, сепсис, зневоднення/гіповолемія та рабдоміоліз. Безпека продовження лікування сунітинібом пацієнтів з помірною або тяжкою протеїнурією системно не вивчалася.

Повідомлялося про випадки протеїнурії та поодинокі випадки нефротичного синдрому. Рекомендується проводити дослідження сечі на вихідному етапі та контролювати пацієнтів щодо виникнення або погіршення протеїнурії. У пацієнтів з нефротичним синдромом лікування сунітинібом слід відмінити.

Фістули

При утворенні фістул лікування сунітинібом необхідно припинити. Інформація щодо продовження застосування сунітинібу у пацієнтів з фістулами обмежена (див. розділ «Побічні реакції»).

Порушення загоєння ран

Повідомлялося про випадки порушення загоєння ран під час лікування сунітинібом.

Офіційні клінічні дослідження з вивчення впливу сунітинібу на загоєння ран не проводилися. Із запобіжною метою рекомендується тимчасово припинити лікування сунітинібом пацієнтів, яким виконуються великі хірургічні втручання. Клінічний досвід щодо часу відновлення терапії після великих хірургічних втручань обмежений. Отже рішення про відновлення терапії сунітинібом після великих хірургічних втручань потрібно приймати, виходячи з клінічної оцінки нормалізації стану після операції.

Остеонекроз щелепи (ОНЩ)

У пацієнтів, які лікувалися сунітинібом, повідомлялося про випадки ОНЩ. Більшість таких випадків спостерігалися у пацієнтів, які до початку лікування сунітинібом або одночасно отримували внутрішньовенно бісфосфонати, для яких ОНЩ є ідентифікованим ризиком. Тому слід з обережністю застосовувати одночасно чи послідовно сунітиніб та внутрішньовенні бісфосфонати.

Інвазивні стоматологічні процедури також є ідентифікованим фактором ризику. Перед початком лікування сунітинібом необхідно розглянути можливість проведення стоматологічного обстеження та належних профілактичних процедур. За можливості, варто уникати інвазивних стоматологічних процедур пацієнтам, які раніше отримували чи отримують внутрішньовенні бісфосфонати (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк

У разі виникнення ангіоневротичного набряку внаслідок гіперчутливості лікування сунітинібом необхідно припинити та надати стандартну медичну допомогу (див. розділ «Побічні реакції»).

Судомні напади

У клінічних дослідженнях сунітинібу та в післяреєстраційний період повідомлялося про випадки судомних нападів. Пацієнти з судомними нападами та ознаками/симптомами, характерними для синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії, такими як гіпертензія, головний біль, зниження концентрації уваги, погіршенням розумової функції та втрата зору, у тому числі коркова сліпота, потребують контролю та медичної терапії, включаючи контроль артеріальної гіпертензії. Рекомендується тимчасово припинити застосування сунітинібу. Після купірування нападу лікування може бути відновлене за рішенням лікаря (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Випадки СЛП, іноді летальні, зрідка спостерігалися у клінічних дослідженнях та у післяреєстраційний період у пацієнтів, які лікувалися сунітинібом. До факторів ризику СЛП належать високе пухлинне навантаження, існуюча хронічна ниркова недостатність, олігурія, зневоднення, артеріальна гіпотензія та кисла реакція сечі. Слід забезпечити ретельний моніторинг стану таких пацієнтів та лікування за клінічними показами, а також розглянути можливість профілактичної гідратації.

Інфекції

Повідомлялося про серйозні інфекції, з нейтропенією чи без, у тому числі деякі з летальними наслідками. Відомо про нечасті випадки некротичного фасциїту, у тому числі промежини, іноді летальні (див. розділ «Побічні реакції»).

Терапію сунітинібом слід припинити в разі виникнення у пацієнтів некротичного фасциїту та негайно розпочати належне лікування.

Гіпоглікемія

У пацієнтів, які лікувалися сунітинібом, повідомлялося про зниження рівня глюкози в крові, що в деяких випадках супроводжувалося клінічними симптомами і потребувало госпіталізації через втрату пацієнтом свідомості. При симптомній гіпоглікемії лікування сунітинібом слід тимчасово припинити. Потрібно регулярно контролювати рівень глюкози в крові у пацієнтів з цукровим діабетом для визначення необхідності в корекції дози антидіабетичних препаратів для мінімізації ризику гіпоглікемії (див. розділ «Побічні реакції»).

Гіперамоніємічна енцефалопатія

При застосуванні сунітинібу спостерігалася гіперамоніємічна енцефалопатія (див. розділ «Побічні ефекти»). У пацієнтів, у яких розвивається летаргія неясної природи або змінюється психічний стан, слід виміряти рівень аміаку та розпочати відповідне клінічне лікування.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) в 1 капсулі твердій, тобто практично є вільним від натрію.

Контрацепція для чоловіків і жінок. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати користуватися ефективними засобами контрацепції та уникати вагітності у період лікування сунітинібом.

Вагітність. Дослідження із застосуванням сунітинібу вагітним жінкам не проводилися. У дослідженнях на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність, у тому числі вади розвитку плода. Сунітиніб не слід застосовувати вагітним та жінкам, що не користуються ефективними засобами контрацепції, крім випадків, коли потенційна користь виправдовує потенційний ризик для плода. Якщо лікарський засіб застосовується у період вагітності або якщо пацієнтка завагітніє під час лікування сунітинібом, її слід поінформувати про можливі ризики для плода.

Годування груддю. Сунітиніб та/або його метаболіти виділяються у молоко щурів. Невідомо, чи виділяється сунітиніб або його основний активний метаболіт у грудне молоко людини. Оскільки активні речовини зазвичай виділяються у грудне молоко людини і, зважаючи на можливість виникнення серйозних побічних реакцій у немовлят, жінки повинні припинити годування грудьми під час лікування сунітинібом.

Фертильність. Доклінічні дані свідчать, що фертильність чоловіків і жінок може порушуватися внаслідок лікування сунітинібом.

Сунітиніб справляє незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Необхідно попередити пацієнтів про можливість виникнення у них запаморочення під час лікування сунітинібом.

Лікування сунітинібом повинен призначати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Лікарський засіб застосовується перорально, може прийматися незалежно від вживання їжі. У разі пропуску прийому дози не слід застосовувати додаткову дозу. Необхідно прийняти звичайну призначену дозу наступного дня.

Рекомендована доза при ГІСП і мНКК

При ГІСП і мНКК рекомендована доза Сунітинібу-Тева становить 50 мг перорально один раз на добу протягом 4 тижнів з наступною перервою тривалістю 2 тижні (схема «4/2»).

Повний цикл лікування становить 6 тижнів.

Рекомендована доза при НППЗ

При НППЗ рекомендована доза Сунітинібу-Тева становить 37,5 мг перорально один раз на добу без запланованої перерви в лікуванні.

Коригування дози

Безпека і переносимість. При ГІСП та мНКК можливе проведення модифікації дози з поступовим збільшенням/зменшенням на 12,5 мг залежно від індивідуальних показників безпеки і переносимості. Добова доза не повинна перевищувати 75 мг і не має бути меншою за 25 мг.

При НППЗ можливе проведення модифікації дози з покроковим збільшенням/зменшенням кожного разу на 12,5 мг залежно від індивідуальних показників безпеки і переносимості. Максимальна доза, яка використовувалася у дослідженні НППЗ 3 фази, складала 50 мг на добу.

Може виникнути потреба в тимчасовому припиненні терапії з огляду на індивідуальні показники безпеки і переносимості.

Інгібітори/індуктори CYP3A4. Слід уникати одночасного застосування сунітинібу з потужними індукторами CYP3A4, такими як рифампіцин (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо це неможливо, може виникнути потреба в поетапному підвищенні дози сунітинібу щоразу на 12,5 мг (до 87,5 мг на добу при ГІСП і мНКК та до 62,5 мг на добу при НППЗ) із забезпеченням ретельного моніторингу переносимості.

Слід уникати одночасного застосування сунітинібу з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як кетоконазол (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо це неможливо, може виникнути потреба в зниженні дози сунітинібу до мінімальної — 37,5 мг на добу при ГІСП і мНКК та до 25 мг на добу при НППЗ із забезпеченням ретельного моніторингу переносимості.

Варто розглянути можливість вибору альтернативного супутнього препарату, який не впливає взагалі або може мінімально індукувати чи інгібувати CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів

Специфічного антидоту при передозуванні сунітинібу немає, лікування передозування повинне складатися із загальних підтримувальних заходів. Якщо показано, можна вивести неабсорбовану активну речовину за допомогою блювання або промивання шлунка. Повідомлялося про випадки передозування, деякі з них пов'язані з побічними реакціями, що відповідали відомому профілю безпеки сунітинібу.

Резюме профілю безпеки

Найбільш серйозними побічними реакціями, іноді летальними, які пов'язуються із сунітинібом, є ниркова недостатність, серцева недостатність, тромбоемболія легеневої артерії, перфорація органів шлунково-кишкового тракту та кровотечі (наприклад, кровотечі з органів дихання, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з пухлин, сечовивідних шляхів та крововиливи в головний мозок). Найчастішими побічними реакціями будь-якого ступеня (які спостерігалися у пацієнтів в реєстраційних дослідженнях НКК, ГІСП та НППЗ) були зниження апетиту, порушення смаку, артеріальна гіпертензія, втомлюваність, шлунково-кишкові розлади (діарея, нудота, стоматит, диспепсія та блювання), зміна кольору шкіри та долонно-підошовна еритродизестезія. Такі симптоми можуть полегшуватися при продовженні лікування.

Під час лікування може розвинутися гіпотиреоз. Гематологічні розлади (наприклад, нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) є одними з найбільш частих побічних реакцій на препарат.

Летальні випадки, крім зазначених у розділі «Особливості застосування» або у розділі «Побічні реакції», які вважалися ймовірно пов'язаними з лікуванням сунітинібом, включали поліорганну недостатність, дисеміноване внутрішньосудинне згортання, перитонеальні кровотечі, недостатність кори наднирників, пневмоторакс, шок та раптову смерть.

Перелік побічних реакцій

Далі наведені побічні реакції, які спостерігалися в об'єднаній популяції пацієнтів з ГІСП, мНКК та НППЗ, що складалася з 7115 осіб, з розподілом за системами органів, частотою та ступенем тяжкості (відповідно до класифікації NCI-CTCAE). До цього переліку також внесені побічні реакції, виявлені у клінічних дослідженнях у післяреєстраційний період. У межах кожної категорії частоти побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості.

Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не може бути встановлена з наявних даних).

Інфекції та інвазії. Часто: вірусні інфекції^а, респіраторні інфекції^b,*, абсцес^с,*, грибкові інфекції^d , інфекції сечовивідних шляхів, інфекції шкіри^е, сепсис^f,*. Нечасто: некротичний фасциїт^*, бактеріальні інфекції^g.

З боку крові та лімфатичної системи. Дуже часто: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія. Часто: лімфопенія. Нечасто: панцитопенія. Рідко: тромботична мікроангіопатія^h,*.

З боку імунної системи. Нечасто: гіперчутливість. Рідко: ангіоневротичний набряк.

З боку ендокринної системи. Дуже часто: гіпотиреоз. Нечасто: гіпертиреоз. Рідко: тиреоїдит.

З боку метаболізму і харчування. Дуже часто: зниження апетиту^і . Часто: зневоднення, гіпоглікемія. Рідко: синдром лізису пухлини^*.

З боку психіки. Дуже часто: безсоння. Часто: депресія.

З боку нервової системи. Дуже часто: запаморочення, головний біль, зміна смаку^j. Часто: периферична нейропатія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія. Нечасто: крововилив в мозок^*, гостре порушення мозкового кровообігу^*, транзиторна ішемічна атака. Рідко: синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії^*. Частота невідома: гіперамоніємічна енцефалопатія.

З боку органів зору. Часто: періорбітальний набряк, набряк повік, посилена сльозоточивість.

З боку серця. Часто: ішемія міокарда^k,*, зменшення фракції викиду^l. Нечасто: застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда^m,*, серцева недостатність^*, кардіоміопатія^*, перикардіальний випіт, подовження інтервалу QT на ЕКГ. Рідко: лівошлуночкова недостатність^*, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».

З боку судин. Дуже часто: артеріальна гіпертензія. Часто: тромбоз глибоких вен, припливи, гіперемія. Нечасто: кровотеча з пухлини^*. Частота невідома: аневризми та розшарування артерії^*.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння. Дуже часто: задишка, носові кровотечі, кашель. Часто: тромбоемболія легеневої артерії^*, плевральний випіт^*, кровохаркання, задишка при фізичному навантаженні, біль в ротоглотціⁿ, закладеність носа, сухість в носі. Нечасто: легеневі кровотечі^*, дихальна недостатність^*.

З боку шлунково-кишкового тракту. Дуже часто: стоматит^o, біль у животі^p, блювання, діарея, диспепсія, нудота, закреп. Часто: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, шлунково-кишкова кровотеча^*, езофагіт^*, здуття живота, дискомфорт в животі, ректальна кровотеча, кровоточивість ясен, утворення виразок в ротовій порожнині, прокталгія, хейліт, геморой, глосодинія, біль в ротовій порожнині, сухість в ротовій порожнині, метеоризм, дискомфорт в ротовій порожнині, відрижка. Нечасто: шлунково-кишкова перфорація^q,*, панкреатит, анальна фістула, коліт^r, ішемічний коліт^r.

З боку гепатобіліарної системи. Нечасто: печінкова недостатність^*, холецистит^s,*, порушення функції печінки. Рідко: гепатит.

З боку шкіри та підшкірних тканин. Дуже часто: зміна кольору шкіри^t, долонно-підошовна еритродизестезія, висипання, зміна кольору волосся, сухість шкіри. Часто: лущення шкіри, шкірна реакція^v, екзема, утворення пухирців, еритема, алопеція, акне, свербіж, гіперпігментація шкіри, ураження шкіри, гіперкератоз, дерматит, ураження нігтів^w. Рідко: мультиформна еритема^*, синдром Стівенса — Джонсона^*, гангренозна піодермія, токсичний епідермальний некроліз^*.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучних тканин. Дуже часто: біль у кінцівках, артралгія, біль у спині. Часто: біль у кістках і м'язах, м'язові спазми, міалгія, м'язова слабкість. Нечасто: остеонекроз щелепи, фістули^*. Рідко: рабдоміоліз^*, міопатія.

З боку нирок та сечовидільних шляхів. Часто: ниркова недостатність^*, гостра ниркова недостатність^*, хроматурія, протеїнурія. Нечасто: кровотечі сечовивідних шляхів. Рідко: нефротичний синдром.

Загальні розлади та ускладнення в місці введення. Дуже часто: запалення слизових оболонок, втомлюваність^х, набряк^y, пірексія. Часто: біль у грудях, біль, грипоподібні симптоми, озноб. Нечасто: порушення загоювання.

Дослідження. Часто: зменшення маси тіла, зменшення кількості лейкоцитів у крові, підвищення рівня ліпази, зменшення кількості тромбоцитів, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня амілази^z, підвищення АСТ, підвищення АЛТ, підвищення креатиніну в крові, підвищення тиску, підвищення рівня сечової кислоти в крові. Нечасто: підвищення креатинфосфокінази в крові, підвищення тиреотропіну в крові.

^* Включно з летальними випадками.

Нижченаведені терміни були об'єднані:

^а Назофарингіт та герпес ротової порожнини.

^b Бронхіт, інфекції нижніх дихальних шляхів, пневмонія та інфекції респіраторної системи.

^с Абсцес, абсцес кінцівки, анальний абсцес, абсцес ясен, абсцес печінки, абсцес підшлункової залози, перинеальний абсцес, периректальний абсцес, абсцес прямої кишки, підшкірний абсцес, абсцес зуба.

^d Кандидоз стравоходу та кандидоз ротової порожнини.

^e Запалення підшкірної клітковини та інфекції шкіри.

^f Сепсис та септичний шок.

^g Абсцес черевної порожнини, абдомінальний сепсис, дивертикуліт та остеомієліт.

^h Тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура та гемолітико-уремічний синдром.

ⁱ Зниження апетиту та анорексія.

^j Дисгевзія, агевзія та порушення смакових відчуттів.

^k Гострий коронарний синдром, стенокардія, нестабільна стенокардія, оклюзія коронарної артерії та ішемія міокарда.

^l Зниження/порушення фракції викиду.

^m Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда та безсимптомний інфаркт міокарда.

ⁿ Біль в ротоглотці та фаринголарингеальний біль.

^o Стоматит та афтозний стоматит.

^p Біль у животі, біль у нижній ділянці живота, біль у верхній ділянці живота.

^q Шлунково-кишкова перфорація та кишкова перфорація.

^r Коліт і ішемічний коліт.

^s Холецистит та некалькульозний холецистит.

^t Жовте забарвлення шкіри, зміна кольору шкіри та порушення пігментації.

^u Псоріазоподібний дерматит, ексфоліативний висип, висип, еритематозний висип, везикульозний висип, генералізований висип, макульозний висип, макулопапульозний висип, папульозний висип та сверблячий висип.

^v Шкірна реакція та розлади з боку шкіри.

^w Ураження та зміна кольору нігтів.

^х Втомлюваність та астенія.

^y Набряк обличчя, набряк та периферичний набряк.

^z Підвищення рівнів амілази.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції та інвазії

Повідомлялося про випадки серйозних інфекцій (з нейтропенією чи без), іноді з летальними наслідками. Повідомлялося про випадки некротичного фасциїту, у тому числі промежини, іноді летальні (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної системи

Повідомлялося про зменшення абсолютної кількості нейтрофілів 3 і 4 ступенів тяжкості відповідно у 10% і 1,7% пацієнтів в дослідженні ГІСП 3 фази, 16% і 1,6% пацієнтів в дослідженні мНКК 3 фази та у 13% і 2,4% пацієнтів в дослідженні НППЗ 3 фази. Зниження кількості тромбоцитів 3 і 4 ступеня тяжкості спостерігалося відповідно у 3,7% і 0,4% пацієнтів в дослідженні ГІСП 3 фази, у 8,2% і 1,1% пацієнтів в дослідженні мНКК 3 фази та у 3,7% і 1,2% пацієнтів в дослідженні НППЗ 3 фази (див. «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки кровотеч у 18% пацієнтів, які отримували сунітиніб в дослідженні ГІСП 3 фази, порівняно з 17% пацієнтів, які отримували плацебо. З пацієнтів, які отримували сунітиніб з приводу нелікованої мНКК, у 39% були кровотечі порівняно з 11% пацієнтів, які отримували IFN-α. У сімнадцяти (4,5%) пацієнтів, які отримували сунітиніб, порівняно з 5 (1,7%) пацієнтами, які отримували IFN-α, спостерігалися явища кровотечі 3 ступеня тяжкості або вище. З пацієнтів, які отримували сунітиніб для лікування цитокін-рефрактерної мНКК, 26% мали кровотечі. Явища кровотечі, включно з носовими кровотечами, спостерігалися у 21,7% пацієнтів, які отримували сунітиніб в дослідженні НППЗ 3 фази порівняно з 9,85% пацієнтів, які отримували плацебо (див. «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях кровотечі з пухлин спостерігалися у близько 2% пацієнтів з ГІСП.

Розлади з боку імунної системи

Повідомлялося про реакції гіперчутливості, включно з ангіоневротичним набряком (див. «Особливості застосування»).

Розлади з боку ендокринної системи

Гіпотиреоз як побічна реакція спостерігався у 7 пацієнтів (4%), які отримували сунітиніб у
2 дослідженнях цитокін-рефрактерної мНКК, а також у 61 пацієнта (16%), що отримував сунітиніб, та 3 пацієнтів (< 1%) у групі застосування IFN-α в дослідженні нелікованої мНКК.

Крім цього, підвищення рівня тиреотропіну спостерігалося у 4 пацієнтів із цитокін-рефрактерною НКК (2%). Загалом, 7% пацієнтів із мНКК мали клінічні чи лабораторні свідчення гіпотиреозу, що розвинувся під час лікування. У 6,2% пацієнтів із ГІСП, які отримували сунітиніб, і у 1% пацієнтів із плацебо-групи спостерігався набутий гіпотиреоз. У дослідженні НППЗ 3 фази гіпотиреоз виник у 6 пацієнтів (7,2%) з групи лікування сунітинібом та 1 пацієнта (1,2%) із групи, в якій застосовувалося плацебо.

Проспективний моніторинг функції щитоподібної залози проводився у 2 дослідженнях у пацієнтів із раком молочної залози; сунітиніб не схвалений для застосування пацієнтами з раком молочної залози. У одному досліджені гіпотиреоз спостерігався у 15 (13,6%) пацієнтів із групи лікування сунітинібом та 3 (2,9%) пацієнтів із групи стандартної терапії. Підвищення рівня тиреотропіну в крові виникло у 1 (0,9%) пацієнта з групи застосування сунітинібу і не було виявлено в групі стандартної терапії. Випадки гіпертиреозу були відсутні серед осіб, що лікувалися сунітинібом, а у групі стандартної терапії гіпертиреоз спостерігався у 1 (1,0%) пацієнта. В іншому дослідженні гіпотиреоз був виявлений загалом у 31 (13%) пацієнта із групи застосування сунітинібу і 2 (0,8%) пацієнтів із групи лікування капецитабіном. Підвищення рівня тиреотропіну в крові спостерігалося у 12 (5,0%) пацієнтів, які лікувалися сунітинібом, і не було виявлене в групі лікування капецитабіном. Гіпертиреоз спостерігався у 4 (1,7%) пацієнтів із групи застосування сунітинібу; у групі застосування капецитабіну гіпертиреоз не спостерігався. Зниження концентрації тиреотропіну в крові виникло у 3 (1,3%) пацієнтів із групи лікування сунітинібом та було відсутнім у групі лікування капецитабіном. Підвищення концентрації Т4 спостерігалося у 2 (0,8%) пацієнтів з групи застосування сунітинібу та 1 (0,4%) пацієнта у групі застосування капецитабіну. Підвищення концентрації Т3 спостерігалося у 1 (0,8%) пацієнта з групи лікування сунітинібом та було відсутнім у групі лікування капецитабіном. Всі розлади з боку щитоподібної залози були 1 чи 2 ступеня тяжкості (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення метаболізму і харчування

Вища частота випадків гіпоглікемії спостерігалася у пацієнтів із НППЗ порівняно з пацієнтами із мНКК і ГІСП. Незважаючи на це, більшість побічних явищ, про які повідомлялося у клінічних дослідженнях, вважалися такими, що не пов'язані із досліджуваним лікуванням (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи

Під час клінічних досліджень сунітинібу і в післяреєстраційний період надійшло декілька повідомлень (< 1%) про випадки судомних нападів та синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії, підтвердженого рентгенологічно, іноді з летальними наслідками. Судомні напади спостерігалися у пацієнтів з рентгенологічними свідченнями метастазів у головний мозок і без таких (див. розділ «Особливості застосування»).

Серцеві розлади

У клінічних дослідженнях зниження ФВЛШ на ≥ 20% і нижче нижньої межі норми спостерігалося у приблизно 2% пацієнтів із ГІСП, які лікувалися сунітинібом, 4% пацієнтів із цитокін-рефрактерною мНКК і 2% пацієнтів із ГІСП, що отримували плацебо. Таке зниження ФВЛШ не прогресувало і часто зменшувалося при продовженні лікування. У випробуванні за участю пацієнтів із нелікованою мНКК значення ФВЛШ менше нижньої межі норми спостерігалися у 27% пацієнтів на тлі застосування сунітинібу та 15% пацієнтів на тлі застосування IFN-α. У двох пацієнтів (< 1%), що отримували сунітиніб, була діагностована застійна серцева недостатність. Серед пацієнтів із ГІСП «серцева недостатність», «застійна серцева недостатність» або «лівошлуночкова недостатність» спостерігалися у 1,2% пацієнтів, які лікувалися сунітинібом, та 1% пацієнтів, які лікувалися плацебо. У базовому дослідженні ГІСП 3 фази (N=312) повідомлялося про летальні реакції з боку серця, пов'язані з лікуванням, у 1% пацієнтів з кожної групи (застосування сунітинібу і плацебо). У випробуванні 2 фази за участі пацієнтів із цитокін-рефрактерною мНКК у 0,9% пацієнтів спостерігався летальний інфаркт міокарда у зв'язку з лікуванням, а у випробуванні 3 фази за участі пацієнтів із нелікованою мНКК 0,6% осіб з групи застосування IFN-α і 0% осіб з групи застосування сунітинібу мали летальні розлади з боку серця. У випробуванні НППЗ 3 фази у 1 (1%) пацієнта, що отримував сунітиніб, спостерігалася летальна серцева недостатність у зв'язку з лікуванням.

Судинні розлади

Артеріальна гіпертензія. Артеріальна гіпертензія є дуже частою побічною реакцією, про яку повідомлялося у клінічних дослідженнях. Доза сунітинібу була зменшена або його застосування було тимчасово припинене у приблизно 2,7% пацієнтів, у яких спостерігалася артеріальна гіпертензія. У жодного з цих пацієнтів лікування сунітинібом не було відмінене. Повідомлялося про тяжку артеріальну гіпертензію (> 200 мм рт. ст. систолічний тиск або > 110 мм рт. ст. діастолічний тиск) у 4,7% пацієнтів із солідними пухлинами. Випадки артеріальної гіпертензії спостерігалися майже у 33,9% пацієнтів, які отримували сунітиніб з приводу нелікованої мНКК, порівняно з 3,6% пацієнтів, які отримували IFN-α. Повідомлялося про тяжку артеріальну гіпертензію у 12% пацієнтів, що не лікувалися раніше і входили до групи застосування сунітинібу, та у < 1% пацієнтів із групи застосування IFN-α. Артеріальна гіпертензія спостерігалася у 26,5% пацієнтів, які отримували сунітиніб у дослідженні НППЗ 3 фази, порівняно з 4,9% пацієнтів, які отримували плацебо. Повідомлялося про тяжку артеріальну гіпертензію у 10% пацієнтів із НППЗ з групи лікування сунітинібом
і 3% пацієнтів із плацебо-групи.

Венозні тромбоемболії. Повідомлялося про венозні тромбоемболічні явища, пов'язані з лікуванням, у близько 1,0% пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували сунітиніб у клінічних дослідженнях, у тому числі з ГІСП та НКК.

Сім пацієнтів (3%) з групи лікування сунітинібом і жоден пацієнт із плацебо-групи дослідження ГІСП 3 фази мали венозні тромбоемболічні явища, з яких у 5 пацієнтів спостерігався тромбоз глибоких вен (ТГВ) 3 ступеня, а у 2 — 1 або 2 ступеня. Чотири з цих 7 пацієнтів із ГІСП припинили лікування після виявлення ТГВ.

У 13 (3%) пацієнтів, що отримували сунітиніб у дослідженні 3 фази за участю пацієнтів із нелікованою мНКК, та у 4 пацієнтів (2%) з двох досліджень за участі пацієнтів із нелікованою цитокін-рефрактерною мНКК повідомлялося про випадки венозних тромбоемболічних явищ. У дев'яти з таких пацієнтів спостерігалася тромбоемболія легеневої артерії: 1 випадок 2-го ступеня і 8 випадків 4-го ступеня. Вісім з таких пацієнтів мали ТГВ: 1 випадок 1-го ступеня, 2 випадки 2-го ступеня, 4 випадки 3-го ступеня і 1 випадок 4-го ступеня. Одному пацієнту з тромбоемболією легеневої артерії у випробуванні за участі пацієнтів із цитокін-рефрактерною мНКК терапію препаратом було тимчасово припинено.

Серед пацієнтів із нелікованою мНКК, що отримували IFN-α, спостерігалося 6 (2%) випадків венозних тромбоемболічних явищ. У 1 пацієнта (< 1%) був ТГВ 3 ступеня, а у 5 пацієнтів (1%) — тромбоемболія легеневої артерії 4 ступеня.

У дослідженні 3 фази за участю пацієнтів із НППЗ повідомлялося про венозні тромбоемболічні явища у 1 (1,2%) пацієнта з групи лікування сунітинібом та 5 (6,1%) пацієнтів із плацебо-групи. Двоє з цих пацієнтів із плацебо-групи мали ТГВ: 1 пацієнт 2-го ступеня і 1 — 3-го.

У реєстраційних дослідженнях за участю пацієнтів із ГІСП, мНКК і НППЗ не було зафіксовано летальних випадків. Випадки з летальними наслідками спостерігалися у післяреєстраційний період.

У приблизно 3,1% пацієнтів із ГІСП та приблизно 1,2% пацієнтів із мНКК, які отримували сунітиніб у дослідженнях 3 фази, відзначалися випадки тромбоемболії легеневої артерії. У пацієнтів із НППЗ, які лікувалися сунітинібом у випробуванні 3 фази, тромбоемболія легеневої артерії не спостерігалася. У період післяреєстраційного нагляду зареєстровані поодинокі випадки з летальними наслідками.

Пацієнти, у яких спостерігалася тромбоемболія легеневої артерії впродовж попередніх 12 місяців, виключалися із клінічних випробувань із застосуванням сунітинібу.

Розлади з боку легень (такі як задишка, плевральний випіт, тромбоемболія легеневої артерії або набряк легень) виникали у близько 17,8% пацієнтів з ГІСП, приблизно 26,7% пацієнтів із мНКК і 12% пацієнтів із НППЗ, які отримували сунітиніб у реєстраційних дослідженнях 3 фази.

У приблизно 22,2% пацієнтів із солідними пухлинами, включаючи ГІСП та мНКК, які отримували сунітиніб у клінічних випробуваннях, спостерігалися розлади з боку легень.

Шлунково-кишкові розлади

Панкреатит спостерігався не часто (< 1%) у пацієнтів, які отримували сунітиніб при ГІСП або мНКК. Не повідомлялося про випадки панкреатиту, пов'язані з лікуванням, у 3 фазі дослідження у пацієнтів із НППЗ (див. розділ «Особливості застосування»).

Відомо про летальні шлунково-кишкові кровотечі у 0,98% пацієнтів з ГІСП, які отримували плацебо у дослідженні 3 фази.

Гепатобіліарні розлади

Повідомлялося про випадки порушення функції печінки, зокрема відхилення від норми функціональних проб печінки, гепатит або печінкову недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин

Повідомлялося про випадки гангренозної піодермії, зазвичай оборотної після припинення застосування сунітинібу (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку скелетно-м'язової системи та сполучних тканин

Повідомлялося про випадки міопатії та/або рабдоміолізу, деякі з гострою нирковою недостатністю. Пацієнтам з ознаками або симптомами м'язової токсичності необхідно забезпечити стандартне лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки утворення фістул, що іноді пов'язувалися з некрозом пухлин і регресом, в окремих випадках з летальними наслідками (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки ОНЩ у пацієнтів, які отримували сунітиніб, здебільшого у пацієнтів з ідентифікованими факторами ризику ОНЩ, зокрема такими як внутрішньовенне введення бісфосфонатів та/або захворювання зубів в анамнезі, що вимагали проведення інвазивних стоматологічних процедур (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження

Дані доклінічних (in vitro та in vivo) досліджень із застосуванням доз, вищих за рекомендовані для людини, свідчать, що сунітиніб може пригнічувати фазу реполяризації потенціалу дії серцевого м'яза (тобто спричиняти подовження інтервалу QT).

Повідомлялося про подовження інтервалу QTс до понад 500 мс і про зміни порівняно з вхідним рівнем, які перевищували 60 мс, відповідно у 0,5% і 1,1% з 450 пацієнтів із солідними пухлинами. Обидва ці показники вважаються потенційно значущими змінами. При застосуванні препарату в концентраціях, що приблизно вдвічі перевищували терапевтичні, сунітиніб призводив до подовження інтервалу QTcF (скоригованого за формулою Фредеріка).

Подовження інтервалу QTс вивчалося у дослідженні за участю 24 пацієнтів віком 20–87 років із поширеними злоякісними пухлинами. Результати цього дослідження продемонстрували, що сунітиніб впливає на QTс-інтервал (що визначається як середня зміна, скоригована за плацебо, на рівні > 10 мс із верхньою межею 90% довірчого інтервалу (ДІ) > 15 мс) при застосуванні терапевтичних концентрацій (3 день) із використанням методу добової поправки на вихідний рівень, і при концентраціях, вищих за терапевтичні (9 день) — з використанням обох методів поправки на вихідний рівень. У жодного пацієнта показник інтервалу QTс не був > 500 мс. Хоча вплив препарату на інтервал QTcF спостерігався на 3 день через 24 години після застосування дози (тобто на тлі терапевтичної концентрації в плазмі, очікуваної після прийому рекомендованої початкової дози 50 мг), при використанні методу добової поправки на вихідний рівень клінічна значущість цього факту остаточно не з'ясована.

За результатами комплексної оцінки серійних ЕКГ у періоди, що відповідають терапевтичним або вищим за терапевтичні концентраціям препарату, у жодного з пацієнтів у популяції, що підлягає оцінці, або рандомізованих пацієнтів не спостерігалося подовження інтервалу QTc, яке б вважалося «тяжким» (тобто ≥ 3 ступеня за CTCAE, версія 3.0).

При терапевтичних концентраціях у плазмі максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF становила 9 мс (90% ДІ: 15,1 мс). При концентраціях, приблизно вдвічі вищих за терапевтичну, максимальна середня різниця відносно початкового значення інтервалу QTcF становила 15,4 мс (90% ДI: 22,4 мс). Моксифлоксацин (400 мг), який використовували як позитивний контроль, показав максимальну середню різницю відносно початкового значення інтервалу QTcF у 5,6 мс. Жоден пацієнт не зазнав впливу на інтервал QTc більше ніж 2 ступеня (CTCAE, версія 3.0) (див. розділ «Особливості застосування»).

Довгострокова безпека при лікуванні мНКК

Довгострокову безпеку сунітинібу у пацієнтів з мНКК аналізували в 9 завершених клінічних дослідженнях, проведених у режимах терапії першої лінії, бевацизумаб-рефрактерного та цитокін-рефрактерного лікування у 5739 пацієнтів, з яких 807 (14%) лікувалися від ≥ 2 років до 6 років. У 807 пацієнтів, які отримували тривале лікування сунітинібом, більшість побічних явищ, пов'язаних з препаратом, виникли в перші 6 місяців — 1 рік, а потім залишалися стабільними або їх частота зменшувалася з часом, за винятком гіпотиреозу, частота якого поступово збільшувалася з часом, а нові випадки виникали протягом 6-річного періоду. Тривале лікування сунітинібом не було пов'язане з новими типами побічних явищ, пов'язаних з препаратом.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 7 капсул твердих у блістері; по 4 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

Тева Фармацевтікал Індастріз Лтд.

Вул. Елі Хурвіц 18, Інд. зона, Кфар-Саба, Ізраїль.