Коцитаф таблетки, вкриті плівковою оболонкою флакон №30

діючі речовини: долутегравір, емтрицитабін, тенофовіру алафенамід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить долутегравіру (у вигляді долутегравіру натрію) 50,0 мг, емтрицитабіну 200,0 мг, тенофовіру алафенаміду (у вигляді тенофовіру алафенаміду фумарату) 25,0 мг;

допоміжні речовини: маніт; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят; повідон; лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; Оpadry ІІ White 85F18422 (спирт полівініловий, титану діоксид, поліетиленгліколь, тальк).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки від білого до майже білого кольору, овальні, двоопуклі зі скошеним краєм, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «М» з одного боку та «TD1» — з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код ATХ J05A R.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Комбінація долутегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду не вивчалася.

Долутегравір пригнічує ВІЛ-інтегразу, зв’язуючись з активним центром ферменту інтегрази і блокуючи етап інтеграції ретровірусної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), який є основним для циклу реплікації вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).

Емтрицитабін є інгібітором нуклеозидної зворотної транскриптази (NRTI) та нуклеозидним аналогом 2′-дезоксицитидину. Емтрицитабін фосфорилюється клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату. Емтрицитабіну трифосфат пригнічує реплікацію ВІЛ шляхом включення у вірусну ДНК за допомогою зворотної транскриптази (RT) ВІЛ, що призводить до обриву ланцюга ДНК. Емтрицитабін проявляє активність проти ВІЛ-1, ВІЛ-2 та вірусу гепатиту В (HBV).

Тенофовіру алафенамід є інгібітором нуклеотидної зворотної транскриптази (NtRTI) та фосфоноамідатним попередником тенофовіру (аналог 2′-деоксіаденозину монофосфату). Тенофовіру алафенамід проникає у клітини і завдяки підвищеній стабільності плазми та внутрішньоклітинній активації шляхом гідролізу катепсином А тенофовіру алафенамід є більш ефективним, ніж тенофовіру дизопроксилу фумарат, концентруючись в мононуклеарних клітинах периферичної крові (PBMCs) або клітинах-мішенях ВІЛ. Далі внутрішньоклітинний тенофовір фосфорилюється до фармакологічно активного метаболіту тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат пригнічує реплікацію ВІЛ шляхом включення у вірусну ДНК за допомогою ВІЛ RT, що призводить до обриву ланцюга ДНК. Тенофовір проявляє активність проти ВІЛ-1, ВІЛ-2 та HBV.

Фармакодинамічні ефекти

Противірусна активність in vitro

Показник ІС50 для долутегравіру в різних лабораторних штамах з використанням РВМС становив 0,5 нМ, а при використанні клітин МТ-4 він коливався від 0,7 до 2 нМ. Аналогічні показники ІС50 були помічені у клітинних ізолятів без будь-яких серйозних відмінностей між підтипами; на панелі 24 ВІЛ-1 ізолятів кладів типу А, В, С, D, E, F i G і групи О середнє значення ІС50 становило 0,2 нМ (діапазон 0,02–2,14). Середнє значення ІС50 для 3 ВІЛ-2 ізолятів становило 0,18 нМ ( діапазон 0,09–0,61).

У 100% сироватці людини білок був заміщений в середньому у 75 разів, в результаті чого зміна ІС90 у білку становила 0,064мкг/мл. Не відзначалося жодного антагоністичного ефекту in vitro при застосуванні долутегравіру з іншими досліджуваними антиретровірусними препаратами: ставудином, абакавіром, ефавірензом, невірапіном, лопінавіром, ампренавіром, енфувіртидом, маравіроком та ралтегравіром. Не відзначалося жодних антагоністичних ефектів щодо долутегравіру та адефовіру, а рибавірин не виявляв видимого впливу на дію долутегравіру.

Емтрицитабін та тенофовіру алафенамід продемонстрували синергічну противірусну активність у культурі клітин. При застосуванні емтрицитабіну або тенофовіру алафенаміду з іншими антиретровірусними засобами антагонізму не спостерігалося.

Противірусну активність емтрицитабіну щодо лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювали у лімфобластоїдних клітинних лініях, клітинній лінії MAGI CCR5 та PBMCs. Значення 50% ефективної концентрації (EC50) емтрицитабіну знаходилися в діапазоні від 0,0013 до 0,64 мкМ. Емтрицитабін виявляв противірусну активність у культурі клітин проти ВІЛ-1 класів A, B, C, D, E, F та G (значення EC50 коливались від 0,007 до 0,075 мкМ) і виявляв специфічну активність проти штаму ВІЛ-2 (значення EC50 коливалися від 0,007 до 1,5 мкМ).

Противірусну активність тенофовіру алафенаміду щодо лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 підтипу В оцінювали у лімфобластоїдних клітинних лініях, PBMCs, первинних моноцитарних/макрофагових клітинах та CD4+ Т-лімфоцитах. Значення EC50 алафенаміду тенофовіру знаходилися в діапазоні від 2,0 до 14,7 нМ. Тенофовіру алафенамід проявляв противірусну активність у культурі клітин проти всіх груп ВІЛ-1 (M, N та O), включаючи підтипи A, B, C, D, E, F та G (значення EC50 від 0,10 до 12,0 нМ) та показав специфічну активність проти штаму ВІЛ-2 (значення EC50 коливалися від 0,91 до 2,63 нМ).

Резистентність іn vitro

Долутегравір

Для дослідження розвитку резистентності in vitro застосовували серійні пасажі. При використанні лабораторного штаму ВІЛ-1 IIIB під час пасажу протягом 112 днів мутації з’являлися повільно, зі замінами у положеннях S153Y та F, призводячи до максимальної зміни чутливості, яка дорівнює 4 (діапазон 2–4). Ці мутації не відзначалися у пацієнтів, які отримували долутегравір під час клінічних досліджень. У штаму NL432 були відзначені мутації E92Q (FC 3) та G193E (а також FC 3). Мутація E92Q була у пацієнтів з попередньо існуючою резистентністю до ралтегравіру, які після цього отримували долутегравір (кваліфіковано як вторинну мутацію для долутегравіру).

У подальших експериментах із залученням культур підтипу В мутація R263K відзначалася у всіх п’яти культурах (через 20 тижнів і пізніше). У підтипі культур C (n = 2) та A/G (n = 2) заміна інтегрази R263K була відзначена в одній культурі, а G118R — у двох культурах. Про мутацію R263K повідомляли у двох пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію і не отримували інгібітори інтегрази (INI) з підтипами В та С, але без впливу на чутливість до долутегравіру in vitro. Мутація G118R знижувала чутливість до долутегравіру у сайт-направлених мутантах (FC 10), але не виявлялася у пацієнтів, які отримували долутегравір у програмі фази ІІІ.

Первинні мутації для ралтегравіру/елвітегравіру (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q та T66I) не впливали на in vitro чутливість до долутегравіру як окремі мутації. Якщо мутації, що були кваліфіковані як вторинні, асоційовані з інгібітором інтегрази (для ралтегравіру/елвітегравіру), додавалися до цих первинних мутацій в експерименті з сайт-направленими мутантами, чутливість до долутегравіру залишалася незміненою (FC < 2 проти «дикого» типу вірусу), за винятком випадків мутацій Q148, при яких у комбінаціях з відомими вторинними мутаціями показник FC був на рівні 5–10 або вище. Вплив Q148-мутацій (H/R/K) також був підтверджений в експериментах з пасажами на сайт-направлених мутантів. У серійному пасажі зі штамом NL432, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями N155H або E92Q, резистентності не спостерігалося (значення FC не змінювалося, залишаючись близьким до 1). З іншого боку, починаючи з сайт-направлених мутантів з прихованими мутаціями Q148H (FC 1), відзначали різноманітність вторинних мутацій з подальшим збільшенням показника FC до значень > 10.

Клінічно значуще значення фенотипу (FC проти «дикого» типу вірусу) не визначалося; генотипічна резистентність була кращим прогностичним показником результату.

705 культур, резистентних до ралтегравіру, були проаналізовані щодо чутливості до долутегравіру. Долутегравір мав показник FC ≤ 10 у 94% з 705 клінічних культур.

Емтрицитабін

Зниження чутливості до емтрицитабіну пов’язане з мутаціями M184V/I у ВІЛ-1 RT.

Тенофовіру алафенамід

Ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до тенофовіру алафенаміду експресують мутацію K65R у ВІЛ-1 RT; крім того, тимчасово спостерігалася мутація K70E у ВІЛ-1 RT.

Резистентність іn vivo

У пацієнтів, які раніше не лікувалися та отримували долутегравір у поєднанні з двома нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (NRTI) у фазі IIb та фазі III, не відзначалося виникнення резистентності до інгібіторів інтегрази або до препаратів класу NRTI (n = 1118, спостереження протягом 48–96 тижнів).

У пацієнтів із попередньою невдалою терапією, які не отримували інгібіторів інтегрази (дослідження SAILING), заміни інгібітора інтегрази відзначалися у 4 із 354 пацієнтів (спостереження протягом 48 тижнів), які отримували долутегравір в комбінації з фоновим режимом (ФР), обраним дослідником. З цих чотирьох пацієнтів двоє мали унікальну заміну інтегрази R263K з максимальним показником FC 1,93, в одного пацієнта була поліморфна заміна інтегрази V151V/I з максимальним показником FC 0,92 та у ще одного пацієнта були попередньо існуючі мутації інтегрази, причому вважалося, що він раніше вже отримував інгібітори інтегрази або був інфікований вірусом, резистентним до інгібіторів інтегрази. Мутація R263K також була виділена in vitro.

У разі наявності резистентності до препаратів класу інгібіторів інтегрази (дослідження VIKING-3) на 24 тижні у 32 пацієнтів (усі вони отримували долутегравір у дозі 50 мг два рази на добу + оптимізовані фонові препарати) з вірусологічною неефективністю, визначеною протоколом (PDVF), були виділені такі мутації з парними генотипами: L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) та E157E/Q (n = 1). Резистентність до інгібіторів інтегрази, яка виникла протягом лікування, зазвичай з’являється у пацієнтів з мутацією Q148 в анамнезі (основний рівень або історичний контроль). У п’яти інших пацієнтів з PDVF між 24 та 28 тижнями, а також у двох з цих п’яти зафіксовано мутації, які виникли протягом лікування. Мутації, які виникли протягом лікування, або комбінації мутацій: L74I (n = 1), N155H (n = 2).

У дослідженні VIKING-4 вивчалося застосування долутегравіру (плюс оптимізована фонова терапія) добровольцям з первинною генотиповою резистентністю до INIs під час скринінгу у 30 добровольців. Мутації, що виникли при лікуванні, відповідали тим, що спостерігалися у дослідженні VIKING-3.

Перехресна резистентність

Резистентні до емтрицитабіну віруси із заміною M184V/I були перехресно стійкими до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину.

Мутації K65R та K70E призводять до зниження чутливості до абакавіру, диданозину, ламівудину, емтрицитабіну і тенофовіру, але зберігають чутливість до зидовудину.

Мультинуклеозидно стійкий ВІЛ-1 з мутацією подвійної вставки T69S або з комплексом мутацій Q151M, включаючи K65R, показав знижену сприйнятливість до алафенаміду тенофовіру.

Вплив на показники електрокардіограми

При застосуванні дози, яка перевищувала рекомендовану дозу долутегравіру приблизно втричі, ніякого впливу на інтервал QT не відзначалося.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика долутегравіру аналогічна у здорових та ВІЛ-інфікованих осіб. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру низька або середня. В дослідженнях фази І у здорових добровольців КВb% для показників площі під кривою концентрація–час (AUC) та максимальної концентрації (C_max) коливався від ~20 до 40%, а Ct — від 30 до 65% у всіх дослідженнях. Варіабельність фармакокінетики долутегравіру була вищою у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівняно зі здоровими добровольцями. Варіабельність у пацієнта (КВw%) є більш низькою, ніж варіабельність між пацієнтами.

Всмоктування

Долутегравір швидко всмоктується після перорального застосування із середнім T_max 2–3 години після прийому таблетки.

Прийом їжі збільшував ступінь і сповільнював швидкість всмоктування долутегравіру. Біодоступність долутегравіру залежить від складу продуктів харчування: продукти з низьким, середнім і високим вмістом жирів збільшували AUC_(0-∞) долутегравіру на 33%, 41% та 66%, збільшували C_max на 46%, 52% і 67%, подовжували T_max до 3, 4 та 5 годин з 2 годин в умовах прийому натще відповідно. Вказане підвищення фармакокінетичних показників може бути клінічно значущим, якщо у пацієнта існує певна резистентність до інгібіторів інтегрази. Таким чином, препарат рекомендується застосовувати під час прийому їжі пацієнтам, інфікованим ВІЛ, з резистентністю до інгібіторів інтегрази.

Абсолютна біодоступність долутегравіру не визначалася.

Емтрицитабін швидко і добре всмоктується після перорального прийому, пікові концентрації в плазмі крові досягаються через 1–2 години після прийому дози. Після багаторазового перорального прийому емтрицитабіну 20 ВІЛ-інфікованими пацієнтами максимальна концентрація емтрицитабіну в плазмі у рівноважному стані (C_max) становила 1,8 ± 0,7 мкг/мл, а площа під кривою концентрація–час у плазмі за 24-годинний інтервал дозування (AUC) становила 10,0 ± 3,1 мкг•год/мл. Середня рівноважна мінімальна концентрація у плазмі крові через 24 години після прийому дорівнювала або була більшою за середнє значення IC₉₀ in vitro для активності проти ВІЛ-1.

Системна експозиція емтрицитабіну не зазнавала впливу при одночасному прийомі з їжею.

Після прийому їжі у здорових добровольців пікові концентрації у плазмі крові спостерігалися приблизно через 1 годину після прийому тенофовіру алафенаміду. Прийом тенофовіру алафенаміду з їжею з високим вмістом жиру (~ 800 ккал, 50% жиру) призводив до зниження C_max тенофовіру алафенаміду (15–37%) та збільшення AUC_last (17–77%).

Розподіл

Долутегравір має високу здатність до зв’язування (> 99%) з білками плазми крові, що було встановлено на основі даних in vitro. На основі популяційного аналізу фармакокінетики видимий об’єм розподілу становить 17–20 л у пацієнтів, інфікованих ВІЛ. Зв’язування долутегравіру з білками плазми крові не залежить від концентрації долутегравіру. Загальні співвідношення концентрацій радіоактивності, пов’язаної з препаратом, у крові та плазмі коливаються в діапазоні від 0,441 до 0,535, що вказує на мінімальний зв’язок радіоактивності з клітинними компонентами крові. Незв’язана частка долутегравіру в плазмі збільшується при низькому рівні сироваткового альбуміну (< 35 г/л), що можна побачити у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості.

Долутегравір визначається у спинномозковій рідині (СМР). У 13 пацієнтів, які раніше не отримували лікування і нині знаходилися на стабільному режимі застосування долутегравіру в комбінації з абакавіром/ламівудином, концентрація долутегравіру в СМР в середньому становила 18 нг/мл (що є на рівні концентрації незв’язаної частки препарату в плазмі та перевищує показник IC₅₀).

Долутегравір визначається у статевих шляхах чоловіків та жінок. AUC у шийково-піхвових виділеннях, тканині шийки матки та тканині піхви становила 6–10% відповідного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані. AUC у сім’яній рідині та тканині прямої кишки становила відповідно 7 та 17% аналогічного показника у плазмі, визначеного у рівноважному стані.

In vitro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові людини становило < 4% і не залежало від концентрації в межах 0,02–200 мкг/мл. При піковій плазмовій концентрації середнє співвідношення концентрацій препарату в плазмі крові становило ~ 1,0, а середнє співвідношення концентрації препарату в сім’яній рідині і плазмі становило ~ 4,0.

In vitro зв’язування тенофовіру з білками плазми крові людини становить < 0,7% і не залежить від концентрації в межах 0,01–25 мкг/мл. Зв’язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми людини ex vivo у зразках, зібраних під час клінічних досліджень, становило приблизно 80%.

Біотрансформація

Долутегравір переважно метаболізується в процесі глюкуронізації ферментом UGT1A1 і незначною мірою — ферментом CYP3A. Долутегравір циркулює головним чином у плазмі крові; виведення нирками незміненої діючої речовини досить низьке (< 1% дози). 53% загальної дози препарату, прийнятої перорально, виводиться в незміненому вигляді з фекаліями. Невідомо, повністю чи частково це пов’язано з неабсорбованим препаратом або екскрецією з жовчю кон’югату глюкуроніду, який може в подальшому розкладатися з утворенням вихідної сполуки в просвіті кишечнику. 32% загальної дози препарату, прийнятої перорально, виділяється з сечею у вигляді глюкуроніду долутегравіру (18,9% загальної дози), метаболіту N-деалкілування (3,6% загальної дози) та метаболіту, утвореного шляхом окислення на бензиловому вуглеці (3% загальної дози).

Дослідження in vitro показують, що емтрицитабін не є інгібітором ферментів CYP людини. Після введення [¹⁴С] -емтрицитабіну було досягнуто повного відновлення дози емтрицитабіну в сечі (~ 86%) та калі (~ 14%). 13% дози виділялося в сечі у вигляді трьох передбачуваних метаболітів. Біотрансформація емтрицитабіну включає окислювання тіолової частини з утворенням 3'-сульфоксиду діастереомеру (приблизно 9% від дози) та кон’югації з глюкуроновою кислотою з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4% дози). Інших метаболітів ідентифіковано не було.

Метаболізм є основним шляхом виведення тенофовіру алафенаміду у людини, на який припадає > 80% пероральної дози. Дослідження in vitro показали, що тенофовіру алафенамід метаболізується до тенофовіру (основного метаболіту) катепсином А у PBMCs (включаючи лімфоцити та інші клітини-мішені ВІЛ) та макрофаги; і карбоксилестеразою-1 у гепатоцитах. In vivo тенофовіру алафенамід гідролізується в клітинах з утворенням тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється до активного метаболіту тенофовіру дифосфату. У клінічних дослідженнях за участю людей після застосування пероральної дози тенофовіру алафенаміду (введена разом з емтрицитабіном, елвітегравіром та кобіцистатом) концентрація тенофовіру дифосфату була більше ніж у 4 рази вища у PBMCs, а концентрація тенофовіру — на більше ніж 90% нижча у плазмі порівняно з відповідними показниками при застосуванні 245 мг пероральної дози динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату) (застосовується разом з емтрицитабіном, елвітегравіром та кобіцистатом).

In vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується за допомогою CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується CYP3A4. При одночасному застосуванні з помірним індуктором CYP3A ефавірензом експозиція тенофовіру алафенаміду істотно не змінилася.

Виведення

Період напіввиведення долутегравіру становить ~14 годин. Видимий загальний кліренс препарату з плазми крові (CL/F) становить приблизно 1 л/годину у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, що було встановлено на основі популяційного аналізу фармакокінетики.

Емтрицитабін головним чином виводиться нирками — приблизно 86%, приблизно 14% виводиться з калом. 13% дози емтрицитабіну визначалося в сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становив 307 мл/хв. Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.

Ниркова екскреція інтактного тенофовіру алафенаміду є незначною, лише < 1% дози виводиться із сечею. Тенофовіру алафенамід переважно виводиться після його метаболізму до тенофовіру. Середній період напіввиведення з плазми крові тенофовіру алафенаміду та тенофовіру становить 0,51 та 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції.

Вік, стать та етнічна приналежність

Дані досліджень за участю дорослих не виявили клінічно значущого впливу статі та раси пацієнта на концентрацію долутегравіру. Параметри фармакокінетики долутегравіру після одноразового перорального прийому у добровольців японської національності схожі з такими у добровольців зі США.

Не було виявлено клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей щодо емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду залежно від віку, статі чи етнічної приналежності пацієнта.

Літні пацієнти

Популяційний фармакокінетичний аналіз застосування долутегравіру у дорослих, інфікованих ВІЛ-1, показав, що не існує клінічно значущого впливу віку на експозицію долутегравіру.

Фармакокінетичні дані щодо долутегравіру у пацієнтів віком > 65 років обмежені.

Фармакокінетика долутегравіру у 10 дітей, які отримували антиретровірусну терапію (віком від 12 до < 18 років), показала, що після перорального прийому 50 мг долутегравіру один раз на день концентрація є подібною такій у дорослих.

Лінійність/нелінійність

Лінійність фармакокінетики долутегравіру залежить від дози та лікарської форми. Після перорального застосування таблетованих форм загалом долутегравір виявляв нелінійну фармакокінетику із дозозалежним збільшенням концентрації у плазмі крові в діапазоні доз від 2 мг до 100 мг; проте збільшення концентрації долутегравіру виявляється пропорційним дозі в діапазоні від 25 мг до 50 мг для таблетованої форми. При прийомі 50 мг двічі на день концентрація протягом 24 годин приблизно подвоювалася порівняно з 50 мг один раз на день.

Порушення функції нирок

Нирковий кліренс незміненої активної речовини є незначним шляхом елімінації долутегравіру. Дослідження фармакокінетики долутегравіру проводились за участю пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (CrCL < 30 мл/хв). Концентрація долутегравіру знизилась приблизно на 40% у пацієнтів цієї групи. Механізм такого зниження невідомий. Для пацієнтів з порушенням функції нирок коригування дози не потрібне. Не вивчалося застосування долутегравіру пацієнтам, що перебувають на діалізі.

Не спостерігалося клінічно значущих відмінностей між фармакокінетикою тенофовіру алафенаміду або тенофовіру у пацієнтів з нормальною функцією нирок та пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (CrCl від > 15 до < 30 мл/хв). Немає даних щодо фармакокінетики тенофовіру алафенаміду у пацієнтів з CrCl < 15 мл/хв. Середня системна експозиція емтрицитабіну у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (CrCl < 30 мл/хв) (33,7 мкг • год/мл) була вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (11,8 мкг • год/мл).

Порушення функції печінки

Долутегравір переважно метаболізується і виводиться печінкою. Разова доза 50 мг долутегравіру була введена 8 пацієнтам з помірними порушеннями функції печінки (клас В за шкалою Чайлда — П’ю) та 8 здоровим добровольцям. Хоча загальна експозиція долутегравіру в плазмі була подібною, було відзначено 1,5–2-кратне збільшення концентрації незв’язаного долутегравіру у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого та помірного ступеня коригування дози не потрібне. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику долутегравіру не вивчався.

Супутня інфекція вірусу гепатиту В та/або гепатиту С

Фармакокінетичний аналіз популяції показав, що супутня інфекція вірусу гепатиту С не мала клінічно значущого впливу на експозицію долутегравіру. Дані щодо пацієнтів із супутньою інфекцією гепатиту В обмежені.

Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду не була повністю оцінена у пацієнтів супутньо інфікованих HBV та/або HCV.

Поліморфізм ферментів, що метаболізують лікарські засоби

Немає доказів того, що поширені поліморфізми ферментів, які метаболізують лікарські засоби, значною мірою змінюють фармакокінетику долутегравіру. У метааналізі з використанням зразків фармакогеноміки, зібраних у клінічних дослідженнях у здорових добровольців, пацієнти з генотипами UGT1A1 (n = 7), що викликав погіршення метаболізму долутегравіру, мали на 32% нижчий кліренс долутегравіру та на 46% вищу AUC порівняно з пацієнтами з генотипами, пов’язаними з нормальним метаболізмом через UGT1A1 (n = 41).

Немає даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату дітям віком до 12 років або з масою тіла < 40 кг. Недостатньо даних для того, щоб рекомендувати дозу долутегравіру дітям при наявності резистентності до інгібіторів інтегрази.

З огляду на обмежені доступні дані щодо застосування долутегравіру 172 педіатричним пацієнтам (віком від 4 тижнів до 18 років та з масою тіла не менше 3 кг) не було інших типів побічних реакцій, крім тих, що спостерігалися у дорослих.

Безпеку застосування емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду оцінювали протягом 48 тижнів у відкритому клінічному дослідженні, у якому інфіковані ВІЛ-1 діти віком від 12 до 18 років, які раніше не лікувалися, отримували емтрицитабін та тенофовіру алафенамід у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою. Профіль безпеки емтрицитабіну, тенофовіру алафенаміду у 50 дітей був подібним до такого у дорослих.

Інші особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок

Безпеку застосування емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду оцінювали протягом 144 тижнів у відкритому клінічному дослідженні, у якому 248 пацієнтів з ВІЛ-1, які раніше не отримували лікування (n = 6) або вірусологічно пригнічувалися (n = 242), із порушенням функції нирок легкого та помірного ступеня (оцінена швидкість клубочкової фільтрації за методом Кокрофта — Голта [eGFR_CG] 30 — 69 мл/хв) отримували емтрицитабін та тенофовіру алафенамід у комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою. Профіль безпеки у пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю був подібним до такого у пацієнтів із нормальною функцією нирок.

Пацієнти, супутньо інфіковані ВІЛ та вірусом гепатиту типу B (ВГВ)

Безпеку застосування емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду у комбінації з елвітегравіром та кобіцистатом у вигляді таблеток із фіксованою дозою оцінювали у 72 пацієнтів із супутньою інфекцією ВІЛ/ВГВ. З огляду на цей обмежений досвід профіль безпеки долутегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду у пацієнтів із супутньою інфекцією ВІЛ/ВГВ схожий на такий у пацієнтів з моноінфекцією ВІЛ-1.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.

Препарат показаний в комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування дорослих та дітей (віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг), інфікованих вірусом імунодефіциту людини 1 типу (ВІЛ-1).

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин. Одночасне застосування з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним вікном, які є субстратами переносника органічних катіонів 2 (OCT2), зокрема з фампридином (також відомим як далфампридин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Препарат не слід приймати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), емтрицитабін, ламівудин або адефовір дипівоксил.

Долутегравір

Вплив інших препаратів на фармакокінетику долутегравіру

Якщо існує резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити впливу факторів, які зменшують концентрацію долутегравіру. Долутегравір переважно виводиться шляхом метаболізму під дією ферменту UGT1A1. Долутегравір також є субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp та BCRP; таким чином, лікарські засоби, які індукують ці ферменти, можуть зменшити плазмову концентрацію долутегравіру і зменшити його терапевтичний ефект. Одночасне застосування долутегравіру з іншими лікарськими засобами, які пригнічують ці ферменти, може підвищити плазмову концентрацію долутегравіру.

Всмоктування долутегравіру зменшується деякими антацидними препаратами.

Вплив долутегравіру на фармакокінетику інших препаратів

In vivo долутегравір не впливає на мідазолам — детектор CYP3A4. На основі іn vivo та іn vitro даних не очікується впливу долутегравіру на фармакокінетику лікарських засобів, які є субстратами будь-якого основного ферменту або переносника, такого як CYP3A4, CYP2C9 та P-gp.

In vitro долутегравір пригнічує нирковий білок-переносник органічних катіонів 2 (OCT2) і мультипереносник препаратів та переносник токсинів екструзії (MATE) 1. In vivo у пацієнтів спостерігалося зниження кліренсу креатиніну на 10–14% (секреторна фракція залежить від переносника OCT2 та MATE-1). In vivo долутегравір може підвищувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OCT2 або MATE-1 (таких як фампридин (також відомий як далфампридин), метформін).

In vitro долутегравір пригнічує ниркові переносники захоплення субстратів, переносники органічних аніонів (OAT1) та OAT3. З огляду на недостатній вплив субстрату тенофовіру на фармакокінетику ОАТ in vivo, пригнічення ОАТ1 in vivo малоймовірне. Пригнічення OAT3 не досліджувалося in vivo. Долутегравір може збільшувати плазмові концентрації лікарських засобів, виведення яких залежить від OAT3.

Встановлені та теоретично можливі взаємодії з певними антиретровірусними та неантиретровірусними препаратами описано в таблиці 1.

Емтрицитабін

Дослідження in vitro та клінічні фармакокінетичні дослідження взаємодії лікарських засобів показали, що потенціал для CYP-опосередкованих взаємодій за участю емтрицитабіну з іншими лікарськими засобами низький. Одночасне застосування емтрицитабіну з лікарськими засобами, які виводяться шляхом активної канальцевої секреції, може збільшити концентрацію емтрицитабіну та/або одночасно введеного лікарського засобу. Лікарські засоби, які знижують функцію нирок, можуть підвищувати концентрацію емтрицитабіну.

Тенофовіру алафенамід

Тенофовіру алафенамід транспортується за допомогою P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP). Лікарські засоби, які сильно впливають на активність P-gp та BCRP, можуть призвести до зміни абсорбції тенофовіру алафенаміду. Очікується, що лікарські засоби, що індукують активність P-gp (наприклад рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал), зменшать абсорбцію тенофовіру алафенаміду, що призведе до зниження концентрації тенофовіру алафенаміду в плазмі крові і до втрати терапевтичного ефекту препарату та розвитку резистентності. Очікується, що одночасне застосування препарату з іншими лікарськими засобами, що пригнічують P-gp (такими як кобіцистат, ритонавір, циклоспорин), збільшить абсорбцію та концентрацію алафенаміду тенофовіру в плазмі крові. На основі даних досліджень in vitro при одночасному застосуванні препарату з інгібіторами ксантиноксидази (наприклад з фебуксостатом) не очікується збільшення системної експозиції тенофовіру in vivo.

Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 in vitro. Він не є інгібітором CYP3A4 in vivo. Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP1B1 та OATP1B3 in vitro. На розподіл тенофовіру алафенаміду в організмі може впливати активність OATP1B1 та OATP1B3.

Інші взаємодії

Тенофовіру алафенамід in vitro не є інгібітором уридиндифосфат глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 людини. Невідомо, чи є тенофовіру алафенамід інгібітором інших ферментів UGT. Емтрицитабін не інгібував реакцію глюкуронізації неспецифічного субстрату UGT in vitro.

Потенційні взаємодії долутегравіру з одночасно введеними лікарськими засобами та окремими речовинами наведено у таблиці 1, а потенційні взаємодії емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду — у таблиці 2 (підвищення позначається символом ↑, зниження — ↓, відсутність змін — ↔, площа під кривою концентрація-час — AUC, максимальна зареєстрована концентрація — C_max, концентрація у кінці періоду дозування — Cτ).

Описані взаємодії ґрунтуються на дослідженнях, проведених із діючими речовинами лікарського засобу як окремими препаратами та/або їх комбінаціями, або це потенційні взаємодії з лікарським засобом.

Таблиця 1

Взаємодія долутегравіру з іншими лікарськими засобами

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Таблиця 2

Взаємодія між емтрицитабіном, тенофовіру алафенамідом як окремими компонентами та іншими лікарськими засобами

Ембріофетальна токсичність

Попередні дані обсерваційного дослідження показали, що долутегравір асоціюється з підвищеним ризиком виникнення дефектів нервової трубки плода при прийомі у період зачаття та на ранніх термінах вагітності. Оскільки існує обмежене розуміння повідомлених типів дефектів нервової трубки, пов’язаних із застосуванням долутегравіру, і оскільки дату зачаття не можна визначити точно, слід уникати застосування долутегравіру в період зачаття та протягом першого триместру вагітності.

Якщо планується вагітність або якщо підтверджується перший триместр вагітності під час прийому долутегравіру, необхідно перейти на альтернативний режим лікування, якщо це можливо.

Перед початком застосування долутегравіру усім пацієнтам репродуктивного віку необхідно провести тестування на вагітність, щоб виключити застосування долутегравіру протягом І триместру вагітності.

Усім пацієнтам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції.

Хоча було доведено, що ефективна супресія вірусу антиретровірусними препаратами суттєво зменшує ризик його передачі статевим шляхом, залишковий ризик виключати не можна. Необхідно вжити запобіжних заходів для попередження передачі вірусу відповідно до національних рекомендацій.

Резистентність до інгібіторів інтегрази, яка спричиняє особливе занепокоєння

Приймаючи рішення про застосування долутегравіру у разі резистентності до інгібіторів інтегрази, необхідно врахувати, що активність долутегравіру суттєво зменшується при інфікуванні пацієнта штамами вірусу, які приховують вторинні мутації Q148+≥2 від G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Невідомо, наскільки долутегравір забезпечує додаткову ефективність при наявності такої резистентності до інгібіторів інтегрази.

Реакції гіперчутливості

При застосуванні долутегравіру повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які характеризуються висипом, структурними змінами, а іноді – дисфункцією органів, включаючи тяжкі реакції з боку печінки. Долутегравір та інші препарати, які викликають підозру щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості, необхідно відмінити відразу, якщо виникають ознаки або симптоми таких реакцій (включаючи сильний висип або висип, який супроводжується підвищенням рівня печінкових ферментів, гарячку, загальне нездужання, втомлюваність, біль у м’язах або суглобах, утворення пухирів, ураження слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивіт, набряк обличчя, еозинофілію, ангіоневротичний набряк). Необхідно контролювати клінічний статус, включаючи дослідження рівня печінкових амінотрансфераз та білірубіну. Затримка у відміні лікування долутегравіром або іншими підозрюваними щодо можливості виникнення реакцій підвищеної чутливості діючими речовинами після виникнення реакцій підвищеної чутливості може призвести до розвитку алергічної реакції, що загрожує життю.

Пацієнти з ВІЛ та супутнім інфікуванням вірусами гепатиту B або C

ВІЛ-інфіковані пацієнти з хронічним гепатитом B або C, які проходять антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам, які одночасно інфіковані ВІЛ-1 та вірусом гепатиту С, не встановлені. Тенофовіру алафенамід активний проти вірусу гепатиту В. Припинення лікування препаратом пацієнтів із супутнім інфікуванням ВІЛ та HBV може бути пов’язане з тяжким гострим погіршенням перебігу гепатиту. За станом пацієнтів, які мають супутнє інфікування ВІЛ та HBV і які припиняють прийом препарату, необхідно встановити пильне спостереження шляхом як клінічного, так і подальшого лабораторного дослідження принаймні протягом кількох місяців після припинення лікування.

Препарат не слід приймати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксил (у вигляді фумарату), ламівудин або адефовір дипівоксил, що використовуються для лікування інфекції HBV.

Порушення функції печінки

Безпека та ефективність застосування препарату пацієнтам із раніше існуючими значними порушеннями функції печінки не були встановлені.

Пацієнти з раніше існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту порушень функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії, і за їхнім станом слід спостерігати відповідно до стандартної практики. Якщо є докази погіршення перебігу хвороби печінки, слід розглянути необхідність перерви в лікуванні або його відміни.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла пацієнта та підвищення рівня ліпідів і глюкози в сироватці крові. Такі зміни можуть бути частково пов'язані з лікуванням та способом життя. У деяких випадках спостерігається вплив лікування на рівень ліпідів, але немає суттєвих доказів щодо збільшення маси тіла внаслідок прийому будь-яких конкретних ліків. У розроблених інструкціях щодо лікування ВІЛ-інфекції внесено рекомендацію про контроль за рівнем ліпідів та глюкози в крові. У разі клінічної необхідності слід лікувати порушення рівня ліпідів.

Порушення мітохондріальної функції після внутрішньоутробного впливу

Нуклеозидні та нуклеотидні аналоги можуть різною мірою впливати на мітохондріальну функцію, що найбільш виражено при застосуванні ставудину, диданозину та зидовудину. Надходили повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ-негативних дітей раннього віку, які зазнали впливу нуклеозидних аналогів в утробі та/або у постнатальний період; вони переважно стосувалися лікування за схемами, що містять зидовудин. Основними несприятливими явищами, про які повідомляли, були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто були тимчасовими. Рідко надходили повідомлення про деякі неврологічні порушення, що починалися пізніше (артеріальна гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). Дотепер невідомо, чи такі неврологічні порушення є тимчасовими чи постійними. Ці результати потрібно розглянути щодо будь-якої дитини, яка має серйозні клінічні прояви невідомої етіології, зокрема неврологічні, та зазнала внутрішньоутробного впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів. Ці результати не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусного лікування вагітним жінкам для профілактики вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент початку комбінованої антиретровірусної терапії (CART) може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції і спричиняти серйозні клінічні прояви або погіршення симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку CART. Відповідними прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні симптоми потрібно оцінити, і у разі необхідності почати лікування. Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса), які виникали в умовах реконструкції імунної системи. Однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування.

У деяких пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С спостерігалося підвищення біохімічних показників функції печінки на початку лікування долутегравіром. Контроль біохімічних показників функції печінки рекомендується здійснювати у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В та/або С. Особлива обережність необхідна на початку або при підтриманні ефективної терапії гепатиту В, якщо терапія на основі долутегравіру розпочинається у пацієнтів з одночасним інфікуванням вірусом гепатиту В.

Пацієнти з мутаціями штаму ВІЛ-1

Слід уникати застосування лікарського засобу пацієнтам, які уже лікувалися антиретровірусними препаратами, зі штамами ВІЛ-1, які мають мутацію K65R.

Потрійна терапія нуклеозидами

Надходили повідомлення про високий рівень вірусологічної недостатності та про виникнення резистентності на ранній стадії, коли лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом поєднували з ламівудином і абакавіром, а також з ламівудином і диданозином 1 раз на добу. Тому ті ж самі проблеми можуть проявлятись, якщо препарат приймають із третім нуклеозидним аналогом.

Опортуністичні інфекції

Пацієнти, які приймають препарат або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть далі бути інфіковані опортуністичними інфекціями та мати інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому повинні залишатися під постійним клінічним спостереженням лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Якщо у пацієнта існує резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідно не допустити дії факторів, які зменшують вплив долутегравіру. До таких факторів належать одночасне застосування лікарських засобів, які зменшують концентрацію долутегравіру (таких як антациди, які містять магній/алюміній, біодобавки з залізом та кальцієм, полівітаміни та стимулятори, етравірин (без посилених інгібіторів протеаз), типранавір/ритонавір, рифампіцин, звіробій та деякі протиепілептичні препарати).

Долутегравір підвищує концентрацію метформіну. Для глікемічного контролю слід розглянути можливість коригування дози метформіну на початку та при припиненні одночасного застосування долутегравіру з метформіном. Метформін виводиться нирками, тому при одночасному лікуванні з долутегравіром важливо контролювати функцію нирок. Ця комбінація може збільшити ризик розвитку лактоацидозу у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 3а стадії [CrCl] 45–59 мл/хв), тому рекомендується обережний підхід. Лікарю слід розглянути можливість коригування дози метформіну.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки цього захворювання повідомляли у пацієнтів з пізньою стадією ВІЛ-інфекції та/або при тривалому впливі CART. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність консультації з лікарем, якщо у них виникли ломота та біль у суглобах, скованість у суглобах або утруднення рухів.

Нефротоксичність

Потенційний ризик нефротоксичності внаслідок тривалої дії тенофовіру в малих дозах у зв’язку з дозованим прийомом тенофовіру алафенаміду виключати не можна.

Рекомендується оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до або на початку терапії препаратом, а також контролювати її під час терапії у всіх пацієнтів відповідно до клінічної ситуації. Слід розглянути питання про припинення застосування лікарського засобу, якщо у пацієнтів розвивається клінічно значуще зниження функції нирок або ознаки проксимальної ниркової тубулопатії.

Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності на хронічному гемодіалізі

Загалом слід уникати застосування препарату, але можна застосовувати дорослим із термінальною стадією ниркової недостатності (орієнтовний CrCl < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі, якщо потенційна користь переважає потенційний ризик. У дослідженні комбінації емтрицитабін + тенофовіру алафенамід з елвітегравіром + кобіцистатом у вигляді комбінованої таблетки з фіксованою дозою у ВІЛ-інфікованих дорослих із термінальною стадією ниркової недостатності (розрахунковий CrCl < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі ефективність зберігалася протягом 48 тижнів, але експозиція емтрицитабіну була значно вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Незважаючи на те, що нових проблем з безпекою виявлено не було, наслідки збільшення експозиції емтрицитабіну залишаються невизначеними.

Одночасне застосування інших лікарських засобів

Не рекомендується одночасне застосування препарату з протисудомними засобами (наприклад з карбамазепіном, окскарбазепіном, фенобарбіталом та фенітоїном), антимікобактеріальними засобами (рифампіцином, рифабутином, рифапентином), звіробоєм та інгібіторами протеази ВІЛ, окрім атазанавіру, лопінавіру та дарунавіру.

Препарат не слід одночасно застосовувати з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксил, емтрицитабін, ламівудин або адефовір дипівоксил.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб містить 120 мг лактози моногідрату. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.

Жінки репродуктивного віку

Жінок репродуктивного віку перед застосуванням долутегравіру слід проконсультувати щодо потенційного ризику виникнення дефектів нервової трубки у новонароджених (див. нижче) та попередити про необхідність використання ефективних засобів контрацепції.

Якщо жінка планує завагітніти, слід оцінити переваги та ризики лікування долутегравіром.

Вагітність

У дослідженні спостереження результатів народжуваності у Ботсвані було продемонстровано незначне збільшення дефектів нервової трубки у новонароджених: зареєстровано 7 випадків дефектів нервової трубки, зафіксованих під час 3591 пологів (0,19 %; 95 % ДІ 0,09 %, 0,40 %) у жінок, які з моменту запліднення дотримувались схеми лікування, що містила  долутегравір, у порівнянні з 21 випадком на 19 361  пологи (0,11 %: 95 % ДІ 0,07 %, 0,17 %)  у жінок, які з моменту запліднення дотримувались схеми лікування, що не містить долутегравіру.

Частота виникнення дефектів нервової трубки в загальній сукупності населення коливається в межах 0,5–1 випадків на 1000 народжених (0,05–0,1%). Більшість дефектів нервової трубки виникають протягом перших 4 тижнів ембріонального розвитку після зачаття (приблизно через 6 тижнів після останньої менструації). Якщо вагітність підтверджена протягом першого триместру під час лікування долутегравіром, слід оцінити переваги та ризики прийому долутегравіру та розглянути перехід на інші антиретровірусні схеми лікування з огляду на термін вагітності та критичний період розвитку дефекту нервової трубки.

Дані, проаналізовані з реєстру випадків прийому антиретровірусних лікарських засобів під час вагітності (Antiretroviral Pregnancy Registry), не вказують на підвищений ризик розвитку основних дефектів плода у понад 600 жінок, які приймали долутегравір під час вагітності. Проте цих даних недостатньо для вирішення питання щодо ризику виникнення дефектів нервової трубки.

У дослідженнях репродуктивної токсичності долутегравіру на тваринах не було виявлено несприятливого впливу на розвиток плода, у тому розвитку числі дефектів нервової трубки. Долутегравір проникав через плаценту у тварин.

Більше 1000 результатів впливу долутегравіру на жінок у другому та третьому триместрі свідчить про відсутність підвищеного ризику фето/неонатальної токсичності. Долутегравір можна застосовувати в другому та третьому триместрі вагітності лише у разі, коли очікувана користь для жінки перевищує потенційний ризик для плода.

Не існує адекватних та добре контрольованих досліджень застосування емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду вагітним жінкам. Дані про застосування тенофовіру алафенаміду вагітним жінкам відсутні або обмежені (менше 300 результатів вагітності). Однак велика кількість даних про вагітних жінок (понад 1000 виявлених результатів) свідчить про відсутність мальформацій та фето/неонатальної токсичності, пов’язаних із застосуванням емтрицитабіну.

Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив емтрицитабіну на фертильність, перебіг вагітності, внутрішньоутробний розвиток, пологи або постнатальний розвиток. Дослідження тенофовіру алафенаміду на тваринах не показали жодних доказів шкідливого впливу на показники фертильності, вагітність або розвиток плода.

Годування груддю

Долутегравір екскретується у  грудне молоко людини у невеликих кількостях.

Інформації щодо впливу долутегравіру на новонароджених/немовлят недостатньо.

ВІЛ-інфікованим жінкам за жодних обставин не рекомендується годувати груддю немовлят, щоб уникнути передачі ВІЛ.

Невідомо, чи виділяється тенофовіру алафенамід у молоко людини. Емтрицитабін виділяється з молоком людини. Дослідження на тваринах показали, що тенофовіру алафенамід виділяється з грудним молоком.

Інформації про вплив емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду на новонароджених/немовлят недостатньо. Тому препарат не слід застосовувати під час годування груддю.

Репродуктивна функція

Дані про вплив препарату на репродуктивну функцію чоловіків і жінок відсутні. Дослідження на тваринах не показують впливу долутегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду на репродуктивну функцію самців і самок.

Пацієнтів слід поінформувати про те, що під час лікування долутегравіром, емтрицитабіном та тенофовіру алафенамідом повідомлялося про запаморочення. Слід враховувати клінічний стан пацієнта та профіль побічних реакцій при розгляді здатності пацієнта керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Терапію повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування

Дорослі та діти віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, без підтвердженої або клінічно передбачуваної резистентності до класу інтегрази

Комбінацію фіксованих доз долутегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду 50 мг/ 200 мг/ 25 мг слід застосовувати перорально один раз на день.

Дорослі

Пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, з підтвердженою або клінічно передбачуваною резистентністю до класу інтегрази

Якщо у ВІЛ-1-інфікованого пацієнта підтверджено або підозрюється резистентність до інгібіторів інтегрази, необхідні додаткові дози долутегравіру. Для отримання додаткової інформації слід звернутися до інформації про препарат долутегравіру.

Пропущені дози

Якщо пацієнт пропустив дозу препарату протягом 18 годин після звичайного прийому, необхідно якнайшвидше прийняти таблетку та відновити звичайний режим дозування. Якщо доза препарату була пропущена більше ніж на 18 годин, не потрібно приймати пропущену дозу, а слід продовжити прийом препарату в звичайному режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату виникло блювання, слід прийняти іншу таблетку.

Тестування на визначення вагітності до початку застосування долутегравіру

Необхідно провести тестування на визначення вагітності до початку застосування долутегравіру усім пацієнтам репродуктивного віку.

Літні пацієнти

Дані про застосування препарату пацієнтам віком від 65 років обмежені. Проте немає необхідності в коригуванні рекомендованої добової дози для дорослих.

Порушення функції нирок

Не потрібно коригувати дозу препарату для дорослих або дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 35 кг з розрахунковим кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв.

Не слід розпочинати прийом препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну < 30 мл/хв, оскільки немає даних щодо застосування долутегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду цій популяції, хоча відмінностей у фармакокінетиці не очікується.

Слід припинити застосування препарату, якщо під час лікування кліренс креатиніну у пацієнта знижується до рівня нижче 30 мл/хв.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з легкою (клас А за шкалою Чайлда – П’ю) або помірною (клас В за шкалою Чайлда – П’ю) печінковою недостатністю коригування дози не потрібне. Долутегравір, емтрицитабін та тенофовіру алафенамід не досліджувались у пацієнтів з тяжким порушенням печінки (клас С за шкалою Чайлда – П’ю), тому препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Спосіб застосування

Препарат рекомендується приймати під час прийому їжі. За наявності резистентності до класу інтегрази лікарський засіб слід переважно приймати разом з їжею для посилення експозиції (особливо пацієнтам з мутацією Q148).

Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не слід розжовувати, подрібнювати або розколювати.

У разі передозування пацієнта необхідно обстежити на наявність ознак токсичності. Лікування передозування складається із загальних підтримуючих заходів, які включають моніторинг життєво важливих показників, а також спостереження за клінічним станом пацієнта.

Наразі досвід передозування долутегравіром обмежений.

На основі обмеженого досвіду застосування однократних високих доз (до 250 мг здоровим добровольцям) не було виявлено інших специфічних симптомів, крім тих, які вказані як побічні реакції.

Специфічне лікування при передозуванні долутегравіру відсутнє. У разі передозування пацієнт повинен отримувати симптоматичне лікування з відповідним контролем, якщо це необхідно. Оскільки долутегравір значною мірою зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, що він буде суттєво видалятися при гемодіалізі.

До 30 % дози емтрицитабіну можна видалити шляхом гемодіалізу (3-годинний діаліз), який проводять не пізніше ніж через 1,5 години після прийому емтрицитабіну. Тенофовір ефективно видаляється шляхом гемодіалізу з коефіцієнтом екстракції приблизно 54 %. Невідомо, чи виводиться емтрицитабін або тенофовір шляхом перитонеального діалізу.

Долутегравір

Найтяжчою побічною реакцією, що спостерігалася у окремого пацієнта, була реакція гіперчутливості, яка включала висип та серйозний вплив на печінку. Найбільш поширеними побічними реакціями, що виникали під час лікування, були нудота (13 %), діарея (18 %) та головний біль (13 %).

Емтрицитабін та тенофовіру алафенамід

У клінічних дослідженнях найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції, як діарея (7 %), нудота (11 %) та головний біль (6 %).

Зведена таблиця побічних реакцій, що спостерігалися при застосуванні комбінації долутегравіру, емтрицитабіну та тенофовіру алафенаміду

Побічні реакції, наведені в таблиці 3, зазначено за класом системи органів та частотою. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 3

Перелік побічних реакцій

* Особливо у пацієнтів з депресією або психічним захворюванням в анамнезі.

** Див. нижче у розділі «Опис окремих побічних реакцій».

*** У поєднанні з підвищенням трансаміназ.

Опис окремих побічних реакцій

Зміни в лабораторній біохімії

Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові спостерігалося протягом першого тижня лікування долутегравіром і залишалося стабільним протягом 48 тижнів. Середня зміна від вихідного рівня 9,96 мкмоль/л спостерігалася після 48 тижнів лікування. Підвищення рівня креатиніну було порівнянним при різних фонових режимах. Ці зміни не вважаються клінічно значущими, оскільки вони не відображають зміну швидкості клубочкової фільтрації.

Супутня інфекція вірусу гепатиту типу B або типу C

Профіль безпеки у пацієнтів із супутніми інфекціями вірусу гепатиту типу B та/або типу C був подібний до того, що спостерігався у пацієнтів без супутньої інфекції, хоча показники відхилень від рівня АСТ та АЛТ були вищими у підгрупі пацієнтів з гепатитом В та/або C. У деяких пацієнтів із супутньою інфекцією вірусу гепатиту В та/або С на початку терапії долутегравіром спостерігалося підвищення хімічних показників печінки, що відповідає синдрому імунної реактивації, зокрема у тих пацієнтів, кому терапію проти гепатиту В було відмінено.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю під час початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції.

Також повідомлялося про аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит); однак час виникнення захворювання, про який повідомлялося, є більш варіабельним, і ці явища можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із відомими факторами ризику, прогресуючим захворюванням ВІЛ або тривалим впливом комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цих випадків невідома.

Зміни в лабораторних показниках ліпідів

На 144-му тижні лікування спостерігалося підвищення показників загального холестерину натще, прямих ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і тригліцеридів в групах застосування тенофовіру алафенаміду і тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії може збільшитися рівень ліпідів та глюкози крові.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Будь-який невикористаний препарат або відходи необхідно утилізувати відповідно до місцевих вимог.

По 30 таблеток у флаконі з осушувачем або по 180 таблеток у флаконі з осушувачем, по 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

Майлан Лабораторіз Лімітед.

Mylan Laboratories Limited.

Плот № 11, 12 та 13, Індоре Спешіал Економік Зоун, Фарма Зоун, Фейз ІІ, Сектор ІІІ, Пітхампур, Дістрікт Дхар, Мадхья Прадеш, 454775, Індія.

Plot No. 11, 12 & 13, Indore Special Economic Zone, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III, Pithampur, District Dhar, Madhya Pradesh, 454775, India.

М.БІОТЕК ЛІМІТЕД.

M.BIOTECH LIMITED.

Гледстоун Хауз, 77–79 Хай Стріт, Егам ТВ20 9ГИ, Суррей, Велика Британія.

Gladstone House, 77–79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom.