Аккофіл розчин для ін'єкцій та інфузій 480 мкг/0,5 мл попередньо заповнений шприц №5

Аккофіл 48 млн ОД/0,5 мл, розчин для ін’єкцій або інфузій у попередньо наповненому шприці.

1 мл розчину містить 96 млн одиниць (млн ОД) (еквівалент 960 мікрограмів [мкг]) філграстиму.

1 попередньо наповнений шприц містить 48 млн ОД (еквіваленто 480 мкг філграстиму у 0,5 мл розчину для ін’єкцій або інфузій).

Філграстим рекомбіиантинй людський мстіоніл гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор, отриманий з Escherichia coli (BL21) методом рекомбінантної ДНК.

Допоміжні речовини з установленою дією.

1 мл розчину містить 50 мг сорбіту (Е420).

Повний перелік допоміжних речовин викладений у розділі 6.1.

Розчин для ін’єкцій або інфузій.

Прозорий безбарвний розчин.

Аккофіл показаний для скорочення тривалості нейтропенії і зниження частоти виникнення нейтропенії, у тому числі такої, що супроводжується фебрильною реакцією, у пацієнтів, які отримують стандартну хіміотерапію цитотоксичними засобами з приводу злоякісних новоутворень (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому), атакож для скорочення тривалості нейтропенії у хворих, що отримують мієлоаблятивну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку та мають підвищений ризик тривалої тяжкої нейтропенії. Безпека та ефективність застосування препарату Аккофіл у дорослих і дітей, що отримують цитотоксичну хіміотерапію, є подібними.

Аккофіл показаний для застосування з метою мобілізації клітин-попередників периферичної крові (англ, peripheral blood progenitor cells, ПСКК).

Тривала терапія препаратом Аккофіл показана для збільшення кількості нейтрофілів та зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою вродженою, циклічною або ідіопатичною нейтропенією та абсолютною кількістю нейтрофілів (АКН) <0,5 х 109/л.

Аккофіл показаний для лікування стійкої нейтропенії (АКН < 1,0 х 109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції для зниження ризику бактеріальних інфекцій, коли інші методи лікування нейтропенії неприйнятні.

Терапію препаратом Аккофіл слід проводити лише у співпраці зі спеціалізованим онкологічним центром, який має досвід застосування гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів (англ. granulocyte-colony stimulating factor, Г-КСФ) та лікування захворювань крові і має необхідні засоби діагностики. Процедури мобілізації та аферезу повинні проводитися спільно з центром онкогематології, який володіє належним досвідом у цій сфері та здатен забезпечити належний моніторинг гемопоетичних клітин-попередників.

Дозування

Пацієнти, які отримують стандартну цитотоксичну хіміотерапію

Рекомендована доза філграстиму становить 0,5 млн ОД на кілограм маси тіла на добу (5 мкг/кг/добу). Першу дозу препарату Аккофіл слід вводити не раніше, ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії. У рандомізованих клінічних випробуваннях використовувалася підшкірна доза 230 мгк/м2/добу (від 4,0 до 8,4 мкг/кг/добу).

Щоденне введення філграстиму слід продовжувати доти, доки очікувана кількість нейтрофілів не нормалізується після подолання надиру (найнижчого числа нейтрофілів). Після стандартної хіміотерапії з приводу солідних пухлин, лімфом та лімфоїдних лейкемій необхідне лікування для досягнення вищезазначеної мети може тривати до 14 днів. Після індукційної та консолідуючої терапії гострого мієлоїдного лейкозу тривалість лікування може бути значно довшою (до 38 днів), залежно від типу, дози та режиму дозування цитотоксичної хіміотерапії.

У пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, зазвичай спостерігається короткотривале збільшення кількості нейтрофілів через 1-2 дні після початку лікування філграстимом. Однак, щоб забезпечити тривалу терапевтичну відповідь, застосування філграстиму не слід переривати до того, як очікуваний надир (найнижчий показник) буде перевищений і кількість нейтрофілів нормалізується. Не рекомендовано передчасно припиняти лікування філграстимом до досягнення очікуваного надиру (найнижчого показника) нейтрофілів.

Пацієнти, які отримують мієлоаблятивну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку

Рекомендована початкова доза філграстиму становить 10 млн ОД на кілограм маси тіла на добу (10 мкг/кг/добу). Першу дозу філграстиму слід вводити не раніше, ніж через 24 години після проведення цитотоксичної хіміотерапії, але не пізніше, ніж через 24 години після пересадки кісткового мозку.

Після проходження надиру по кількості нейтрофілів, добову дозу філграстиму слід скоригувати відповідно до схеми, залежно від зміни формули крові:

АКН — абсолютна кількість нейтрофілів.

Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (англ, peripheral blood progenitor cells, ПСКК) у пацієнтів, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблятивну терапію з подальшою аутологічною трансплантацією ПСКК.

Рекомендована доза філграстиму для мобілізації ПСКК при монотерапії становить 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/добу протягом 5-7 днів поспіль. Час проведення лейкаферезу: зазвичай 1-2 процедур лейкаферезу на 5 та 6 добу достатньо. В інших випадках може бути необхідним додатковий лейкаферез. Застосування філграстиму слід продовжувати до останнього лейкаферезу.

Рекомендована доза філграстиму для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії становить 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/добу, що застосовується щоденно, починаючи з першої доби після завершення хіміотерапії і до подолання найнижчого рівня кількості нейтрофілів та повернення АКН до нормальних значень. Лейкаферез повинен проводитися у період, коли АКН збільшується з < 0,5х109/л до > 5,0х109/л. Для пацієнтів, які не отримували інтенсивну хіміотерапію, однієї процедури лейкаферезу, як правило, достатньо. В інших випадках рекомендується проводити додаткові процедури лейкаферезу.

Мобілізація ПСКК у здорових донорів перед алогенною трансплантацією ПСКК

Для мобілізації ПСКК у здорових донорів філграстим застосовують у дозі 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/добу впродовж 4-5 днів поспіль. Лейкаферез необхідно починати на 5 добу та продовжувати до 6 доби, якщо необхідно, щоб зібрати кількість 4*106 CD34* клітин на кілограм маси тіла реципієнта.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією

Вроджена нейтропенія

Рекомендована початкова доза становить 1,2 млн ОД (12 мкг)/кг/добу у вигляді одноразової дози або декількох.

Ідіопатична або циклічна нейтропенія

Рекомендована початкова доза становить 0,5 млн ОД (5 мкг)/кг/добу у вигляді одноразової дози або декількох.

Коригування дози

Філграстим вводять щодня підшкірно доки кількість нейтрофілів не буде стабільно перевищувати 15х109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну дозу для підтримання зазначеного рівня АКН. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або зменшити наполовину, залежно від реакції хворого. В подальшому можна проводити індивідуальну корекцію дози кожні 1-2 тижні для підтримки середньої кількості нейтрофілів у діапазоні від 1,5х109/л до 10х109/л. Для хворих із тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким підвищенням дози. У клінічних випробуваннях у 97% пацієнтів з терапевтичною відповіддю спостерігалася повна клінічна відповідь на тлі доз < 24 мкг/кг/добу. Безпека філграстиму при довготривалому застосуванні в дозах понад 24 мкг/кг/добу у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією не встановлена.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

Відновлення кількості нейтрофілів

Рекомендована початкова доза філграстиму становить 0,1 млн ОД (1 мкг)/кг/добу щоденно зі збільшенням дози максимум до 0,4 млн ОД (4 мкг)/кг/добу до сталої нормалізації кількості нейтрофілів (АКН > 2,0х109/л). У клінічних випробуваннях у понад 90% пацієнтів спостерігалася клінічна відповідь на цю дозу, а медіана нормалізації кількості нейтрофілів становила 2 дні.

У рідкісних випадках (<10% пацієнтів) для відновлення кількості нейтрофілів використовуватися дози препарату до 1,0 млн ОД (10 мкг)/кг/добу.

Підтримання нормальної кількості нейтрофілів

Після усунення нейтропенії слід визначити найефективнішу мінімальну дозу для підтримання нормальної кількості нейтрофілів. Рекомендовано починати коригування із застосування початкової дози 30 млн ОД (300 мкг) на добу за альтернативною схемою (через день). Залежно від показників АКН пацієнта, може знадобитися додаткове коригування дози для підтримання кількості нейтрофілів на рівні > 2,0х109/л. У клінічних випробуваннях для підтримання АКН на рівні > 2,0х109/л необхідно було вводити 30 млн ОД (300 мкг) препарату на добу від 1 до 7 днів на тиждень, при цьому медіана частоти застосування препарату становила 3 дні на тиждень. Для підтримання АКН на рівні > 2,0х109/л може бути необхідним тривале застосування препарату.

Спеціальні групи пацієнтів

Літні пацієнти

У клінічних випробуваннях філграстиму брала участь невелика кількість літніх пацієнтів, однак спеціальні дослідження в цій віковій групі не проводилися, отже конкретні рекомендації щодо дозування не можуть бути надані.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Дослідження із вивчення застосування філграстиму пацієнтами із тяжкими порушеннями функції нирок або печінки показали, що фармакокінетичиий та фармакодинамічний профілі препарату є подібними до профілів, що спостерігаються у здорових осіб. Корекція дози для таких пацієнтів не потрібна.

Педіатричні пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією та онкологічними захворюваннями 65% пацієнтів, які брали участь у програмі клінічних випробувань з лікування тяжкої хронічної нейтропенії, були молодше 18 років. Лікування у цій віковій групі, до якої в основному входили пацієнти з вродженою нейтропенією, виявилося ефективним. Не було виявлено, жодних відмінностей між профілями безпеки у педіатричних пацієнтів, які отримували лікування з приводу тяжкої хронічної нейтропенії.

Дані клінічних випробувань за участі педіатричних пацієнтів свідчать, що безпека та ефективність філграстиму є аналогічними у дорослих та дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію.

Рекомендації щодо дозування для педіатричних пацієнтів є такі ж, як і для дорослих, що отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.

Спосіб застосування

Пацієнти, які отримують стандартну цитотоксичну хіміотерапію

Філграстим може вводитися у вигляді щоденних підшкірних ін’єкцій або, як альтернатива, 30-хвилинних щоденних внутрішньовенних інфузій після розведення у розчині глюкози 50 мг/мл (5%). Додаткові інструкції щодо процедури розведення перед виконанням інфузії викладені у розділі 6.6. У більшості випадків кращим є підшкірний спосіб застосування. Результати дослідження з одноразовим застосуванням препарату свідчать, що при внутрішньовенному введенні може скорочуватися тривалість дії. Клінічне значення цього факту при багаторазовому застосуванні препарату не з'ясоване. Вибір способу застосування слід робити виходячи з конкретної клінічної ситуації.

Пацієнти, які отримують міслоаблятивну терапію з наступною трансплантацією кісткового мозку

Філграстим вводять у вигляді короткочасної 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії або безперервної 24-годинної підшкірної чи внутрішньовенної інфузії, в обох випадках - після розведення у 20 мл розчину глюкози 50 мг/мл (5%). Додаткові інструкції щодо процедури розведення у розчині глюкози 50 мг/мл (5%) перед виконанням інфузії викладені у розділі 6.6.

Пацієнти, яким проводиться мобілізація ПСКК

При монотерапії філграстимом для мобілізації ПСКК

Філграстим може вводитися у вигляді 24-годинної безперервної підшкірної інфузії або підшкірної ін'єкції. Перед виконанням інфузії філграстим слід розчинити у 20 мл 5% розчину глюкози (див. розділ 6.6).

Застосування філграстиму для мобілізації ПСКК після мієлосупресивноїхіміотерапії Філграстим застосовують у вигляді підшкірних ін'єкцій.

Застосування філграстиму для мобілізації ПСКК у здорових донорів перед алогенною трансплантацією ПСКК

Філграстим застосовують у вигляді підшкірних ін'єкцій.

Пацієнти з тяжкою хронічною нейтропенією

При вродженій, ідіопатичній або циклічній нейтропенії філграстим застосовують у вигляді підшкірних ін'єкцій.

Пацієнти з ВІЛ-інфекцією

З метою усунення нейтропенії та підтримання нормальної кількості нейтрофілів у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, філграстим застосовують підшкірно.

Гіперчугливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі 6.1.

Відстежуваність

З метою покращення відстежуваності застосування гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів (Г-КСФ) необхідно чітко вказувати торгову назву препарату, що вводиться, у медичній картці пацієнта.

Особливості застосування за всіма показаннями

Філграстим не слід застосовувати для підвищення дози цитотоксичної хіміотерапії понад встановлений режим дозування.

Філграстим не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою вродженою нейтропенією, у яких розвивається лейкемія або виявляються ознаки прогресування лейкемії.

Гіперчутливість

Повідомлялося про випадки гіперчутливості, у тому числі анафілактичні реакції, на початку чи впродовж подальшої терапії у пацієнтів, які отримували філграстим. Застосування філграстиму відміняють пацієнтам з клінічно значимою гіперчутливістю до препарату. Не слід призначати філграстим пацієнтам з гіперчутливістю до філграстиму або пегфілграстиму в анамнезі.

Імуногенність

Як і при застосуванні інших терапевтичних білків, існує потенціал імуногенності. Швидкість утворення антитіл до філграстиму зазвичай низька. Як і очікувалося, зв'язування з антитілами дійсно відбувається, як у всіх біопрепаратів, однак на сьогодні не встановлено, що воно може пов’язуватися з нейтралізацією ефекту препарату.

Особливі застереження щодо застосування пацієнтами з гострим мієлоїдним лейкозом (англ. acute myeloid leukaemia, ГМЛ)

Ріст злоякісних клітин

Гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор може сприяти росту мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічний ефект in vitro може спостерігатися і в деяких немієлоїдних клітинах.

Мієлодиспластичний синдром або хронічний мієлолейкоз

Безпека та ефективність застосування філграстиму пацієнтами з мієлодиспластичним синдромом або хронічним мієлоїдним лейкозом не встановлені. Отже, застосування філграстиму при цих захворюваннях не показане. Особливу увагу слід звертати при проведенні диференційної діагностики між бластною трансформацією при хронічному мієлолейкозі та гострим мієлоїдним лейкозом.

Гострий мієлоїдний лейкоз

Ураховуючи обмеженість даних щодо безпеки та ефективності препарату у пацієнтів з вторинним ГМЛ, застосування філграстиму слід проводити з обережністю. Безпека та ефективність застосування філграстиму у пацієнтів віком < 55 років зі щойно діагностованим ГМЛ та задовільними цитогенетичними показниками [t (8; 21), t (15; 17), інверсія (16)] не встановлені.

Інші особливі застереження

Остеопороз

Пацієнтам із існуючим остеопорозом, які проходять безперервну терапію філграстимом протягом понад 6 місяців, може бути показаний моніторинг щільності кісткової тканини.

Побічні явища з боку легень

Повідомлялося про побічні реакції з боку легень, зокрема випадки інтерстиціальної пневмонії, після введення Г-КСФ. Ризик може бути збільшений у пацієнтів з легеневими інфільтратами або пневмонією в недавньому анамнезі. Поява легеневих розладів, таких як кашель, лихоманка та диспное, у комплексі з рентгенологічними ознаками легеневих інфільтратів та погіршення функції легень можуть буги першими свідченнями гострого респіраторного дистрес-синдрому (англ. Adult Respiratory Distress Syndrome, ГРДС). У таких випадках застосування фіпграстиму слід припинити та розпочати відповідне лікування.

Синдром капілярного витоку

Після застосування гранулоцитарних колонієстимулюючих факторів повідомлялося про виникнення синдрому капілярного витоку, який характеризується артеріальною гіпотензією, гіпоальбумінемією, набряком та гемоконцентрацією (збільшенням кількості еритроцитів). Пацієнти, що мають симптоми синдрому капілярного витоку, повинні перебувати під ретельним наглядом та отримувати стандартне симптоматичне лікування, в тому числі інтенсивну терапію, за потреби (див. розділ 4.8).

Гломерулонефрит

Повідомлялося про розвиток гломерулонефриту у пацієнтів, які отримували філграстим та пегфілграстим. Зазвичай прояви гломерулонефриту зникали після зниження дози або припинення лікування філграстимом та пегфілграстимом. Рекомендований контроль показників сечі.

Особливі застереження для пацієнтів з онкологічною патологією

Спленомегалія та розрив селезінки

Після введення філграстиму надходили нечасті повідомлення про випадки спленомегалії та розриву селезінки. Деякі випадки розриву селезінки були летальними. Пацієнтів, які отримують філграстим і скаржаться на біль у верхній лівій частині ж'ивота та'або у лівому плечі, слід перевірити на наявність збільшення розмірів селезінки або розриву селезінки. Встановлено, що зниження дози філграстиму сповільнює або зупиняє перебіг спленомегалії у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, для 3% пацієнтів була необхідна спленектомія.

Лейкоцитоз

У менше як 5% пацієнтів, які приймали філграстим у дозах, що перевищують 0,3 млн ОД (З мкг)/кг/добу, кількість лейкоцитів у крові становила 100х 109/л або вище. Не зафіксовано жодних побічних явищ, безпосередньо зумовлених таким ступенем лейкоцитозу. Однак, враховуючи потенційні ризики, пов'язані з тяжким лейкоцитозом, слід регулярно перевіряти кількість лейкоцитів у крові пацієнтів під час лікування філграстимом. Якщо кількість лейкоцитів перевищує 50х109/л після очікуваного надиру (найнижчий показник), слід негайно припинити застосування філграстиму. Крім того, якщо кількість лейкоцитів збільшується до понад 70х109/л під час прийому філграстиму для мобілізації ПСКК, необхідно припинити застосування препарату або зменшити його дозу.

Ризики, що супроводжуються збільшеною дозою хіміотерапії

З особливою обачністю слід проводити курс хіміотерапії високими дозами препаратів, адже високі дози препаратів не призводили до зменшення пухлини, натомість інтенсивні дози хіміотерапевтичних речовин можуть призвести до накопичення токсинів в організмі, ураження серцево-судинної, дихальної та нервової систем, а також викликати дерматологічні реакції (радимо уважно вивчити рекомендації до застосування відповідних хіміотерапевтичних агентів).

Вплив хіміотерапії на еритроцити та тромбоцити

Мопотерапія філграстимом не запобігає виникненню тромбоцитопенії та анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією, однак дає змогу застосовувати хіміопрепарати у вищих дозах (відповідно до призначеної схеми), внаслідок чого ризик розвитку тромбоцитопенії та анемії у пацієнта може зростати. Рекомендовано регулярно контролювати кількість тромбоцитів та показники гематокриту. Особливу обережність слід виявляти при застосуванні однокомпонентних та комбінованих хіміотерапевтичних засобів, здатних спричиняти тяжку тромбоцитопенію.

Встановлено, що застосування ПСКК, мобілізованих за допомогою філграстиму, зменшує виражсність і тривалість тромбоцитопенії після мієлосупресивної або мієлоаблятивної хіміотерапії.

Інші особливі застереження

Дія філграстиму у пацієнтів зі значним зменшенням кількості мієлоїдних клітин-попередників ще не вивчена. Оскільки філграстим впливає в основному на дозрівання попередників нейтрофілів і таким чином збільшує кількість нейтрофілів у крові, його дія може зменшуватися у пацієнтів із низькою кількістю попередників (наприклад, у пацієнтів, які пройшли інтенсивну променеву терапію або хіміотерапію чи мають інфільтрацію пухлини в кістковий мозок).

Надходили поодинокі повідомлення про виникнення судинних розладів, у тому числі вено- оклюзійної хвороби та порушення водного балансу, у пацієнтів, які проходили високодозову хіміотерапію з наступною трансплантацією.

Надходили повідомлення про реакції відторгнення трансплантату та летальні випадки у пацієнтів, які отримували Г-КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку (див. розділи 4.8 і 5.1).

Збільшення гемопоетичної активності кісткового мозку у відповідь на лікування факторами росту пов'язується з тимчасовими аномальними результатами скануваннями кісток. Це явище необхідно враховувати при інтерпретації результатів сканування.

Особливі застереження для пацієнтів, які проходять мобілізацію ПСКК

Мобілізація ПСКК

Не проводилося жодного рандомізованого проспективного порівняння двох рекомендованих методів мобілізації (філграстим як монотерапія або у комбінації з мієлосупресивною хіміотерапією) в межах однієї популяції пацієнтів. Ступінь варіації між окремими пацієнтами та між лабораторними показниками CD34* клітин свідчить, що безпосереднє порівняння результатів різних досліджень провести складно. Тому важко рекомендувати оптимальний метод. Вибір методу мобілізації слід здійснювати виходячи із загальних цілей лікування для кожного окремого пацієнта.

Попереднє лікування цитотоксичними засобами

У хворих, яким раніше проводили інтенсивну мієлосупресивну терапію, може не спостерігатися достатня мобілізація ПСКК з досягненням рекомендованого мінімального рівня (2,0* 106CD34 клітин/кг) або достатнє прискорення відновлення кількості тромбоцитів.

Деякі цитотоксичні засоби проявляють особливу токсичність відносно клітин-попередників гемопоезу та можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Тривале застосування таких препаратів як мелфалан, кармустин (BCNU) та карбоплатин перед запланованою мобілізацією клітин-попередників може призвести до зменшення ступеня її вираженості. Однак встановлено, що застосування мелфалану, кармустину (BCNU) або карбоплатину одночасно з філграстимом сприяє мобілізації ПСКК. Якщо планується трансплантація периферичних стовбурових клітин крові, рекомендується провести мобілізацію ПСКК на ранній стадії лікування хворого. У пацієнтів, які отримують таке лікування, особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, мобілізованих до застосування препаратів хіміотерапії у високих дозах. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв недостатні, слід розглянути застосування альтернативних методів лікування, які не потребують використання клітин-попередників.

Оцінка кількості мобілізованих стовбурових клітин крові

При проведенні оцінки кількості клітин-попередників, мобілізованих у хворих, які отримали лікування філграстимом, особливу увагу слід приділяти методу кількісного визначення. Результати проточного цитометричного аналізу кількості СО34-клітин залежать від застосованої методології. Отже, слід з обережністю ставитися до рекомендацій щодо їх кількості, складених на базі результатів досліджень, проведених в інших лабораторіях.

Результати статистичного аналізу взаємозв’язку між кількістю введених в реінфузію CD34’- клітин га швидкістю відновлення кількості тромбоцитів після високодозової хіміотерапії свідчать про складну, але стабільну залежність.

Рекомендації стосовно необхідності забезпечення мінімальної кількості на ріпні 2 2,0*106 CD34+ клітин/кг грунтуються на опублікованих даних досвіду застосування і дозволяють досягти достатнього відновлення гематологічних показників. При рівні, що перевищує мінімальний рекомендований, спостерігається швидша нормалізація, при рівні, меншому за рекомендований - триваліша.

Особливі застереження для здорових донорів, яким виконується мобілізація периферичних

стовбурових клітин крові

Мобілізація ПСКК не забезпечує безпосередньої клінічної користі здоровим донорам і може розглядатися винятково з метою трансплантації алогенних стовбурових клітин.

Мобілізація ПСКК може проводитися у донорів, які відповідають звичайним клінічним та лабораторним критеріям для донорства клітин-попередників гемопоезу. Особливу увагу слід звертати на гематологічні показники та наявність інфекційних хвороб. Безпека та ефективність застосування філграстиму здоровими донорами віком до 16 років і понад 60 років не оцінювалися.

Тромбоцитопенія

У пацієнтів, які отримували філграстим, дуже часто повідомлялося про виникнення тромбоцитопенії. Отже, слід забезпечити ретельний моніторинг кількості тромбоцитів.

Тимчасова тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 100х109/л) після застосування філграстиму і проведення лейкаферезу спостерігалася у 35% пацієнтів. Серед них було зареєстровано два випадки тромбоцитопенії з кількістю тромбоцитів < 50х109/л, які пов'язували з проведенням лейкаферезу. За необхідності виконання понад однієї процедури лейкаферезу особливу увагу слід звернути на донорів, у яких кількість тромбоцитів до лейкаферезу становить < 100х109/л. Загалом, проведення лейкаферезу не рекомендується, якщо кількість тромбоцитів менше 75х109/л.

Лейкаферез не слід проводити донорам, які отримують антикоагулянтну терапію або мають порушення гемостазу. Застосування філграстиму потрібно відмінити або зменшити його дозу у випадках збільшення кількості лейкоцитів до > 70х109/л. Моніторинг стану донорів, які отримують Г-КСФ для мобілізації ПСКК, слід продовжувати до нормалізації гематологічних показників.

Після застосування Г-КСФ у здорових донорів спостерігалися транзиторщ цитогенетичні відхилення. Значення таких змін невідомі. Крім цього, не виключається ризик стимуляції утворення злоякісних клонів мієлоїдних клітин. Центрам аферезу рекомендується вести систематичний облікта відстеження донорів стовбурових клітин щонайменше впродовж 10 років для забезпечення моніторингу довготривалої безпеки.

Надходили повідомлення про часті, зазвичай безсимптомні випадки спленомегалії та нечасті випадки розриву селезінки у здорових донорів та пацієнтів після застосування Г-КСФ. Деякі випадки розриву селезінки були летальними. Тому слід ретельно контролювати розміри селезінки (клінічне обстеження, ультразвукове обстеження). Необхідно враховувати можливість розриву селезінки при проведенні діагностики у донорів та/або пацієнтів, які скаржаться на біль у верхній лівій частині живота чи у лівому плечі.

Надходили часті повідомлення про виникнення задишки у здорових донорів, а також нечасті - про розвиток інших побічних явищ з боку легень (кровохаркання, легеневі кровотечі, легеневі інфільтрати та гіпоксія). При підозрюваних або підтверджених легеневих побічних явищах слід розглянути можливість припинення лікування філграстимом та надати належну медичну допомогу.

Особливі застереження для реципієнтів алогенних ПСКК. мобілізованих філграстимом

Сучасні дані свідчать, що імунологічна взаємодія між алотрансплантатом ПСКК і реципієнтом може бути пов'язана з підвищенням ризику розвитку гострої та хронічної реакції «трансплантат проти хазяїна», порівняно з трансплантацією кісткового мозку.

Особливі застереження для пацієнтів із тяжкою хронічною нейтропенією

Формула крові

Надходили часті повідомлення про випадки тромбоцитопенії у пацієнтів, які отримували філграстим. Кількість тромбоцитів слід ретельно контролювати, особливо протягом декількох перших тижнів лікування філграстимом. Тимчасове припинення або зменшення дози філграсгиму слід розглянути для пацієнтів, у яких розвивається тромбоцитопенія (стабільна кількість тромбоцитів <100 000/мм3).

Можливі інші зміни формули крові, у тому числі анемія та транзиторне підвищення мієлоїдних клітин-попередників, що зумовлює необхідність ретельного моніторингу формули крові.

Трансформація в лейкемію або мієлодиспластичний синдром

Особлива обережність необхідна при діагностиці тяжкої хронічної нейтропенії, щоб диференціювати її від інших гематологічних захворювань, таких як апластична анемія, мієлодисплазія та мієлолейкоз. До початку лікування слід здійснити розгорнуте лабораторне дослідження крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також визначити морфологічну картину кісткового мозку і каріотип.

Виникнення мієлодиспластичного синдрому (МДС) або лейкемії у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією, які отримували філграстим у клінічних дослідженнях, спостерігалося рідко (приблизно у 3% пацієнтів). Зазначені дані стосуються виключно пацієнтів з вродженою нейтропенією. МДС та лейкемія є природними ускладненнями захворювання і їх зв'язок із застосуванням філграсгиму остаточно не доведений. Приблизно у 12% пацієнтів (без цитогенетичних порушень до початку терапії) за результатами наступних регулярних аналізів спостерігалися відхилення, у тому числі моносомія. Якщо у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією виникають цитогенетичні розлади, слід ретельно оцінити співвідношення між ризиками та користю від продовження терапії філграстимом. При виникненні у пацієнта МДС або лейкемії лікування філграстимом слід припинити. Наразі невідомо, чи підвищує довготривала терапія із застосуванням філграсгиму у пацієнтів з тяжкою хронічною нейтропенією ризик цитогенетичних порушень, МДС або лейкемічної трансформації. Рекомендовано регулярно проводити морфологічне та цитогенетичне дослідження кісткового мозку пацієнтів, приблизно кожні 12 місяців.

Інші особливі застереження

Слід позбутися причин тимчасової нейтропенії, таких як вірусні інфекції

Надходили дуже часті повідомлення про випадки спленомегалії і часті - про випадки розривів селезінки після застосування філграстиму осіб, які отримують філграстим і скаржаться на біль у верхній лівій частині живота та/або у лівому плечі, необхідно обстежити на предмет збільшення розмірів чи розриву селезінки.

Спленомегалія є безпосереднім наслідком терапії філграстимом. У 31% пацієнтів, які отримували лікування філграстимом у клінічних дослідженнях, виявлялася спленомегалія при пальпації. Збільшення розмірів селезінки за даними рентгенографії виявлялося на ранніх етапах лікування філграстимом і мало тенденцію до стабілізації в подальшому. Зниження дози
призводило до сповільнення або припинення прогресування збільшення селезінки. Проведення спленектомії потребували 3% пацієнтів. Необхідно забезпечити регулярну перевірку розмірів селезінки. Для визначення аномального збільшення розмірів селезінки достатньо процедури абдомінальної пальпації.

Надходили часті повідомлення про випадки гематурії. Протеїнурія спостерігалися у невеликої кількості пацієнтів. Слід регулярно робити аналізи сечі з метою контролю цих явищ.

Безпека та ефективність застосування препарату новонародженими та пацієнтами з автоімунною нейтропенією не встановлені.

Особливі застереження для пацієнтів з ВІЛ-інфекцією

Після застосування філграстиму надходили часті повідомлення про випадки спленомегалії. Осіб, які отримують філграстим і скаржаться на біль у верхній лівій частині живота та/або у лівому плечі, необхідно обстежити на предмет збільшення розмірів чи розриву селезінки.

Формула крові

Необхідно регулярно контролювати абсолютну кількість нейтрофілів, особливо протягом перших декількох тижнів лікування філграстимом. У деяких пацієнтів спостерігається дуже швидка терапевтична відповідь на початкову дозу філграстиму, що супроводжується значним збільшенням кількості нейтрофілів. Рекомендовано визначати АКН щоденно протягом перших 2-3 днів лікування філграстимом. У подальшому рекомендується вимірювати ЛКН щонайменше два рази на тиждень протягом перших 2 тижнів і після цього - 1 раз на тиждень або 1 раз через тиждень під час підтримуючої терапії. При переривчастому введенні філграстиму в дозі 30 млн ОД (300 мкг) на добу можливі значні коливання показників АКН з часом. Для визначення мінімального або найнижчого (надир) рівня АКН забір крові рекомендується проводити безпосередньо перед введенням наступної дози філграстиму.

Ризики, пов'язані зі збільшенням доз мієлосупресивних препаратів

Монотерапія філграстимом не запобігає виникненню тромбоцитопенії та анемії, обумовлених мієлосупресивними лікарськими засобами. Оскільки під час лікування філграстимом такі препарати в принципі можуть вводитися пацієнтам у вищих дозах або у більших кількостях, ризик виникнення у пацієнта тромбоцитопенії та анемії також може зростати. Рекомендується регулярно контролювати показники формули крові (див. вище).

Інфекwії та злоякісні новоутворення, які спричиняють мієлосупресію

Нейтропенія може розвиватися внаслідок інфільтрації кісткового мозку опортуністичними інфекціями, такими як комплекс Micobacterium avium, або внаслідок пухлинного ураження кісткового мозку (лімфома). У хворих із відомою інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або з пухлинними ураженнями кісткового мозку терапію філграстимом для лікування нейтропенії слід проводити одночасно з належною терапією вказаної патології. Механізм дії філграстиму при лікуванні нейтропенії, зумовленої інфільтрацією кісткового мозку інфекційними збудниками або пухлинним ураженням, не встановлений.

Особливі застереження для пацієнтів із серпоподібноклітинними аномаліями та серпоподібноклітинною анемією

Повідомлялося про серповидно-клітинний криз, який в деяких випадках виявився смертельним, при застосуванні філграстиму пацієнтами з серпоподібноклітинними аномаліями або серпоподібноклітинною анемією. Лікарі повинні бути обережним при призначенні філграстиму пацієнтам із серпоподібноклітинними аномаліями або серпоподібноклітинною анемією і робити це тільки після ретельної оцінки потенційних ризиків та користі.

Всі пацієнти

Аккофіл містить сорбіт (Е420) як допоміжну речовину в концентрації 50 мг/мл. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози (HFI, англ. Hereditary fructose intolerance) не повинні застосовувати цей лікарський засіб, якщо в цьому немає крайньої потреби.

У немовлят та дітей молодшого віку (віком до 2 років) ще не може бути діагностована спадкова непереносимість фруктози (HFI). Ліки (шо містять сорбітол/фруктозу), що вводяться внутрішньовенно, можуть бути небезпечними для життя і повинні бути протипоказані цій популяції, за винятком випадків виняткової клінічної необхідності або відсутності альтернативного лікування.

Детальний анамнез симптомів спадкової непереносимості фруктози має бути зібраний у кожного пацієнта до введення цього лікарського засобу.

Цей препарат містить менш як 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, тобто практично вільний від натрію.

Захисний ковпачок голки попередньо наповненого шприца містить висушений природний каучук (похідне латексу), який може спричиняти алергічні реакції.

Повідомлялося про випадки аортиту після введення Г-КСФ у здорових осіб та онкологічних хворих. До симптомів, які спостерігалися у пацієнтів, належали гарячка, біль у животі, нездужання, біль у спині та збільшення маркерів запалення (наприклад, С-реактивного білка та кількості лейкоцитів). У більшості випадків аортит діагностували за допомогою КТ-обстеження і зазвичай він зникав після припинення лікування Г-КСФ. Див. також розділ 4.8.

Безпека та ефективність застосування філграстиму в той же день, що і мієлосупресивних цитотоксичних хіміопрепаратів, остаточно не встановлені. Враховуючи чутливість мієлоїдних клітин, що швидко діляться, до мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії, не рекомендується застосовувати філграстим в інтервалі 24 години до або після препаратів хіміотерапії. Попередні дані, отримані у невеликої кількості пацієнтів, що лікувалися одночасно філграстимом та 5-фторурацилом, вказують на можливе посилення тяжкості нейтропенії.

Потенційна взаємодія з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами у клінічних дослідженнях ще не вивчалася.

Оскільки літій стимулює вивільнення нейтрофілів, можливе посилення дії філграстиму при одночасному застосуванні. Хоча ця взаємодія спеціально не вивчалася, немає доказів того, що така взаємодія є шкідливою.

Вагітність

Дані про застосування філграстиму вагітними жінками обмежені або відсутні. У дослідженнях на тваринах філграстим продемонстрував репродуктивну токсичність. У кролів, які отримували дози у декілька разів вищі за клінічні, і у яких спостерігалася токсична дія препарату на материнський організм, була зареєстрована підвищена частота ембріональної летальності (див. розділ 5.3). У літературі є повідомлення про те, що філграстим проходить через плацентарний бар'єр у вагітних жінок.

Філграстим не рекомендується застосовувати у період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає філграстим або його метаболіти у грудне молоко людини. Отже ризик для немовлят не мож-на виключити. Необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або припинення/утримання від застосування філграстиму з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини і користі терапії для жінки.

Репродуктивна функція

Філграстим не продемонстрував впливу на репродуктивну функцію або фертильність у самців та самиць щурів (див. розділ 5.3).

Аккофіл може мати незначний вплив на здатність керувати автотранспортом та управляти механізмами

Після застосування препарату Аккофіл можливе запаморочення (див. розділ 4.8).

Стислий опис профілю безпеки

Найбільш серйозні небажані реакції, які можуть виникати під час прийому філграстиму, включають: анафілактичну реакцію, серйозні небажані явища з боку легень (включаючи інтерстиціальну пневмонію та ГРДС), синдром капілярного витоку, тяжку спленомегалію/розрив селезінки, перетворення на мієлодиспластичний синдром або лейкемію у пацієнтів із тяжкою хронічною нейтропенією (ТХН), реакцію ТПГ (GvHD) у пацієнтів, яким була проведена алогенна трансплантація кісткового мозку або трансплантація клітин-попередників периферичної крові, та серповидно-клітинний криз у пацієнтів із серпоподібноклітинною анемією.

Небажаними реакціями, про які найчастіше повідомлялося, були гіпертермія, скелетно-м’язовий біль (який включає біль у кістках, біль у спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, скелетно-м’язовий біль, кістково-м’язовий біль у грудях, біль у шиї), анемія, блювання та нудота. Під час клінічних досліджень за участю пацієнтів з онкологічними захворюваннями скелетно-м’язовий біль був слабким або помірним у 10% та тяжким у 3% пацієнтів.

Перелік небажаних реакцій у вигляді таблиці

Дані, наведені в таблицях нижче, описують небажані реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень, та в спонтанних повідомленнях. У межах кожної групи частоти небажані ефекти представлені у порядку зменшення серйозності.

Оцінка небажаних ефектів базується на таких даних частоти:

дуже часто: ≥ 1/10,

часто: від ≥ 1/100 до < 1/10,

нечасто: від ≥ 1/1,000 до < 1/100,

рідко: від ≥ 1/10,000 до < 1/1,000,

дуже рідко: < 1/10,000,

невідомо: неможливо підрахувати на підставі наявних даних.

а См. п. 4.8 Опис окремих небажаних реакцій.

b Повідомлялося про випадки GvHD та смертей у пацинтів після алогенної трансплантації кісткового мозку (див. п. 4.8 Опис окремих небажаних реакцій).

с Включає біль у кістках, біль у спині, артралгію, міалгію, біль у кінцівках, кістково-м'язовий біль, скелетно-м'язовий біль у грудях, біль у шиї.

d Випадки спостсрігалііся в постмаркетинговий період у разі застосування фшграстиму у пацієнтів, яким була проведена трансплантація кісткового мозку або мобілізація КПГ ПК.

e Небажані явища з найбільшою частотою захворювання у пацієнтів, які отримували філграстим порівняно з плацебо та пов’язані з наслідками основного злоякісного утворення або з цитотоксичною хіміотерапією.

Опис вибраних побічних реакцій

Реакція «трансплантат проти хазяїна»

Повідомлялося про випадки розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» та смертей у пацієнтів після алогениої трансплантації кісткового мозку (див. розділи 4.4. та 5.1).

Синдром капілярного витоку

Повідомлялося про синдром капілярного витоку в постмаркетинговий період після використання гранулоцитарною колонієсгимулюючого фактору. Ці явища, як правило, з'являються у пацієнтів із злоякісними патологіями на пізніх стадіях, із сепсисом, які отримували багаторазову хіміотерапію або перенесли аферез (див. розділ 4.4).

Під час рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень філграстим не підвищував кількість випадків небажаних ефектів, пов’язаних із цитотоксичною хіміотерапією. У межах цих клінічних досліджень про небажані ефекти повідомлялося з такою самою частотою в онкологічних хворих при прийомі філграстиму/хіміотерапії та плацебо/хіміотерапії, а саме: нудоту та блювання, алопецію, діарею, стомлюваність, анорексію, мукозит, головний біль, кашель, шкірні висипи, біль у грудях, загальну слабкість, біль у горлі, закреп та біль.

У постмаркетинговий період повідомлялося про шкірний васкуліт у пацієнтів, які приймали лікування із застосуванням філграстиму. Механізм васкуліту у пацієнтів, які приймали філграстим, невідомий. На підставі даних клінічних досліджень частота розрахована як «нечасто».

Синдром Світа

Повідомлялося про випадки синдрому Світа (гострого фебрильного дерматозу) у постмаркетинговий період. На підставі даних клінічних досліджень частота розрахована як «нечасто».

Небажані явища з боку легень

Про випадки легеневих побічних реакцій, включаючи інтерстиціальну пневмонію, набряк легень та інфільтрацію легень, повідомлялося в межах клінічних та постмаркетингових досліджень. Деякі з цих випадків призвели до дихальної недостатності або гострого респіраторного дистрес­синдрому (ГРДС), які можуть бути летальними (див. розділ 4.4).

Спленомегалія та розрив селезінки

Після прийому філграстиму повідомлялося про випадки спленомегалії та розриву селезінки. Деякі випадки розриву селезінки виявилися смертельними (див. розділ 4.4).

Підвищена чутливість

Повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, включаючи анафілаксію, висип, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, задишку та гіпотензію під час початкового або подальшого лікування в межах клінічних досліджень та постмаркетингового досвіду. В цілому про такі симптоми повідомлялося частіше після внутрішньовенного введення. У деяких випадках повторне введення препарату призводить до повторного виникнення симптомів, що дозволяє припускати причинно-наслідковий зв’язок. Пацієнтам, у яких виникла серйозна алергічна реакція, прийом філграстиму слід остаточно припинити.

Під час постмаркетингових досліджень повідомлялося про окремі випадки серповидно- клітиного кризу у пацієнтів, які страждали на серпоподібно-клітинну анемію (див. розділ 4.4). На підставі даних клінічних досліджень частота розрахована як «нечасто».

Шкірний васкуліт

Повідомлялося про шкірний васкуліт у пацієнтів, які отримували філграстим. Механізм васкуліту у пацієнтів, які приймали філграстим, невідомий. У разі довготривалого використання про шкірний васкуліт повідомлялося у 2% пацієнтів із тяжжою хронічною нейтропенією.

Псевдоподагра (хондрокальноз із відкладенням пірофосфату кальцію)

Про псевдоподагру повідомлялося в онкологічних хворих, які отримували лікування з використанням філграстиму. На підставі даних клінічних досліджень частота розрахована як «нечасто».

Лейкоцитоз

Лейкоцитоз (рівень лейкоцитів 50 х 109/л) спостерігався у 41% донорів, а тимчасова тромбоцитопенія (рівень тромбоцитів < 100 х 109/л) спостерігався у 35% донорів після лікування із застосуванням філграстиму та лейкаферезу.

Літи та підлітки

Дані клінічних досліджень у дітей і підлітків показують, що безпека та ефективність філграстиму порівнянна у дорослих та дітей, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, що дозволяє припустити, що немає вікової різниці у фармакокінетиці філграстиму. Єдиним систематично повідомленим побічним ефектом був м’язово-скелетний біль, який не відрізняється від досвіду в популяції дорослого населення. Недостатньо даних для подальшої оцінки використання філграстиму у дітей.

Інші особливі групи пацієнтів

Літні пацієнти

Між людьми старше 65 років та молодшими дорослими (> 18 років), які отримували цитотоксичну хіміотерапію не спостерігалося жодної суттєвої різниці в безпеці чи ефективності. Клінічний досвід не виявив різниці у відповідях, отриманих у пацієнтів літнього та молодшого віку. Недостатньо даних для оцінки використання лікарського препарату Аккофіл у літніх людей за іншими затвердженими показаннями.

Діти та підлітки з тяжкою хронічною нейтропенією

Повідомлялося про зниження щільності кісткової тканини та остеопороз у дітей і підлітків із тяжкою хронічною нейтропенією, які отримували довготривале лікування із застосуванням філграстиму.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Дуже важливо повідомляти про підозрювані небажані реакції після отримання реєстраційного посвідчення на лікарський засіб. Це дозволяє проводити безперервний моніторинг співвідношення користі та ризику лікарського засобу. Медиків просять повідомляти про підозрювані небажані реакції через національну систему, зазначену в додатку V.

Ефекти від передозування лікарського препарату Аккофілу не встановлені. При припиненні терапії із застосуванням філграстиму зазвичай спостерігається 50% зниження циркулюючих нейтрофілів у період від 1 до 2 днів, а через 1-7 днів спостерігається повернення до норми.

Фармакотерапевтична група: імуностимулятори, колонієстимулюючі фактори, АТХ-код: L03AA02.

Аккофіл є біоаналогічним лікарським засобом. Докладна інформація доступна на веб-сторінці Європейського агентства лікарських засобів http://www.ema.europa.eu.

Фармакодинамічні ефекти

Г-КСФ людини - це глікопротеїн, який регулює вироблення та вивільнення нейтрофілів із кісткового мозку. Аккофіл, який містить метіоніл рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (r-metHuG-CSF) (філграстим), викликає виражене підвищення рівня нейтрофілів периферичної крові протягом 24 годин з незначним збільшенням кількості моноцитів. У деяких пацієнтів із ТХН філграстим може також індукувати незначне збільшення кількості циркулюючих еозинофілів та базофілів у порівнянні з вихідними показниками. У деяких із цих пацієнтів може спостерігатися еозинофілія чи базофілія ще до лікування. При рекомендованих дозах підвищення рівня нейтрофілів є дозозалежним. Нейтрофіли, які виробляються у відповідь на прийом філграстиму, демонструють нормальну або покращену функцію, що продемонстрували випробування, пов’язані з хемотаксичною та фагоцитарною функцією. Після закінчення терапії з використанням філграстиму рівень циркулюючих нейтрофілів знижується на 50% у період від 1 до 2 днів, а повернення до нормального рівня відбувається в період від 1 до 7 днів.

Використання філграстиму для лікування пацієнтів, які проходять цитотоксичну хіміотерапію,. призводить до значного скорочення частоти випадків, тяжкості та тривалості нейтропенії та фебрильної нейтропенії. Лікування з використанням філграстиму значно скорочує тривалість фебрильної нейтропенії, використання антибіотиків та госпіталізацію після індукційної хіміотерапії при гострому мієлобластному лейкозі або в разі проведення мієлоаблятивної терапії після трансплантації кісткового мозку. Частота випадків підвищення температури та задокументованих інфекцій не знижувалися в жодному випадку. У пацієнтів, які проходили мієлоаблятивну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку тривалість лихоманкии не знижувалася.

Використання філграстиму або окремо, або після хіміотерапії, призводить до мобілізації гемопоетичних клітин-попередників до периферичної крові. Ці аутологічні ГКП ПК можна збирати та вводити шляхом інфузії після вискодозової цитотоксичної терапії або замість, або на додаток до трансплантації кісткового мозку.

Інфузія ГКП ПК прискорює гематопоетичне відновлення, скорочуючи тривалість ризику геморагічних ускладнень та знижуючи необхідність трансфузій тромбоцитів. У реципієнтів алогенних ГКП ПК, мобілізованих філграстимом, спостерігалося значно швидше гематологічне відновлення, яке призводило до значного скорочення часу до відновлення кількості тромбоцитів без заміси ої терапії в порівнянні з алогенною трансплантацією кісткового мозку.

У межах одного ретроспективного європейського дослідження з метою оцінки використання Г- КСФ після алогенної трансплантації кісткового мозку у пацієнтів з гострими лейкозами припускалася наявність збільшення ризику реакції «трансплантат проти хазяїна», смертності, пов’язаної з лікуванням (англ, treatment related mortality, TRM), та смертності в разі введення Г- КСФ. В окремому ретроспективному міжнародному дослідженні у пацієнтів з гострими та хронічними мієлобластними лейкозами не спостерігалося впливу на ризик GvHD, смерті, пов’язаної з трансплантацією та загальну смертність. Мета-аналіз досліджень алогенної трансплантації, включаючи результати 9 проспективних рандомізованих досліджень, 8 ретроспективних досліджень та 1 дослідження випадок-контроль, не виявив впливу на ризики гострої GvHD, хронічної GvHD або на ранню смертність, пов’язану з лікуванням.

а Аналіз включає дослідження, пов'язані з трансплантацією кісткового мозку в цей період; в деяких дослідженнях застосовували ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулюючий фактор).

b Аналіз включає пацієнтів, яким пересадили кістковий мозоку в цей період.

Використання філграстиму для мобілізації КПГ ПК у нормальних донорів перед алогенною трансплантацією КПГ ПК

У нормальних донорів доза 10 мкг/кг/добу, яка вводиться підшкірно протягом 4-5 днів поспіль, дозволяє зібрати > 4 х 106 CD34+ клітин/кг маси тіла реципієнта у більшості донорів після двох лейкаферезів.

Використання філграстиму для дорослих з ТХН (тяжкою спадковою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією) спричиняє стійке збільшення абсолютної кількості нейтрофілів у периферичній крові, а також зменшення інфекцій та пов’язаних з ними явищ.

Застосування філграстиму у ВІЛ-інфікованих пацієнтів підтримує кількість нейтрофілів у меж-ах норми, дозволяючи вводити противірусні препарати та/або інші мієлосупресивні препарати за звичайною схемою дозування. Немає жодних доказів того, що у пацієнтів із ВІЛ-інфекцією, яких лікують філграстимом, спостерігається підвищення реплікації ВІЛ.

Як і інші гемопоетичні фактори росту, Г-КСФ виявив in vitro стимулюючу дію на ендотеліальні клітини людини.

Абсорбція

Після підшкірного введення рекомендованих доз концентрації в сироватці підтримувалися вище 10 нг/мл протягом 8-16 годин.

Розподіл

Об’єм розподілу в крові становить приблизно 150 мл/кг.

Виведення

Кліренс філграстиму відповідає фармакокінетиці першого порядку як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення. Період напіввиведення філграстиму із сироватки крові становить близько 3,5 годин, при цьому швидкість кліренсу становить 0,6 мл/хв/кг. Під час безперервної інфузії Аккофілу у період 28 днів у пацієнтів, яким була проведена аутологічна трансплантація кісткового мозку, не було даних про накопичення лікарського засобу, а період напіввиведення залишався порівнянним.

Лінійність

Наявна позитивна лінійна кореляція між дозою та концентрацією філграстиму в сироватці крові незалежно від того, вводили його внутрішньовенно чи підшкірно. Після підшкірного введення рекомендованих доз концентрації в сироватці крові підтримувалися на рівні вище 10 нг/мл протягом 8-16 годин. Об’єм розподілу в крові становить приблизно 150 мл/кт.

Філграстим вивчали в дослідження токсичності багаторазових доз тривалістю до 1 року, в яких виявлено зміни, які можна віднести до очікуваної фармакологічної дії, включаючи підвищення рівня лейкоцитів, мієлоїдну гіперплазію кіс^ткопого мозку, екстрамедулярний гранулопоез та збільшення селезінки. Усі ці зміни були оборотними після припинення лікування.

Дія філграстиму на пренатальний розвиток досліджувалася на щурах та кролях. Внутрішньовенне (80 мкг/кг/добу) введення філграстиму кролям протягом періоду органогенезу було токсичним для організму матері та збільшувало кількість випадків спонтанного переривання вагітності, постімплантаційної загибелі плоду та зменшувало кількість народжених живих дитинчат та вагу плоду.

На підставі повідомлених даних щодо іншого препарату філграстиму, подібного до Аккофілу, спостерігалися порівнянні результати плюс збільшення аномалій розвитку плода при дозі 100 мкг/кг/день, яка є токсичною для організму матері та відповідає системній дії, котра приблизно в 50-90 разів перевищує дію, що спостерігалася у пацієнтів, котрі проходили лікування із застосуванням клінічної дози 5 мкг/кг/день. У межах цього дослідження доза, яка не викликає спостережуваних небажаних ефектів ембріо-фетальної токсичності, становила 10 мкг/кг/день, що відповідало системній дії, яка приблизно в 3-5 разів перевищувала дію, яка спостерігалася у пацієнтів, котрі проходили лікування із застосуванням клінічної дози.

У вагітних самиць щура не спостерігалося токсичності для організму матері або для плоду при дозах до 575 мкг/кг/добу. У дитинчат щурів, яким вводили філграстим протягом перинатального періоду та періоду лактації, спостерігалася затримка зовнішньої диференціації та затримка розвитку (>20 мкг/кг/добу) та незначне скорочення показника виживання (100 мкг/кг/добу). Впливу філграстиму на фертильність у самців та самиць щурів не спостерігалося.

Кислота оцтова льодяна.

Натрію гідроксид.

Сорбіт (Е420).

Полісорбат 80.

Вода для ін’єкцій.

Аккофіл не можна розводити розчинами натрію хлориду.

Розведений філграстим може адсорбуватися скляними та пластиковими матеріалами.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами за винятком зазначених у розділі 6.6.

3 роки.

Зберігати в холодильнику (від 2 °С до 8 °С). Не заморожувати.

Випадковий одноразовий вплив низьких температур не має небажаних наслідків щодо стабільності Аккофілу. У разі дії, яка перевищує 48 години, або в разі заморожування більше одного разу Аккофіл НЕ СЛІД використовувати.

У межах терміну придатності та з метою використання в амбулаторних умовах пацієнт може дістати продукт із холодильника та зберігати при кімнатній температурі (не вище 25 °С) протягом окремого періоду до 15 днів. Після закінчення цього періоду препарат не слід повертати назад у холодильник і слід утилізувати.

Зберігайте попередньо наповнений шприц в зовнішній картонній упаковці для захисту від світла.

Хімічна та фізична стабільність розведеного розчину для інфузій після відкриття упаковки спостерігалася протягом 30 годин при температурі 25 °С + 2 °С. Із мікробіологічної точки зору цей продукт слід використати негайно. Якщо він не використаний негайно, за час та умови зберігання після відкриття упаковки до використання відповідає користувач, та загалом вони не повинні перевищувати 30 годин при температурі 25 °С + 2 °С, за винятком випадків, коли розведення проводилось в контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Попередньо наповнений шприц із скла типу І з невід’ємно закріпленою голкою з нержавіючої сталі на кінці та надрукованим маркуванням 1/40 для відміток на шкалі від 0,1 млдо 1 мл на циліндрі. Ковпачок голки попередньо наповненого шприца містить сухий натуральний каучук (див. розділ 4.4). Кожен попередньо наповнений шприц містить 0,5 мл розчину.

Кожна упаковка містить один, три, п’ять, сім або десять попередньо наповнених шприців з або без захисного ковпачка голки та ватні тампони, змочені спиртом. Упаковки без блістера призначені для шприців без захисного ковпачка голки. Блістерні упаковки призначені для окремих шприців з попередньо приєднаним захисним ковпачком голки.

На ринку представлені не всі розміри упаковки.

У разі необхідності Аккофіл можна розводити 5% глюкозою. Розведення до кінцевої концентрації менше, ніж 0,2 МО (2 мкг)/мл у будь-якому разі не рекомендоване.

Перед використанням слід провести візуальну перевірку розчину. Слід використовувати тільки прозорі розчини без часток. Не збовтувати.

Для пацієнтів, які приймають лікування із застосуванням філграстиму, розведеного до концентрацій нижче 1,5 МО(15 мкг)/мл, слід додавати сироватковий альбумін людини (САЛ) до кінцевої концентрації 2 мг/мл. Наприклад: у кінцевому об’єму ін’єкції 20 мл загальні дози філграстиму менше 30 МО (300 мкг) слід застосовувати із доданням 0,2 мл розчину 200 мг/мл (20%) сироваткового альбуміну людини.

Аккофіл не містить консервантів. У зв’язку з можливим ризиком зараження мікроорганізмами попередньо наповнені шприци з Аккофілом призначені тільки для одноразового застосування.

При розведенні 5% глюкозою Аккофіл сумісний зі склом та з різними пластиковими матеріалами, включаючи ПВХ, поліолефін (сополімер поліпропілену та поліетилену) та поліпропілен.

Використання попередньо наповненого шприца із захисним ковпачком голки

Захисний ковпачок голки закриває голку після ін’єкції, захищаючи її від пошкодження. Це не заважає нормальному функціонуванню шприца. Повільно та поступово натискайте на поршень доти, доки не буде введена повна доза та на поршень неможливо буде більше натискати. Міцно тримайте шкіру, поки не завершиться ін’єкція. Підтримуючи тиск на поршень, усуньте шприц від пацієнта. Захисний ковпачок голки закриє голку після відпускання поршня.

Використання попередньо наповненого шприца без захисного ковпачка голки

Введіть дозу відповідно до стандартного протоколу.

Не використовуйте попередньо наповнений шприц, якщо він упав на тверду поверхню.

Утилізація

Будь-який невикористаний продукт або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Аккорд Хелскеа С.Л.У.

Ворлд Трейд Сентр,

Молл де Барселона,

б/н, Едіфісі Ест 6 поверх,

08039 Барселона,

Іспанія.

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/І/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

Дата видачі першого реєстраційного посвідчення: 18.09.2014.

Дата останнього поновлення реєстраційного посвідчення: 12 червня 2019 р.

Докладна інформація про цей лікарський засіб доступна на веб-сторінці Європейського агентства лікарських засобів: http://www.ema.europa.eu