Паксловід таблетки, вкриті плівковою оболонкою блістер (150 мг № 4 + 100 мг №2), №30 Лікарський препарат

діюча речовина: nirmatrelvir, ritonavir;

1 таблетка рожевого кольору, вкрита плівковою оболонкою, містить нірматрелвіру 150 мг.

1 таблетка білого кольору, вкрита плівковою оболонкою, містить ритонавіру 100 мг.

Допоміжні речовини:

для таблетки нірматрелвіру:

целюлоза мікрокристалічна, лактоза, моногідрат, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, плівкова оболонка Opadry® Pink (05В140011): ГПМЦ 2910/гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (Е 171), макрогол/поліетиленгліколь (Е 1521), заліза оксид червоний (Е 172);

для таблетки ритонавіру:

коповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, сорбітанлаурат, кальцію гідрофосфат, натрію стеарилфумарат, плівкова оболонка Opadry White (20С58634)**: ГПМЦ 2910/гіпромелоза 6 сП (Е 464), титану діоксид (Е 171), макрогол/поліетиленгліколь, MB 400 (Е 1521), гідроксипропілцелюлоза (Е 463), тальк (Е 553Ь), макрогол/поліетиленгліколь, MB 3350, макрогол 4000 (Е 1521), кремнію діоксид колоїдний безводний (Е 551), полісорбат 80 (Е 433).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 150 мг — овальні рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «PFE» з одного боку та «ЗСЬ» з іншого боку;

таблетки по 100 мг — таблетки капсулоподібної форми від білого до майже білого кольору, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «Н» з одного боку та «R9» з іншого боку.

Противірусні засоби для системного застосування, інгібітори протеаз. Код ATX J05AE30.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Нірматрелвір — пептидоміметичний інгібітор головної протеази коронавірусу SARS-CoV-2 (Main protease, М^рго), також відомої як ЗС-подібна протеаза (3C-Like protease, ЗСЬрго) або протеаза nsp5. Пригнічення М^рго вірусу SARS-CoV-2 робить білок нездатним до процесингу попередників поліпротеїну, що запобігає реплікації вірусу.

Ритонавір пригнічує CYP3 А-опосередкований метаболізм нірматрелвіру, і тим самим забезпечує підвищення концентрації нірматрелвіру в плазмі крові.

Противірусна дія.

Нірматрелвір виявляв противірусну активність проти інфекції SARS-CoV-2 в культурі клітин dNHBE, первинній лінії клітин епітелію альвеол легень людини (differentiated Normal Human Bronchial Epithelial) (значення EC50— 61,8 нМ та ЕСэо— 181 нМ), через 3 дні після початку застосування препарату.

Антивірусна активність нірматрелвіру проти суб-варіантів Омікрон ВА.2, ВА.2.12.1, ВА.4, ВА.4.6, ВА.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (Т243І), BQ.1.11, BQ.1 та ХВВ.1.5 оцінювали у клітинах Vero E6-TMPRSS2 у присутності інгібітора P-gp. Нірматрелвір мав середнє значення ЕС50 83 нМ (діапазон: 39–146 нМ) проти суб-варіантів Омікрон, що відображає зміну значень ЕС50<1,5 відносно значення для ізоляту штаму USA-WA1/2020.

Крім того, антивірусна активність нірматрелвіру проти варіантів Альфа, Бета, Гамма, Дельта, Лямбда, Мю та Омікрон ВА.1 оцінювали в Vero Е6 P-gp нокаутних клітинах. Нірматрелвір мав середнє значення ЕС50 25 нМ (діапазон: 16–141 нМ). Варіант Бета був найменш чутливим серед усіх об'єктів дослідження із значенням ЕС50 в 3,7 рази нижчою за значення ізоляту штаму USA- WA1/2020. Інші варіанти мали різницю значень ЕС50 <1,1 відносно значення для штаму США- WA1/2020.

Резистентність клітинних культур до противірусних препаратів та біохімічний аналіз. Залишки М^рга вірусу SARS-CoV-2, потенційно пов'язані з резистентністю до нірматрелвіру, виявляли за допомогою різноманітних методів, зокрема методу вибору резистентних варіантів вірусу SARS-CoV-2, аналізу рекомбінантних форм вірусів SARS-CoV-2 із замінами М^рг° та біохімічного аналізу з М^рго рекомбінантних форм вірусу SARS-CoV-2, яка містить амінокислотні заміни.

У таблиці 1 наведено заміни М^рго та комбінації замін М^рга, які спостерігалися у вибраному нірматрелвіром вірусі SARS-CoV-2 в клітинній культурі. Певні заміни М^рго наведені незалежно від того, чи відбулися вони окремо чи разом з іншими замінами М^р‘°. Слід звернути увагу, що заміни M^pro S301P і Т304І співпадають із позиціями Р6 і РЗ сайту розщеплення nsp5/nsp6, розташованими на С-кінці М^р1°. Заміни в інших сайтах розщеплення М^рго не були пов'язані з резистентністю до нірматрелвіру в клітинній культурі. Клінічна значущість цих замін невідома.

Таблиця 1.

Заміни амінокислот Мрґ0 вірусу SARS-CoV-2, вибрані нірматрелвіром у клітинній культурі (з кратністю зміни ECso > 5)

S144A (2.2–5.3), E166V (25–288), P252L (5,9), Т304І (1,4–5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), Т21І+Т304І (3,0–7,9), L50F+E166V (34–175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)

Більшість окремих виявлених і деякі подвійні М^рґ0 заміни амінокислот, які знижували чутливість вірусу SARS-CoV-2 до нірматрелвіру, призвели до зміни значення ЕС50, яке було в < 5 разів нижче значення для вірусу SARS-CoV-2 дикого типу. Загалом потрійні та деякі подвійні М^рго заміни амінокислот призвели до змін значення ЕС50, яке в > 5 разів перевищувало значення для вірусу дикого типу. Клінічна значущість цих замін потребує подальшого аналізу.

Відновлення вірусного навантаження та мутації, які з'явилися після початку лікування.

У дослідженні EPIC-HR повторна поява РНК вірусу в носовій порожнині після лікування в підгрупі застосування препарату Паксловід і плацебо фіксувалася на 10-й та/або 14-й день, незалежно від наявності симптомів COVID-19. Певна частота випадків повторної появи вірусу в дослідженні EPIC-HR фіксувалася як у пацієнтів, які отримували препарат Паксловід, так і у пацієнтів, які не отримували активний препарат (група плацебо), але в групі застосування препарату Паксловід цей показник був кількісно вищим (6,3% та 4,2%). Зв'язок між відновленням вірусного навантаження та рецидивами симптомів COVID-19 і подальшим розвитком більш тяжких захворювань, включаючи госпіталізацію, смерть чи розвиток резистентності, не встановлено.

Клінічна ефективність.

Ефективність препарату Паксловід ґрунтується на проміжному аналізі EPIC-HR — рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження фази 2/3 за участю негоспіталізованих дорослих із симптомами та лабораторно підтвердженим діагнозом інфекції SARS-CoV2. Критеріями для включення у дослідження був вік від 18 років і наявність щонайменше 1 із таких факторів ризику прогресування до тяжкого захворювання: цукровий діабет, надмірна вага (ІМТ > 25 кг/м²), хронічне захворювання легень (включаючи бронхіальну астму), хронічне захворювання нирок, активний статус курця, стан імуносупресії або поточне лікування імуносупресорами, серцево-судинні захворювання, артеріальна гіпертензія, серпоподібноклітинна анемія, порушення нервово-психічного розвитку, активне онкологічне захворювання, залежність від медичного приладу або вік від 60 років, незалежно від наявності супутніх захворювань. У дослідження включали пацієнтів із появою симптомів COVID-19 за ≤ 5 днів. У дослідження не включали осіб, які вже перенесли інфекцію COVID-19 або були вакциновані.

Учасників рандомізували (1 : 1) у групи застосування препарату Паксловід (нірматрелвір 300 мг / ритонавір 100 мг) або плацебо перорально кожні 12 годин протягом 5 днів. Первинною кінцевою точкою ефективності є частка учасників, які були госпіталізовані з приводу COVID-19 або померли від будь-якої причини до 28-го дня. Аналіз проводили в модифікованій вибірці пацієнтів для аналізу, яким було призначене лікування (modified Intent-To-Treat, mITT) (усі пацієнти, які отримували лікування, з появою симптомів за < 3 дні, які на початку дослідження не отримували й не мали отримувати терапію моноклональними антитілами проти COVID-19), вибірці для аналізу тІТТІ (усі пацієнти, які отримували лікування, з появою симптомів за ≤ 5 днів, які на початку дослідження не отримували й не мали отримувати терапію моноклональними антитілами проти COVID-19), і вибірці для аналізу тІТТ2 (усі пацієнти, які отримували лікування, з появою симптомів за ≤ 5 днів).

Загалом для отримання препарату Паксловід або плацебо було рандомізовано 2113 пацієнтів. На вихідному рівні середній вік становив 45 років, водночас 12% пацієнтів були віком від 65 років (З% були віком від 75 років); чоловіки становили 51%; представники європеоїдної раси — 71%, негроїдної— 4%, монголоїдної— 15%, а латиноамериканці — 41%. Симптоми з’явилися за ≤ 3 дні до початку досліджуваного лікування в 67% пацієнтів; 80% мали ІМТ > 25 кг/м² (36% з ІМТ > 30 кг/м²).

У 11% пацієнтів був цукровий діабет; менш ніж 1% пацієнтів у популяції дослідження мали стан імунодефіциту, 49% пацієнтів на вихідному рівні мали негативний серологічний статус, а 49% — позитивний.

Середнє вірусне (СВ) навантаження на вихідному рівні становило 4,71 logio копій/мл (2,89); вірусне навантаження на вихідному рівні > 10^л7 (копій/мл) мали 27% пацієнтів; 6,0% пацієнтів отримували або мали отримати лікування моноклональними антитілами проти COVID-19 під час рандомізації та були виключені з популяцій mITT та тІТТІ. Основним варіантом вірусу SARS- CoV-2 в обох групах лікування був Дельта (99%), переважно клада 21J.

Вихідні демографічні показники та характеристики захворювання для групи застосування препарату Паксловід і групи плацебо були збалансовані.

Визначення первинної ефективності ґрунтувалося на результатах запланованого проміжного аналізу даних 754 пацієнтів у популяції mITT. Очікуване зниження ризику становило — 6,5% з нескоригованим 95%-м ДІ (-9,3%; -3,7%) і 95%-м ДІ (-10,92%; -2,09%) з поправкою на кратність.

Двостороннє p-значення становило < 0,0001, а двосторонній рівень значущості — 0,002.

У таблиці 2 наведено результати первинної кінцевої точки в популяції тІТТІ для повної вибірки для аналізу після повного закінчення дослідження.

Таблиця 2.

Результати оцінки ефективності в негоспіталізованих дорослих із COVID-19, які отримували лікування протягом 5 днів після появи симптомів і які на початку дослідження не отримували лікування моноклональними антитілами проти COVID-19
(вибірка для аналізу mITT1⁶)

Смертність від усіх причин до 28-го дня,%         0                     12 (1,2%)

Скорочення: ДІ— довірчий інтервал; C0VID-19— коронавірусна хвороба 2019 р.; mITT1 —модифікована популяція 1 пацієнта, яким було призначене лікування (усі учасники, випадковим чином розподілені для отримання досліджуваного препарату, які застосували принаймні 1 дозу досліджуваного препарату, здійснили принаймні 1 візит після визначення вихідних показників до 28-го дня, які на вихідному рівні не отримували й не мали отримувати терапію моноклональними антитілами проти C0VID-19, і отримали лікування протягом ≤ 5 днів після появи симптомів COVID-19).

а. Орієнтовну сукупну частку випадків госпіталізації або летальні наслідки до 28-го дня розраховували для кожної групи дослідження за допомогою методу Каплана-Мейєра, а дані пацієнтів без госпіталізації та летальних наслідків до 28-го дня, на момент закінчення дослідження були цензуровані.

б. Вибірку аналізу даних було оновлено після видалення даних для 133 учасників через питання щодо якості GCP.

Орієнтовне зниження ризику становило — 6,1% із 95%-м ДІ (- 8,2%; -4,1%) у пацієнтів, які отримували лікування протягом 3 днів після появи симптомів, і -4,6% із 95%-м ДІ (-7,4%; -1,8%) у підгрупі mITT1 пацієнтів, які отримали лікування через > 3 дні після появи симптомів. Результати популяцій для остаточного аналізу mITT і mITT12 узгоджувалися між собою. Загалом до популяції для аналізу mITT було включено 1318 учасників. Кількість відповідних випадків у групі застосування Паксловід становила 5/671 (0,75%), а в групі плацебо — 44/647 (6,80%).

Таблиця 3.

Прогресування COVID-19 (госпіталізація або летальний наслідок) до 28-го дня у дорослих із симптомами й підвищеним ризиком прогресування захворювання до тяжкого ступеня;

популяція для аналізу mITT1

Скорочення: ДІ— довірчий інтервал; COVID-19 — коронавірусна хвороба 2019 р.; mITT1 —модифікована популяція 1 пацієнта, яким було призначене лікування (усі учасники, випадковим чином розподілені для отримання досліджуваного препарату, які застосували принаймні 1 дозу досліджуваного препарату, які на вихідному рівні не отримували й не мали отримувати терапію моноклональними антитілами проти COVID-19, і отримали лікування протягом ≤5 днів після появи симптомів COVID-19).

Серопозитивний статус визначали за позитивними результатами серологічного імунологічного аналізу, специфічного щодо антитіл господаря до білків S або N вірусу.

Наведено різницю між частками пацієнтів у 2 групах дослідження та її 95%-м довірчим інтервалом з урахуванням нормальної апроксимації даних:

а. Госпіталізація з приводу COVID-19 або летальні наслідки з будь-якої причини.

Результати оцінки ефективності в популяції mITT1 у різних підгрупах пацієнтів були подібними, включно з групами за віком (≥ 65 років) та ІМТ (ІМТ > 25 та ІМТ > ЗО) та наявністю цукрового діабету.

Цей лікарський засіб дозволений до застосування за схемою «умовного схвалення». Це означає, що щодо цього лікарського засобу очікується додаткова інформація. Європейське агентство з лікарських засобів переглядатиме нову інформацію про цей лікарський засіб принаймні щороку, та інструкцію для медичного застосування Паксловіду буде оновлено за необхідності.

Діти.

Європейське агентство з лікарських засобів відтермінувало зобов’язання власника реєстраційного посвідчення надавати результати досліджень із застосуванням препарату Паксловід в одній або декількох підгрупах дітей для лікування COVID-19 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Фармакокінетику нірматрелвіру / ритонавіру досліджували за участю здорових добровольців і пацієнтів із COVID-19 легкого та помірного ступеня тяжкості.

Ритонавір застосовують разом із нірматрелвіром як фармакокінетичним підсилювачем, що призводить до підвищення системної концентрації нірматрелвіру та продовження періоду напіввиведення нірматрелвіру.

За умови повторного застосування нірматрелвіру / ритонавіру 75мг/100мг, 250 мг/100 мг і 500 мг/100 мг двічі на добу збільшення системної дії в рівноважному стані виявляється менш ніж дозопропорційним. У випадку багаторазового застосування протягом 10 днів рівноважний стан досягався на 2-й день із приблизно 2-кратним накопиченням. Системна дія на 5-й день була аналогічною до 10-го дня для всіх доз.

Всмоктування.

Після перорального застосування однократної дози нірматрелвіру 300 мг / ритонавіру 100 мг середнє геометричне значення С_тах та площі під фармакокінетичною кривою від 0 до нескінченності (AUCinf) для нірматрелвіру становило в рівноважному стані відповідно 2,21 мкг/мл і 23,01 мкгтод/мл. Медіана часу до досягнення значення C_max (Т max) становила 3,00 год. Середнє арифметичне кінцевого періоду напіввиведення становило 6,1 години.

Після перорального застосування однократної дози нірматрелвіру 300 мг / ритонавіру 100 мг середнє геометричне значення Стах та AUCinf для ритонавіру становило відповідно 0,36 мкг/мл і 3,60 мкггод/мл. Медіана часу до досягнення значення С max (Т max ) становила 3,98 год. Середнє арифметичне кінцевого періоду напіввиведення становило 6,1 години.

Вплив їжі на всмоктування в разі перорального застосування.

Застосування з дуже жирною їжею супроводжувалося середнім підвищенням дії нірматрелвіру (підвищення середнього значення Стах приблизно на 61% і підвищення середнього значення AUCiast на 20%) відносно застосування натщесерце для нірматрелвіру 300 мг (2 х 150 мг) / ритонавіру 100 мг.

Розподіл.

Ступінь зв’язування нірматрелвіру з білками плазми крові у людини становить приблизно 69%. Ступінь зв’язування ритонавіру з білками плазми крові у людини становить приблизно 98–99%. Біотрансформація.

Дослідження in vitro для оцінки нірматрелвіру без супутнього застосування ритонавіру свідчать про те, що нірматрелвір метаболізується переважно цитохромом Р450 (CYP) ЗА4. Однак, застосування нірматрелвіру з ритонавіром пригнічує метаболізм нірматрелвіру. Єдиним наявним об’єктом у плазмі крові, пов’язаним із препаратом, був незмінений нірматрелвір. У калі та сечі відзначалася незначна кількість окисних метаболітів.

Дослідження in vitro з використанням мікросом печінки людини продемонстрували, що ізофермент CYP3A є основною ізоформою, залученою в метаболізм ритонавіру, хоча в утворенні окисного метаболіту М-2 також бере участь CYP2D6.

Виведення.

Основним шляхом виведення нірматрелвіру у разі одночасного застосування з ритонавіром було виведення препарату у незміненому вигляді нирками. У сечі та калі було виявлено, відповідно, приблизно 49,6% та 35,3% застосованої дози нірматрелвіру 300 мг. В екскрементах, нірматрелвір був переважною речовиною, пов’язаною з препаратом. Крім того, була невелика кількість метаболітів, які утворилися в результаті реакцій гідролізу. Єдиним об’єктом у плазмі крові, пов’язаним із препаратом, який оцінювали кількісно, був незмінений нірматрелвір.

Дослідження з радіоактивно міченим ритонавіром показали, що виведення ритонавіру у людини відбувається переважно через гепатобіліарну систему; приблизно 86% радіаційної мітки були знайдені в калі, і частина речовини, ймовірно, відповідала неабсорбованому ритонавіру. Особливі групи пацієнтів.

Вікові групи та залежність від статі.

Фармакокінетику нірматрелвіру / ритонавіру залежно від віку та статі не оцінювали.

Расові чи етнічні групи.

Системна дія в учасників японського походження була чисельно нижчою, але клінічно не відрізнялася від показника в учасників із країн Заходу.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Порівняно зі здоровими добровольцями в контрольній групі, які не мали порушень функції нирок, значення Стах та AUC для нірматрелвіру у пацієнтів із порушенням функції нирок легкого ступеня були відповідно на ЗО% та 24% вище, у пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня — на 38% та 87% вище, а у пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня — на 48% та 204% вище.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Порівняно зі здоровими добровольцями в контрольній групі, які не мали порушень функції печінки, фармакокінетика нірматрелвіру у пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня істотно не відрізнялася. Відношення скоригованих геометричних середніх (90%-й ДІ) значень AUCinf і Стах нірматрелвіру під час його порівняння у пацієнтів із порушенням функції печінки помірного ступеня (досліджувана група) і в осіб зі здоровою печінкою (контрольна група) становило відповідно 98,78% (70,65%; 138,12%) і 101,96% (74,20%; 140,11%). Застосування нірматрелвіру / ритонавіру пацієнтами із порушенням функції печінки тяжкого ступеня не досліджувалося.

Дослідження взаємодії лікарських засобів із нірматрелвіром /ритонавіром.

У окремих дослідженнях нірматрелвіру в мікросомах печінки людини, основним фактором окисного метаболізму нірматрелвіру був ізофермент CYP3A4. Ритонавір є інгібітором ізоферменту CYP3A, який підвищує концентрацію в плазмі крові нірматрелвіру та інших препаратів, які метаболізуються переважно за допомогою ізоферменту CYP3A. Незважаючи на одночасне застосування з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем, потужні інгібітори та індуктори можуть потенційно змінювати фармакокінетику нірматрелвіру.

Нірматрелвір не чинив оборотного пригнічення CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 або CYP1A2 in vitro в клінічно значущих концентраціях. Результати дослідження in vitro продемонстрували, що нірматрелвір може бути індуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 і CYP2C9. Клінічна значущість цієї властивості невідома. За даними досліджень in vitro, нірматрелвір має низьку здатність інгібувати BCRP, МАТЕ1, МАТЕ2К, ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1ВЗ, ОСТІ та ОСТ2. Нірматрелвір може інгібувати транспортери MDR1, ОСТІ та ОАТР1В1 у клінічно значущих концентраціях.

Вплив на фармакокінетику нірматрелвіру / ритонавіру оцінювали з використанням ітраконазолу (інгібітор CYP3A) та карбамазепіну (індуктор CYP3A). Відношення скоригованих геометричних середніх досліджуваних / контрольних AUCinf і С max нірматрелВІру після Супутнього застосування нірматрелвіру 300 мг/ ритонавіру 100 мг із кількома дозами карбамазепіну відповідно в разі перорального застосування становили 44,50% і 56,82%. Відношення скоригованих геометричних середніх досліджуваних / контрольних AUCinf і Стах нірматрелвіру після супутнього застосування нірматрелвіру / ритонавіру з кількома дозами ітраконазолу відповідно становили 138,82% і 118,57% порівняно із застосуванням нірматрелвіру й ритонавіру як монотерапії.

Вплив нірматрелвіру / ритонавіру на інші лікарські засоби оцінювали з використанням мідазоламу (субстрат CYP3A) і дабігатрану (субстрат P-gp). Відношення скоригованих геометричних середніх досліджуваних І контрольних AUCinf і Спмх мідазоламу після супутнього застосування мідазоламу з кількома дозами нірматрелвіру І ритонавіру відповідно становили 1430,02% і 368,33% порівняно із застосуванням мідазоламу як монотерапії. Відношення скоригованих геометричних середніх досліджуваних / контрольних AUCinf і Стах дабігатрану після одночасного застосування дабігатрану з кількома дозами нірматрелвіру / ритонавіру відповідно становили 194,47% і 233,06% порівняно із застосуванням мідазоламу як монотерапії.

Доклінічні дані щодо безпеки препарату.

Доклінічні дослідження безпеки застосування нірматрелвіру в комбінації з ритонавіром не проводилися.

Нірматрелвір.

Під час досліджень токсичності за умови застосування повторних доз і генотоксичності не було виявлено жодного ризику з боку нірматрелвіру. Під час досліджень не було виявлено жодного впливу на фертильність, ембріофетальний або пери-/постнатальний розвиток у щурів. У ході дослідження на вагітних кроликах була виявлена побічна реакція у вигляді зниження маси тіла плода за відсутності значної токсичності для материнського організму.

За оцінками, системна дія (AUC24) на організм кроликів після застосування найвищої дози препарату Паксловід без негативного впливу на масу тіла плода була приблизно у 3 рази вищою за дію на людський організм за умови застосування рекомендованої лікувальної дози препарату. Дослідження канцерогенності нірматрелвіру не проводилися.

Ритонавір.

Під час досліджень токсичності в разі введення повторних доз ритонавіру на тваринах було виявлено основні органи-мішені: печінка, сітківка, щитоподібна залоза й нирки. Зміни в печінці містили гепатоцелюлярні, жовчні й фагоцитарні елементи та супроводжувалися підвищенням активності печінкових ферментів. Гіперплазія пігментного епітелію сітківки та дегенерація сітківки спостерігалися у всіх дослідженнях ритонавіру на гризунах, проте були відсутні у собак. Ультраструктурні дані свідчать про те, що такі зміни сітківки можуть бути зумовлені фосфоліпідозом. У клінічних дослідженнях не було виявлено жодних доказів спричинених препаратом офтальмологічних змін у людини. Усі зміни щитоподібної залози були оборотними після припинення застосування ритонавіру. Клінічне дослідження за участю людей не виявило клінічно значущих змін у показниках функції щитоподібної залози.

У щурів відзначалися зміни в нирках, зокрема дегенерація каналів нирок, хронічне запалення та протеїнурія, які вважаються пов’язаними з видоспецифічним спонтанним захворюванням. Крім того, під час клінічних досліджень не було виявлено клінічно значущих порушень функції нирок. Під час досліджень генотоксичності не було виявлено жодного ризику з боку ритонавіру. Довгострокові дослідження канцерогенності ритонавіру на мишах і щурах виявили онкогенний вплив, специфічний для цих видів, але вважається, що це не має стосунку до людини. Ритонавір не впливав на фертильність у щурів. Ембріофетальна токсичність, яка спостерігалася у щурів (загибель ембріонів, зниження маси тіла плода,затримка окостеніння та вісцеральні порушення, включно із затримкою опущення яєчок), виникала переважно на тлі введення токсичної для материнського організму дози. У кроликів ембріофетальна токсичність (загибель ембріона, зменшення розміру приплоду та зниження маси тіла плода) виникала на тлі введення токсичної для материнського організму дози.

Паксловід показаний для лікування коронавірусної хвороби 2019 року (COVID-19) у дорослих, які не потребують оксигенотерапії та належать до групи підвищеного ризику погіршення стану до тяжкої форми COVID-19 (див. розділ «Фармакодинаміка»),

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату, зазначених у розділі «Склад».

Наведений нижче перелік лікарських засобів є орієнтовним і не містить усіх можливих препаратів, протипоказаних до супутнього застосування з Паксловід.

Лікарські засоби, кліренс яких суттєво залежить від активності ферменту CYP3A і підвищення концентрації яких у плазмі пов’язане із серйозними та/або небезпечними для життя реакціями:

• антагоністи альфа 1-адренорецепторів: альфузозин;
• антиангінальні препарати: ранолазин;
• антиаритмічні препарати: дронедарон, пропафенон, хінідин;
• протипухлинні препарати: нератиніб, венетоклакс;
• протиподагричні препарати: колхіцин;
• антигістамінні препарати: терфенадин;
• антипсихотичні (нейролептичні) препарати: луразидон, пімозид, кветіапін;
• препарати для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози: силодозин;
• препарати для лікування захворювань серцево-судинної системи: еплеренон, івабрадин;
• похідні алкалоїдів ріжків: дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін;
• препарати для нормалізації моторики шлунково-кишкового тракту: цизаприд;
• імуносупресивні препарати: воклоспории;
• ліпід-модифікуючі препарати:

о інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: ловастатин, симвастатин;

о інгібітор мікросомального білка-переносника тригліцеридів (ІМБПТГ): ломітапід;

• лікарські засоби від мігрені: елетриптан;
• антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів: фінеренон;
• антагоністи опіоїдів: налоксегол;
• інгібітори ФДЕ-5: аванафіл, силденафіл, тадалафіл, варденафіл;
• заспокійливі / снодійні засоби: клоразепат, діазепам, естазолам, флуразепам, пероральний мідазолам і триазолам;
• антагоністи рецепторів вазопресину: толваптан.

Лікарські засоби, які є потужними індукторами CYP3A, на тлі застосування яких суттєве зниження концентрації нірматрелвіру / ритонавіру в плазмі крові може бути пов'язане з

потенційною втратою вірусологічної відповіді та можливою резистентністю:

• антибіотики: рифампіцин, рифапентин;
• протипухлинні засоби: апалутамід;
• протисудомні засоби: карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, примідон;
• потенціатори регулятора мембранної провідності при муковісцидозі: лумакафтор/івакафтор;
• лікарські засоби рослинного походження: звіробій звичайний (Hypericum perforatum). Лікування препаратом Паксловід не можна розпочинати одразу після припинення застосування індукторів CYP3A4 через їх відкладений ефект (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для визначення відповідного часу початку лікування препаратом Паксловід необхідно застосувати багатодисциплінарний підхід (тобто, із залученням лікарів і клінічних фармакологів), який ураховуватиме відкладений ефект нещодавно завершеного застосування індуктора CYP3A та необхідність розпочинати лікування препаратом Паксловід протягом 5 днів після появи симптомів COVID-19.

Потенційна здатність інших лікарських засобів впливати на Паксловід.

Нірматрелвір і ритонавір є субстратами CYP3A.

Одночасне застосування препарату Паксловід з індукторами CYP3A може знизити концентрацію нірматрелвіру та ритонавіру в плазмі крові й зменшити лікувальний ефект препарату Паксловід. Одночасне застосування Паксловід з інгібіторами CYP3A4 може підвищити концентрацію нірматрелвіру та ритонавіру в плазмі крові.

Потенційна здатність Паксловіду впливати на дію інших лікарських засобів.

Субстрати CYP3A4.

Паксловід (нірматрелвір / ритонавір) — це потужний інгібітор CYP3A, який підвищує концентрацію в плазмі крові лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP3A. Таким чином, одночасне застосування нірматрелвіру / ритонавіру з лікарськими засобами, кліренс яких суттєво залежить від активності ферменту CYP3A і підвищення концентрації яких пов'язане із серйозними та/або небезпечними для життя реакціями, протипоказано (див. таблицю 4). Супутнє застосування інших субстратів CYP3A4, що може призвести до потенційно значущої взаємодії (див. таблицю 4), слід призначати, лише якщо потенційна користь переважає ризики.

Субстрати CYP2D6.

За даними досліджень in vitro, ритонавір має високий ступінь подібності з деякими ізоформами цитохрому Р450 (CYP) і може пригнічувати окислення з інтенсивністю такого порядку: CYP3A4 > CYP2D6. Одночасне застосування Паксловіду із субстратом CYP2D6 може збільшити концентрацію субстрату CYP2D6.

Субстрати глікопротеїну-Р.

Паксловід має високий ступінь подібності з глікопротеїном-Р (P-glycoprotein, P-gp) та інгібує цей транспортер. Призначати таку супутню терапію слід з обережністю. У разі одночасного застосування слід ретельно контролювати безпеку й ефективність препарату та за потреби відповідно зменшити дозу або взагалі уникати одночасного застосування.

Паксловід може індукувати глюкуронідацію та окислення за допомогою ізоферментів CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C19, таким чином посилюючи біотрансформацію деяких лікарських засобів, які метаболізуються цими шляхами, а також може призвести до зменшення системної дії таких лікарських засобів, що може знизити лікувальний ефект або скоротити його тривалість.

За даними досліджень in vitro, нірматрелвір може інгібувати транспортери MDR1 та ОАТР1В1 у клінічно значущих концентраціях.

Спеціальні дослідження взаємодій препарату Паксловід з іншими лікарськими засобами свідчать про те, що більшість взаємодій виникають через ритонавір. Таким чином, взаємодії, які спричиняє ритонавір, стосуються також препарату Паксловід.

Наведений у таблиці 4 перелік лікарських засобів є орієнтовним і не містить усіх можливих препаратів, які протипоказані до супутнього застосування з препаратом Паксловід або можуть взаємодіяти з нірматрелвіром / ритонавіром.

Таблиця 4.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Скорочення:: АЛТ — аланінамінотрансфераза; AUC — площа під фармакокінетичною кривою.

* Результати досліджень ВЛЗ препарату Паксловід з іншими препаратами.

Ризик виникнення серйозних побічних реакцій внаслідок взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Усунення взаємодій лікарських засобів (ВЛЗ) у пацієнтів із високим ризиком захворювання на COVID-19, які отримують супутню терапію кількома препаратами, може бути складним процесом і вимагати глибокого розуміння сутності та ступеня взаємодії препарату Паксловід з усіма супутніми препаратами. Для усунення ВЛЗ у деяких пацієнтів слід розглянути необхідність застосування багатодисциплінарного підходу (тобто, із залученням лікарів і клінічних фармакологів), зокрема в разі припинення супутньої терапії, зменшення дози препаратів супутньої терапії або потреби моніторингу побічних реакцій.

Вплив препарату Паксловід на дію інших лікарських засобів.

Початок застосування Паксловід (інгібітора CYP3A) пацієнтами, які отримують лікарські засоби, що метаболізуються CYP3A, або початок застосування лікарських засобів, що метаболізуються CYP3A, пацієнтами, які вже отримують Паксловід, може підвищити концентрацію у плазмі крові лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування Паксловід з інгібіторами кальциневрину та інгібіторами mTOR. Необхідна консультація міждисциплінарної групи (наприклад, із залученням лікарів, фахівців з імуносупресивної терапії та/або спеціалістів з клінічної фармакології), щоб впоратися зі складністю спільного застосування шляхом ретельного та регулярного моніторингу концентрації імуносупресантів у сироватці крові та коригування дози імуносупресанта відповідно до останніх рекомендацій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Вплив інших лікарських засобів на дію препарату Паксловід.

Початок застосування інгібіторів чи індукторів CYP3A може відповідно збільшити або знизити концентрацію препарату Паксловід.

Ці взаємодії можуть призвести до:

• клінічно значущих побічних реакцій, які можуть спричинити серйозні, небезпечні для життя явища або летальні наслідки через посилення дії супутніх лікарських засобів;
• клінічно значущих побічних реакцій через посилення дії препарату Паксловід;
• втрати лікувального ефекту препарату Паксловід та можливого формування резистентності вірусу.

Перелік лікарських засобів, протипоказаних для одночасного застосування з нірматрелвіром І ритонавіром, і потенційно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). До терапії препаратом Паксловід і під час неї необхідно враховувати потенційні взаємодії з іншими лікарськими засобами. Під час терапії препаратом Паксловід слід переглядати супутню терапію і контролювати стан пацієнта для виявлення побічних реакцій, пов’язаних із супутнім застосуванням певних лікарських засобів.

Реакції гіперчутливості.

Під час терапії препаратом Паксловід було зафіксовано випадки анафілаксії, реакції гіперчутливості та серйозні шкірні реакції (включаючи токсичний епідермальний некроліз та синдром Стівенса-Джонсона) (див. розділ «Побічні реакції»), У разі виникнення ознак і симптомів клінічно значущої реакції гіперчутливості або анафілаксії слід негайно припинити застосування препарату Паксловід і призначити відповідне лікування та/або підтримувальну терапію.

Тяжке порушення функції нирок.

Наразі відсутні клінічні дані щодо пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (включно з пацієнтами з ТСНН). Фармакокінетичні дані (див. розділ «Фармакокінетика») вказують на те, що застосування препарату Паксловід пацієнтами з порушенням функції нирок тяжкого ступеня може призвести до його надмірної дії з потенційною токсичністю. Наразі немає жодних конкретних рекомендацій щодо корекції дози препарату, оскільки триває спеціальне дослідження. Таким чином, препарат Паксловід не слід призначати пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ <30 мл/хв, включно з пацієнтами з ТСНН на гемодіалізі). Тяжске порушення функції печінки.

Наразі відсутні фармакокінетичні й клінічні дані щодо застосування препарату у пацієнтів із порушенням функції печінки тяжкого ступеня. Таким чином, Паксловід не слід призначати пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня.

Гепатотоксичність.

У пацієнтів, які отримували ритонавір, спостерігалися підвищення активності печінкових трансаміназ, клінічний гепатит і жовтяниця. Тому пацієнтам із захворюваннями печінки, відхиленнями від норми показників печінкових проб або гепатитом призначати препарат Паксловід слід з обережністю.

Підвищення артеріального тиску.

Під час лікування препаратом Паксловід повідомлялося про випадки, як правило, несерйозної та перехідної гіпертонії. Особлива увага, що включає регулярний моніторинг артеріального тиску, повинна приділятися пацієнтам похилого віку, оскільки вони мають більший ризик виникнення серйозних ускладнень гіпертонії.

Ризик розвитку резистентності вірусу ВІЛ-1.

Оскільки нірматрелвір застосовують одночасно з ритонавіром, в осіб із неконтрольованою або недіагностованою інфекцією ВІЛ-1 існує певний ризик розвитку резистентності вірусу ВІЛ-1 до інгібіторів протеази ВІЛ.

Допоміжні речовини.

Таблетки нірматрелвіру містять лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як, непереносимість галактози, тотальна лактазна недостатність або синдром мальабсорбції глюкози й галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Таблетки нірматрелвіру й ритонавіру містять менш ніж 1 ммоль (23 мг) натрію на дозу, тобто практично «не містять натрію».

Жінки репродуктивного віку..

Наразі відсутні дані щодо застосування препарату Паксловід вагітними жінками, які б дозволили повідомляти пацієнтам про пов’язаний із лікуванням ризик порушення розвитку плоду. Під час лікування препаратом Паксловід і протягом 7 днів після його завершення (як запобіжний захід) жінкам ренродуашвного віку слід запобігати виникненню вагітності.

Застосування ритонавіру може знизити ефективність комбінованих гормональних контрацептивів. Пацієнтам, які застосовують комбіновані гормональні контрацептиви, слід

рекомендувати використовувати ефективний альтернативний метод контрацепції або додатковий бар’єрний метод контрацепції під час лікування препаратом Паксловід і до закінчення одного менструального циклу після завершення терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність.

Дані щодо застосування препарату Паксловід у вагітних жінок обмежені.

Під час досліджень нірматрелвіру на кроликах було виявлено ембріофетальну токсичність (зниження маси тіла плода), проте у щурів такий ефект не відзначався (див. розділ «Доклінічні дані щодо безпеки препарату»).

Дані у жінок, які застосовували ритонавір у період вагітності, не свідчать про збільшення частоти випадків вад розвитку порівняно з показниками, отриманими під час популяційних спостережень за виникненням вад розвитку.

У ході досліджень на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність ритонавіру (див.розділ «Доклінічні дані щодо безпеки препарату»),

Паксловід не рекомендується застосовувати у період вагітності, жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні методи контрацепції, за винятком випадків, коли лікування препаратом Паксловід однозначно показане відповідно до клінічного стану жінки.

Годування груддю.

Дані щодо застосування препарату Паксловід у жінок, які годують груддю, відсутні.

Невідомо, чи екскретується нірматрелвір у грудне молоко людини чи тварин, а також немає даних про вплив препарату на новонароджених І немовлят на грудному вигодовуванні або на лактацію. Обмежені опубліковані дані свідчать про те, що ритонавір потрапляє в грудне молоко. Немає інформації про вплив ритонавіру на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, або про вплив препарату на лактацію. Тому не можна виключити ризик для новонароджених / немовлят. Під час лікування препаратом Паксловід і протягом 7 днів після його завершення (як запобіжний захід) жінки мають припинити грудне вигодовування:

Вплив на непродуктивну функцію.

Дані про вплив препарату Паксловід (нірматрелвіру та ритонавіру) або лише ритонавіру на репродуктивну функцію людини відсутні. Під час досліджень нірматрелвіру й ритонавіру як окремих препаратів у щурів не було виявлено жодного впливу на фертильність (див. розділ «Доклінічні дані щодо безпеки препарату»).

Дози.

Рекомендована доза становить 300 мг нірматрелвіру (дві таблетки по 150 мг) і 100 мг ритонавіру (одна таблетка 100 мг) одночасно. Цю дозу слід застосовувати перорально кожні 12 годин протягом 5 днів. Лікування препаратом Паксловід слід розпочати якнайшвидше після встановлення діагнозу COVID-19 і протягом 5 днів після появи симптомів. Рекомендується пройти повний курс терапії тривалістю 5 днів, навіть якщо після початку лікування препаратом Паксловід пацієнт потребує госпіталізації через тяжку або критичну форму COVID-19.

У разі відхилення від установленої схеми лікування до 8 годин пацієнт має якнайшвидше прийняти пропущену дозу та повернутися до звичайного графіку застосування препарату. Якщо відхилення перевищує 8 годин, пацієнт не має приймати пропущену дозу та йому треба прийняти чергову дозу згідно звичайного графіку. Пацієнт не має застосовувати подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції нирок легкого ступеня (рШКФ від ≥ 60 до < 90 мл/хв) не потребують корекції дози препарату. Дозу препарату Паксловід для пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня (рШКФ від ≥ ЗО до < 60 мл/хв) слід зменшити до 150 мг/100 мг нірматрелвіру / ритонавіру кожні 12 годин протягом 5 днів. Це допоможе уникнути надмірної дії препарату (така корекція дози не досліджувалася в клінічних умовах). Препарат Паксловід не слід призначати пацієнтам із порушенням функції нирок тяжкого ступеня [рШКФ <30 мл/хв, включно з пацієнтами з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) на гемодіалізі] (див, розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Особливі рекомендації для пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня.

Блістер препарату для щоденного застосування має дві окремі частини. У кожній із них міститься дві таблетки нірматрелвіру та одна таблетка ритонавіру, що відповідає стандартній добовій дозі.

Саме тому пацієнтів із порушенням функції нирок помірного ступеня слід попередити про те, що кожні 12 годин вони мають застосовувати лише одну таблетку нірматрелвіру з таблеткою ритонавіру.

Порушення функції печінки.

Пацієнти з порушенням функції печінки легкого (клас А за шкалою Чайлда--Пло) або помірного ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) не потребують корекції дози препарату Паксловід. Паксловід протипоказаний пацієнтам із порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»), Супутня терапія за схемою, яка містить ритонавір або кобіцнетат.

Корекція дози препарату Паксловід не потрібна. Пацієнтам із діагнозом інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) або вірусом гепатиту С (ВГС), які отримують терапію за схемою, що містить ритонавір або кобіцистат, слід продовжувати лікування згідно з показаннями!.

Для перорального застосування.

Нірматрелвір слід застосовувати одночасно з ритонавіром. Недотримання вказівок щодо одночасного застосування нірматрелвіру з ритонавіром завадить досягти концентрації діючої речовини в плазмі крові, необхідної для отримання бажаного лікувального ефекту.

Паксловід можна застосовувати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»), Таблетки слід ковтати цілими. Не слід розжовувати, розламувати чи подрібнювати' таблетки,

оскільки дані щодо такого застосування наразі відсутні.

Безпека та ефективність застосування препарату Паксловід у пацієнтів віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

Лікування передозування препаратом Паксловід повинно передбачати загальні підтримувальні заходи, що містять моніторинг показників життєво важливих функцій та спостереження за клінічним станом пацієнта. Спеціального антидота на випадок передозування препаратом Паксловід не існує.

Резюме профілю безпеки.

Під час лікування препаратом Паксловід (нірматрелвір / ритонавір ЗООмг/ІООмг) найчастіше фіксувалися такі побічні реакції: дисгевзія (4.6%), діарея (3,0%), головний біль (1,2%) і блювання (1,2%).

Список побічних реакцій у вигляді таблиці.

Профіль безпеки препарату визначається за побічними реакціями, про які повідомляють лікарі під час клінічних досліджень та власне пацієнти.

Побічні реакції, зазначені в таблиці 5, класифіковані за системно-органним класом та частотою виникнення. Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

Побічні реакції на препарат Пакеловід

* Ці побічні реакції також є проявами реакції гіперчутлнвості.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

По 4 таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 150 мг та по 2 таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 100 мг у блістері, по 5 блістерів у картонній упаковці.

За рецептом.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH..

Пфайзер Італія С.р.л. / Pfizer Italia S.r.l.

Пфайзер Ірландія Фармасьютікалз / Pfizer Ireland Pharmaceuticals.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина / Betriebsstatte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.

або*

Локаліта Маріно дель Тронто — 63100 Асколі Пісено (АП), Італія / Localita Marino del Tronto — 63100 Ascoli Piceno (AP), Italy.

або*

Літтл Коннелл, Ньюбрідж, Ірландія. / Little Connell, Newbridge, Ireland.