Кортимент

діюча речовина: будесонід;

1 таблетка містить будесоніду 9 мг;

допоміжні речовини: кислота стеаринова; лецитин (соя); целюлоза мікрокристалічна; гідроксипропілцелюлоза; лактоза, моногідрат; кремнію діоксид колоїдний водний; магнію стеарат;

плівкова оболонка таблетки: метакрилатний співполімер (тип А), метакрилатний співполімер (тип В), тальк, титану діоксид (Е 171), триетилцитрат.

Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору з гравіюванням «МХ9» з одного боку.

Протизапальні засоби, що застосовуються у разі захворювань кишечнику. Кортикостероїди локальної дії. Будесонід. Код ATХ A07E A06.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Точний механізм дії будесоніду при лікуванні виразкового коліту (ВК) та мікроскопічного коліту (МК) до кінця не з’ясований. Загалом, будесонід пригнічує багато запальних процесів, включаючи продукцію цитокінів, активацію запальних клітин і експресію молекул адгезії на ендотеліальних і епітеліальних клітинах. У дозах, клінічно еквівалентних преднізолону, будесонід спричиняє значно менше пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи і має менший вплив на маркери запалення.

Дані клініко-фармакологічних і фармакокінетичних досліджень вказують на те, що механізм дії лікарського засобу Кортимент, таблетки, базується на локальній дії в кишечнику.

Фармакодинамічні ефекти

Таблетки мультиматричного (ММХ) будесоніду уповільненого вивільнення характеризуються багатоматричною структурою та вкриті шлунково-резистентною оболонкою, яка розчиняється в кишкових рідинах із рівнем рН більше 7.

Захисний шар захищає введену лікарську форму під час транспортування через шлунок і дванадцятипалу кишку до нижньої частини кишечнику. Коли захисний шар розчиняється, кишкове середовище вступає в контакт із матрицею гідрофільних полімерів, які починають набухати до формування в’язкої гелевої матриці. Розчинник, який проникає в гелеву матрицю, вивільняє активний інгредієнт із ліпофільних матриць. Потім будесонід із контрольованою швидкістю вивільняється в кишковий тракт під час проходження всієї товстої кишки.

Будесонід — це глюкокортикоїд, який застосовують при лікуванні запальних захворювань кишечнику. Він чинить місцеву протизапальну дію, але не знижує рівень кортизолу так, як системні глюкокортикоїди.

Клінічна ефективність

Виразковий коліт

Були проведені два рандомізовані контрольовані клінічні дослідження III фази, які включали 1022 дорослих пацієнтів з активним ВК легкого та помірного ступенів. 255 пацієнтів протягом 8 тижнів отримували Кортимент у дозі 9 мг/добу. Пацієнти, які були включені в дослідження, раніше не отримували лікування (42% загальної вибірки) або отримували лікування 5-аміносаліциловою кислотою, яке не було ефективним (58% загальної вибірки). Обидва дослідження включали препарат порівняння, месалазин і будесонід відповідно, для демонстрації чутливості аналізу. В обох дослідженнях застосовували таке визначення ремісії: UCDAI (індекс активності виразкового коліту) ≤ 1, ректальна кровотеча і частота дефекації − 0, нормальна слизова оболонка (без контактної кровоточивості) та зниження ендоскопічного індексу активності ≥ 1.

Таблиця 1

Вплив препарату Кортимент, таблетки 9 мг, на первинну кінцеву точку

В обох дослідженнях спостерігали статистично значущу різницю на користь препарату Кортимент, таблетки 9 мг, порівняно з плацебо, що становила 10,4% і 12,9% відповідно.

5-аміносаліцилова кислота є стандартом лікування ВК легкого та помірного ступенів. Результати прямого порівняльного дослідження препарату Кортимент і 5-аміносаліцилової кислоти недоступні. Таким чином, терапевтичне значення цього лікарського засобу ще має бути встановлене. Для деяких пацієнтів застосування препарату Кортимент як стартової терапії може мати позитивний результат.

Дані щодо застосування при мікроскопічному коліті (колагенозному коліті та лімфоцитарному коліті) наведені нижче. Системна біодоступність при цих захворюваннях подібна до такої, що описана для будесоніду лікарського засобу Кортимент у розділі «Фармакокінетика».

Колагенозний коліт

Було проведено два рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих індукційних дослідження клінічних та гістологічних ефектів застосування будесоніду 9 мг/добу на перебіг колагенозного коліту, тривалість досліджень становила шість та вісім тижнів. У перше дослідження були рандомізовані 23 пацієнти для отримання будесоніду 9 мг/добу і 22 пацієнти для отримання плацебо протягом 6 тижнів. Рівень клінічної ремісії був значно вище (р < 0,001) у групі будесоніду ніж в групі плацебо (86,9% порівняно з 13,6%). Гістологічне покращення спостерігалося у 14 пацієнтів групи будесоніду (60,9%) та в одного пацієнта групи плацебо (4,5%; р < 0,001). У другому дослідженні 10 пацієнтів були рандомізовані для отримання будесоніду протягом 8 тижнів (9 мг/добу 4 тижні, 6 мг/добу 2 тижні та 3 мг/добу 2 тижні) та десять — для отримання плацебо. Усі 10 пацієнтів, які отримували будесонід, мали клінічну відповідь порівняно з двома пацієнтами групи плацебо (р < 0,001). У двох відкритих дослідженнях (ввідна фаза рандомізації подвійно сліпих, плацебо-контрольованих підтримувальних досліджень) вивчали ефективність застосування будесоніду 9 мг/добу протягом 6 тижнів. У першому дослідженні 46 пацієнтів (96%) досягли клінічної ремісії в межах 2–30 днів (в середньому 6,4 дня), із значним покращенням консистенції стулу. У другому дослідженні із 42 пацієнтів, включених у дослідження, у 34 (81%) спостерігалася клінічна ремісія (середня частота дефекації три або менше на добу) на 6-му тижні.

Лімфоцитарний коліт

Дані при цьому показанні обмежені. Було проведено одне рандомізоване, подвійно сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, що включало 15 пацієнтів із лімфоцитарним колітом. Одинадцять пацієнтів отримували будесонід 9 мг/добу та чотири пацієнти отримували плацебо протягом 8 тижнів. Клінічна відповідь (визначена як щонайменше 50% зменшення частоти рухливості кишечнику) спостерігалася у 25% пацієнтів групи плацебо порівняно з 91% пацієнтів групи будесоніду (р = 0,03).

Застосування лікарського засобу Кортимент дітям не вивчали.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому звичайної мікронізованої сполуки будесоніду абсорбція, за всіма ознаками, є повною. Значна частка діючої речовини препарату абсорбується з клубової кишки та висхідної ободової кишки.

Системна доступність будесоніду після одноразового прийому препарату Кортимент, таблетки 9 мг, порівняно з існуючою формою будесоніду, капсули пролонгованої дії по 3 мг, у здорових добровольців була подібною та становила приблизно 10% при первинному проходженні через печінку. Максимальна концентрація будесоніду в плазмі крові становить приблизно 1,3–1,8 нг/мл через 13–14 годин після введення. Одночасне застосування препарату Кортимент у формі таблеток з їжею не мало клінічно значущого впливу на абсорбцію. Була продемонстрована відсутність можливості кумуляції препарату при багаторазовому застосуванні.

Розподіл

Будесонід має високий обсяг розподілу (приблизно 3 л/кг). Зв’язування з білками плазми крові становить у середньому 85–90%.

Біотрансформація

Будесонід піддається інтенсивній біотрансформації в печінці з утворенням метаболітів із низькою глюкокортикоїдною активністю. Глюкокортикоїдна активність основних метаболітів, 6-бета-гідроксибудесоніду і 16-альфа-гідроксипреднізолону, не перевищує 1% від активності будесоніду. Метаболізм будесоніду головним чином опосередковується ферментом CYP3A цитохрому P450.

Виведення

Швидкість виведення будесоніду обмежена ступенем поглинання. Будесонід має високий системний кліренс (приблизно 1,2 л/хв).

Немає даних або досвіду щодо фармакокінетики таблеток Кортимент у дітей.

Доклінічні дані з безпеки

Сполучне доклінічне токсикологічне та токсикокінетичне дослідження з порівняння препарату Кортимент, таблетки з уповільненим вивільненням, з існуючою формою будесоніду уповільненого вивільнення у мавп виду Сynomolgous підтвердило, що таблетки Кортимент мають відстрочену пікову дію та слабшу сумарну дію порівняно з існуючою формою будесоніду, в той час як за токсикологічним профілем ці форми співставні.

За доклінічними даними побічні реакції на будесонід, такі як збільшення маси тіла, атрофія надниркових залоз і вилочкової залози, зміна кількості лейкоцитів у крові, є менш серйозними або подібними до реакцій на інші глюкокортикоїди. Як і в разі застосування інших глюкокортикостероїдів, залежно від дози, тривалості застосування і пов’язаних захворювань, ці реакції можуть також спостерігатися і в людини.

Будесонід не впливає на фертильність у щурів. У вагітних щурів і кролів будесонід, як і інші глюкокортикостероїди, спричиняє загибель плода й аномалії розвитку плода (менший розмір посліду, внутрішньоутробна затримка росту плода і скелетні аномалії). Було виявлено, що деякі глюкокортикоїди призводять до розвитку вовчої пащі у тварин. Актуальність цих висновків для людини не встановлена (див. також розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

У ряді досліджень in vitro та in vivo будесонід не мав мутагенного ефекту. Спостерігалося незначне збільшення числа базофільних включень у печінці в довготривалих дослідженнях будесоніду на щурах, а в дослідженнях канцерогенності спостерігалося збільшення числа випадків первинних гепатоцелюлярних новоутворень, астроцитом (у самців щурів) і пухлин молочних залоз (у самок щурів). Ці пухлини, ймовірно, спричинені дією специфічних рецепторів стероїдів, збільшенням метаболічного навантаження та анаболічного впливу на печінку; ці ефекти також спостерігали в дослідженнях інших глюкокортикостероїдів на щурах, а отже є специфічними для класу ефектами у цього виду тварин.

Безпека та ефективність застосування препарату Кортимент дітям віком до 18 років не досліджувалися. Через відсутність інформації застосування препарату у педіатричній практиці не рекомендоване до отримання додаткових даних.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози не потрібна, але досвід застосування препарату Кортимент пацієнтам літнього віку є обмеженим.

Пацієнти з порушеннями функції печінки та нирок

Застосування препарату Кортимент 9 мг не вивчали у пацієнтів із порушеннями функції печінки та нирок, тому необхідно призначати препарат з обережністю та ретельно спостерігати за станом пацієнтів цієї групи.

Спосіб застосування

Приймати 1 таблетку препарату Кортимент 9 мг вранці перорально, натще або з їжею. Таблетку слід запити склянкою води; її не можна розламувати, розтирати або розжовувати, оскільки плівкова оболонка, яка вкриває таблетку, забезпечує уповільнене вивільнення.

Безпека та ефективність застосування препарату Кортимент дітям (віком до 18 років) не досліджувалися, тому препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Даних немає.

Повідомлення про підозрювані побічні ефекти

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дає змогу постійно вести моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Просимо медичних працівників повідомляти про будь-які можливі побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Кортимент призначають для індукції ремісії у дорослих пацієнтів з активним виразковим колітом (ВК) легкого та помірного ступеня, коли лікування 5-аміносаліциловою кислотою є недостатнім, та для індукції ремісії у пацієнтів з активним мікроскопічним колітом (МК).

Підвищена чутливість до будесоніду, сої, арахісу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Дослідження взаємодії не проводили.

Будесонід головним чином метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Інгібітори цього ферменту, наприклад кетоконазол, ітраконазол, інгібітори протеази ВІЛ (включаючи кобіцистатвмісні продукти) і грейпфрутовий сік, можуть збільшувати системну експозицію будесоніду в декілька разів та підвищувати ризик системних побічних ефектів (див. розділ «Особливості застосування»). Цієї комбінації слід уникати, окрім випадків, коли користь переважає підвищений ризик системних побічних ефектів кортикостероїдів, в такому разі за станом пацієнтів слід спостерігати щодо системних побічних ефектів кортикостероїдів. Якщо застосовують комбіноване лікування, то період між прийомом препаратів комбінації повинен бути якомога довшим; також потрібно розглянути питання про зниження дози будесоніду. Ймовірність того, що будесонід буде пригнічувати інші препарати, які метаболізуються за допомогою CYP3A4, є невисокою, оскільки будесонід має низьку спорідненість до цього ферменту.

Супутнє лікування індукторами CYP3A4, такими як карбамазепін, може послабити дію будесоніду, тому може бути необхідним підвищення дози.

До препаратів, які при взаємодії з кортикостероїдами можуть становити значну небезпеку для окремих пацієнтів, належать серцеві глікозиди (підвищення впливу за рахунок зниження рівня калію) та діуретики (підвищення виведення калію).

При одночасному застосуванні з естрогенами або пероральними контрацептивами у жінок спостерігалося збільшення плазмової концентрації та посилення дії кортикостероїдів, але цей ефект не спостерігався при одночасному застосуванні будесоніду та комбінованих низькодозових пероральних контрацептивів.

Хоча дослідження відсутні, одночасне застосування з холестираміном або антацидами може зменшити поглинання будесоніду, як і інших препаратів. Тому ці препарати слід приймати не одночасно, а щонайменше з двогодинним інтервалом.

У рекомендованих дозах омепразол не впливає на фармакокінетику будесоніду для перорального застосування, в той час як циметидин виявляє незначний ефект, що не має клінічного значення.

Через можливість пригнічення функції надниркових залоз тести на стимуляцію адренокортикотропного гормону (АКТГ) для діагностики недостатності гіпофіза можуть демонструвати хибні результати (низькі рівні).

Препарат Кортимент слід з обережністю призначати пацієнтам з інфекціями, артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, остеопорозом, виразковою хворобою шлунка, глаукомою або катарактою, з діабетом або глаукомою в сімейному анамнезі або з будь-яким іншим станом, коли застосування глюкокортикоїдів може мати небажані наслідки.

При застосуванні системних та місцевих кортикостероїдів можуть виникати порушення зору. Якщо у пацієнта наявні такі симптоми, як затьмарення зору або інші види порушення зору, рекомендується направити його на консультацію до офтальмолога для оцінки можливої причини цих порушень, які можуть бути спричинені катарактою, глаукомою або більш рідкісним захворюванням, таким як центральний серозний хоріоретиніт, про що повідомляли при застосуванні системних та місцевих кортикостероїдів.

Зниження функції печінки може впливати на виведення глюкокортикоїдів, включаючи будесонід, у результаті чого спостерігається їхня сильніша системна експозиція. Слід враховувати можливість виникнення системних побічних реакцій. Можливі системні побічні реакції включають глаукому.

У разі припинення лікування може бути рекомендовано поступове зниження дози під наглядом лікаря.

Лікування препаратом Кортимент призводить до більшого зниження рівня системних стероїдів порівняно зі звичайними глюкокортикоїдами для перорального застосування. Перехід від терапії іншими стероїдами може призвести до появи симптомів, пов’язаних зі зміною рівня системних стероїдів. Протягом періоду відміни препарату деякі пацієнти можуть мати неспецифічні симптоми, наприклад біль у м’язах і суглобах. Якщо в рідкісних випадках виникають такі симптоми, як втома, головний біль, нудота і блювання, слід запідозрити загальний недостатній ефект кортикостероїду. У такому разі іноді необхідне тимчасове збільшення дози системних кортикостероїдів.

Оскільки відомо, що кортикостероїди виявляють імунологічний ефект, одночасне застосування препарату Кортимент може спричинити зниження імунної відповіді на вакцини.

Слід уникати одночасного застосування препарату Кортимент із кетоконазолом або іншими потужними інгібіторами CYP3A4. Якщо це неможливо, то період між застосуванням цих препаратів повинен бути якомога довшим; також потрібно розглянути можливість зниження дози препарату Кортимент (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Після споживання значної кількості соку грейпфрута (який пригнічує активність CYP3A4 переважно в слизовій оболонці кишечнику) системна експозиція будесоніду для перорального застосування збільшується приблизно вдвічі. Як і в разі прийому інших препаратів, які головним чином метаболізуються за допомогою CYP3A4, слід уникати регулярного вживання в їжу грейпфрута або грейпфрутового соку одночасно з прийомом будесоніду (інші соки, такі як апельсиновий або яблучний, не пригнічують активність CYP3A4) (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування лікарського засобу Кортимент може призвести до позитивних результатів тестів на допінг. Застосування цього препарату з метою допінгу може бути небезпечним для здоров’я.

Кортимент містить лецитин (із соєвої олії). Якщо пацієнт має підвищену чутливість до арахісу або сої, цей препарат не слід застосовувати.

Таблетки Кортимент містять лактози моногідрат, тому препарат не слід призначати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази або синдром мальабсорбції глюкози-галактози.

Загальні застереження та запобіжні заходи при застосуванні кортикостероїдів:

• Спостерігається адренокортикальна супресія у разі переходу пацієнтів від терапії системними кортикостероїдами зі сильнішою системною дією.
• Пригнічення запальної відповіді та імунної системи підвищує сприйнятливість до інфекцій.
• Кортикостероїди можуть спричиняти пригнічення гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи та зниження реакції на стрес. Якщо пацієнти піддаються хірургічному втручанню або іншому виду стресу, рекомендується додаткове лікування системними кортикостероїдами.
• У пацієнтів, які застосовують глюкокортикоїди перорально, вітряна віспа та кір можуть мати більш тяжкий перебіг. Особливу увагу слід приділити профілактиці у пацієнтів, які раніше не мали цих захворювань. Якщо пацієнти інфіковані або підозрюється інфікування, необхідно розглянути питання про припинення лікування або зменшення дози глюкокортикостероїдів на розсуд лікаря.
• Можуть виникати системні побічні реакції на стероїди, особливо якщо вони призначаються у високих дозах і протягом тривалого періоду часу. Такі реакції можуть включати синдром Кушинга, пригнічення функції надниркових залоз, затримку росту, зниження мінеральної щільності кісткової тканини, катаракту, глаукому і, дуже рідко, широкий спектр психічних/поведінкових порушень (див. розділ «Побічні реакції»).
• Необхідно виявляти особливу обережність при розгляді питання про застосування системних кортикостероїдів пацієнтам із наявністю, в тому числі в анамнезі (самого пацієнта або будь-яких родичів першого ступеня), тяжких афективних розладів.
• Заміна лікування високоефективними системними кортикостероїдами іноді демаскує алергічні реакції, такі як риніт і екзема, які раніше перебували під контролем системного препарату.

Вагітність

Дані про застосування інгаляційного будесоніду великою кількістю жінок під час вагітності вказують на відсутність побічних реакцій. Хоча немає жодних даних про результати вагітностей після перорального застосування, біодоступність після такого застосування є низькою. В експериментах на тваринах при застосуванні високих доз кортикостероїди виявилися шкідливими (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Кортимент слід застосовувати під час вагітності, тільки якщо очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Період годування груддю

Будесонід потрапляє в грудне молоко.

Підтримувальне лікування інгаляційним будесонідом (від 200 до 400 мкг 2 рази на добу) хворих на астму жінок, які годують груддю, призводить до нехтовно малої системної експозиції будесоніду у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні.

У фармакокінетичному дослідженні оцінена добова доза у немовлят становила 0,3% добової дози матері для обох дозових рівнів, а середня концентрація у плазмі крові немовлят оцінювалася як 1/600 концентрації, що спостерігалася у плазмі крові матері, що дає змогу припустити повну оральну біодоступність у немовляти.

Концентрації будесоніду у плазмі крові немовлят знаходилися у межах, які були менше межі визначення. На основі даних, одержаних для інгаляційного будесоніду, та виходячи з факту лінійної фармакокінетики в межах терапевтичних дозових інтервалів, очікується, що при пероральному та ректальному застосуванні терапевтичних доз будесоніду експозиція у дітей на грудному вигодовуванні буде низькою. Ці дані свідчать на користь продовження перорального та ректального застосування будесоніду під час годування груддю.

Фертильність

Даних про вплив препарату Кортимент на фертильність людини немає. Не було встановлено жодного впливу будесоніду на фертильність щурів.

Дослідження здатності препарату Кортимент впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати, що іноді можуть виникати запаморочення або підвищена втомлюваність (див. розділ «Побічні реакції»).

Дозування

Дорослі

Рекомендована добова доза для індукції ремісії при виразковому коліті та мікроскопічному коліті: по 1 таблетці 9 мг вранці, тривалість курсу лікування − до 8 тижнів.

У разі припинення лікування може бути корисним поступово знижувати дозу (детальнішу інформацію про припинення лікування наведено в розділі «Особливості застосування»).

Через низьку системну доступність таблеток Кортимент немає підстав вважати, що гостре передозування навіть за дуже високих доз призведе до гострої клінічної кризи.

Специфічного антидоту на випадок гострого передозування не існує.

Лікування складається з підтримувальної та симптоматичної терапії.

Інформація про побічні реакції під час клінічних досліджень представлена в таблиці 2. Інформація про побічні ефекти, пов’язані з терапевтичним класом препарату, представлена у таблиці 3. У клінічних дослідженнях II і III фаз частота побічних ефектів при застосуванні препарату Кортимент, таблетки, у рекомендованій дозі 9 мг/добу була порівнюваною з плацебо. Більшість побічних ефектів мали легку або помірну інтенсивність.

Класифікація частоти виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000); дуже рідко (<1/10 000).

Таблиця 2

Інформація про побічні ефекти Кортименту під час клінічних досліджень, що спостерігалися більше одного разу (n =255)

Таблиця 3

Побічні реакції, пов’язані з терапевтичним класом препарату (протизапальні інтестинальні лікарські засоби, місцеві кортикостероїди, будесонід)

*Примітка: Кортимент не рекомендований для застосування дітям (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Більшість перерахованих побічних реакцій також характерна для інших системних глюкокортикоїдів. Можуть спостерігатися побічні реакції, що є типовими для системних глюкокортикостероїдів (наприклад, ознаки синдрому Кушинга та затримка росту). Такі побічні ефекти залежать від дози, тривалості лікування, одночасного або попереднього застосування кортикостероїдів або індивідуальної чутливості.

3 роки.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в упаковці.

За рецептом.

Космо С.П.А., Італія.

Віа К. Коломбо, 1, 20045 Лайнате (МІ), Італія.