Амбрізентан Аккорд 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою (Ambrisentan Accord 10 mg film-coated tablets)

Амбрізентан Аккорд 5 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Амбрізентан Аккорд 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Амбрізентан Аккорд 5 мг — таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Кожна таблетка містить 5 мг амбрізентану.

Допоміжні речовини з відомим ефектом: кожна таблетка містить близько 37,50 мг лактози (у вигляді моногідрату), близько 0,14 мг лецитину (сої) (Е 322) та приблизно 0,08 мг спеціального червоного барвника АС (Е 129).

Амбрізентан Аккорд 10 мг таблетки вкриті плівковою оболонкою.

Кожна таблетка містить 10 мг амбрізентану.

Допоміжні речовини з відомим ефектом: кожна таблетка містить приблизно 37,50 мг лактози (у вигляді моногідрату), близько 0,14 мг лецитину (сої) (Е 322) та приблизно 0,19 мг спеціального червоного барвника АС (Е 129).

Повний список допоміжних речовин див. у розділі 6.1.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Амбрізентан Аккорд 5 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Світло-рожеві, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, з тисненням «5» на одній стороні, діаметром приблизно 7,0 мм.

Амбрізентан Аккорд 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Глибоко-рожеві, овальні, двоопуклі таблетки, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «10» на одній стороні, розміром приблизно 9,9 мм х 5,0 мм.

Амбрізентан призначений для лікування легенево-артеріальної гіпертензії (ЛАГ) у дорослих пацієнтів, за класифікацією віднесений до II або III функціонального класу ВООЗ, включно застосування у комбінованій терапії (див. розділ 5.1). Ефективність була продемонстрована при ідіопатичній ЛАГ (ІРАН) та при сполучнотканинній хворобі, асоційованій з ЛАГ.

Лікування має призначатися лікарем, що має досвід лікування ЛАГ.

Дозування

Амбрізентан у якості монотерапії

Амбрізентан слід приймати перорально у починаючи з дозування у 5 мг один раз на добу. Цю початкову дозу можна збільшити до 10 мг один раз на добу, залежно від клінічної реакції та переносимості.

Амбрізентан у поєднанні з тадалафілом

При одночасному застосуванні з тадалафілом амбрізентан слід титрувати до 10 мг один раз на добу.

У дослідженні AMBITION пацієнти отримували по 5 мг амбрізентану на добу протягом перших восьми тижнів, після чого його титрували до 10 мг, залежно від переносимості (див. розділ 5.1). При одночасному застосуванні з тадалафілом пацієнти отримували початкову дозу 5 мг амбрізентану та 20 мг тадалафілу. Виходячи з результатів переносимості, дозу тадалафілу титрували до 40 мг через 4 тижні, а дозу амбрізентану титрували до 10 мг через 8 тижнів. Це було досягнуто у більш ніж 90% пацієнтів. Дози також можна зменшити, виходячи з результатів переносимості.

Існує обмежена кількість даних, які вказують на те, що раптова відміна амбрізентану не може бути пов'язана із загостренням ЛАГ.

Якщо амбрізентан вводять у поєднанні з циклоспорином А, дозу слід обмежити до 5 мг один раз на добу, а пацієнта слід ретельно тримати під наглядом (див. розділи 4.5 та 5.2).

Спеціальні групи пацієнтів

Люди похилого віку

Для пацієнтів у віці старше 65 років не потрібна корекція дозування препарату (див розділ 5.2).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з нирковою недостатністю коригування дози не потрібне (див. розділ 5.2). Досвід застосування амбрізентану для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) обмежений; у цій підгрупі лікування препаратом слід розпочинати з обережністю, а також слід бути особливо обережним при збільшенні дози амбрізентану до 10 мг.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Амбрізентан не досліджувався у пацієнтів з печінковою недостатністю (з цирозом або без нього). Основними шляхами виведення амбрізентану є глюкуронування та окислення з подальшим виведенням з жовчі. Тому можна очікувати, що ризики застосування (сmах та AUC) амбрізентану можуть зростати при печінковій недостатності. Тому застосування амбрізентану не слід розпочинати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю або з клінічно значущим підвищенням амінотрансферази печінки (утричі вище максимальної норми (> 3 x BGN); див. розділи 4.3 та 4.4).

Педіатричні пацієнти

Рівень безпеки та ефективність застосування амбрізентану у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені. Клінічні дані відсутні (див. розділ 5.3 — наявні відомості щодо неповнолітніх).

Спосіб застосування

Таблетку рекомендується ковтати цілою; таблетку можна приймати з їжею або без їжі. Не рекомендується розбивати, розтрощувати або розжовувати таблетку.

Підвищена чутливість до активної речовини (речовин), до сої або до будь-якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1 (див. розділ 4.4).

Вагітність (див. розділ 4.6).

Жінки дітородного віку, які не використовують надійний метод контрацепції (див. розділи 4.4 та 4.6).

Грудне вигодовування (див. розділ 4.6).

Важка печінкова недостатність (з цирозом або без нього) (див. розділ 4.2).

Вихідні значення з амінотрансферази печінки (аспартатамінотрансфераза (AST) та/або аланін амінотрансферази (ALT)) > 3 х BGN (див. розділи 4.2 і 4.4).

Ідіоматичний легеневий фіброз (ІЛФ) з вторинною легеневою гіпертензією або без неї (див. розділ 5.1).

Амбрізентан не вивчався на достатній кількості пацієнтів з метою встановлення співвідношення користі/ризиків ЛАГ, класифікований ВООЗ за функціональним класом 1.

Ефективність амбрізентану для монотерапії не встановлена у пацієнтів з ЛАГ, класифікований ВООЗ за функціональним класом IV. Якщо клінічний стан пацієнта погіршується, слід розглянути терапію, рекомендовану для важкої фази захворювання (наприклад, епопростенол).

Функції печінки

Аномальні функції печінки були пов'язані з легенево-артеріальною гіпертензією (ЛАГ). Випадки, що відповідають аутоімунному гепатиту, включаючи можливі загострення основного аутоімунного гепатиту, ураження печінки та підвищення рівня печінкових ферментів, можливо пов’язані з лікуванням, спостерігалися при застосуванні амбрізентану (див. розділи 4.8 та 5.1). Тому перед початком лікування амбрізентаном слід визначити печінкові амінотрансферази (АЛТ та АсАТ), і лікування не слід розпочинати у пацієнтів з вихідним вмістом АЛТ та/або АСТ > 3 x BGN (див. розділ 4.3).

Пацієнти повинні проходити обстеження на наявність ознак ураження печінки, при цьому рекомендується щомісяця перевіряти рівень АЛТ та ACT. Якщо у пацієнтів виявляється стійке, незрозуміле, клінічно значуще підвищення рівня АЛТ та/або ACT, або якщо підвищення АЛТ та/або ACT супроводжується ознаками чи симптомами ураження печінки (наприклад, жовтяницею), лікування препаратом Амбрізентан слід припинити.

У пацієнтів без клінічних ознак ураження печінки або жовтяниці можна розглянути можливість повторного початку застосування амбрізентану після того, як печінкові ферменти нормалізуються. Рекомендується консультація гепатолога.

Концентрація гемоглобіну

Зниження рівня гемоглобіну та гематокриту було пов'язано з антагоністами рецепторів ендотеліну (ERA), такими як амбрізентан. Найчастіше ці зниження виявляли протягом перших чотирьох тижнів лікування. Загалом концентрація гемоглобіну після цього стабілізувалася. Середнє зниження концентрації гемоглобіну від вихідного рівня (діапазон від 0,9 до 1,2 г/дл) зберігалося у довгостроковому відкритому продовженні основних клінічних досліджень Фази З протягом чотирьох років лікування амбрізентаном. У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки анемії, що потребували переливання клітин крові (дивись розділ 4.8).

Не рекомендується розпочинати лікування амбрізентаном для пацієнтів з клінічно значущою анемією. Рекомендується вимірювати рівень гемоглобіну та/або гематокриту під час лікування амбрізентаном, наприклад через 1 місяць, через 3 місяці та періодично після цього, як зазвичай відбувається в клінічній практиці. Якщо спостерігається клінічно значуще зниження гемоглобіну або гематокриту, а також після виключення інших причин, слід розглянути можливість зменшення дози або її припинення.

Частота анемії була підвищена при одночасному застосуванні амбрізентану з тадалафілом (частота побічних реакцій 15%) порівняно з частотою анемії при одночасному застосуванні амбрізентану та тадалафілу (7% та 11%) відповідно.

Затримка рідини

Периферичний набряк спостерігався з антагоністами рецепторів ендотеліну (ERA), включаючи амбрізентан. Більшість випадків периферичних набряків у клінічних випробуваннях з амбрізентаном мали легкий або помірний ступінь тяжкості, хоча це може бути частіше і важче у пацієнтів віком від 65 років. У короткочасних клінічних дослідженнях периферичний набряк спостерігався частіше при застосуванні 10 мг амбрізентану (див. розділ 4.8).

Повідомлялося в постмаркетингових звітах про затримку рідини, що виникала протягом кількох тижнів після початку терапії амбрізентаном, а в деяких випадках вимагала застосування діуретиків або госпіталізації для лікування рідини або декомпенсованої серцевої недостатності (ДСП). Якщо у пацієнтів раніше спостерігалася затримка рідини, перед початком застосування амбрізентану слід належним чином подбати про це.

Якщо під час терапії амбрізентаном розвивається клінічно значне затримка рідини, із збільшенням ваги або без неї, слід провести додаткові дослідження, щоб визначити причину, таку як амбрізентан або серцева недостатність, та потенційну потребу у специфічному лікуванні або припиненні терапії амбрізентаном. Частота периферичних набряків збільшилася при одночасному застосуванні амбрізентану з тадалафілом (частота побічних реакцій 45%) порівняно з частотою периферичних набряків, коли амбрізентан та тадалафіл застосовувались для монотерапії (38% та 28%) відповідно. Частота периферичних набряків була найвищою у перший місяць початку лікування.

Жінки дітородного віку

Лікування Амбрізентаном жінок репродуктивного віку не слід розпочинати, якщо результат тесту на вагітність до початку лікування не є негативним і не застосовувалася надійна контрацепція. Якщо немає впевненості, яку пораду щодо контрацепції слід дати окремому пацієнту, слід розглянути питання про консультацію у гінеколога. Рекомендуються проводити щомісячні тести на вагітність під час прийому амбрізентану (див. розділи 4.3 та 4.6).

Легенева венооклюзійна хвороба

Повідомлялося про випадки набряку легенів при застосуванні судинорозширювальних препаратів, таких як антагоністи рецепторів ендотеліну (ERA), пацієнтами з легеневою венооклюзійною хворобою. Тому слід розглянути можливість розвитку легеневої венооклюзійної хвороби у пацієнтів з ЛАГ, у яких під час лікування амбрізентаном розвивається гострий набряк легенів.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Пацієнти, які проходять курс лікування амбрізентаном, повинні перебувати під ретельним наглядом на початку лікування рифампіцином (див. розділи 4.5 та 5.2).

Допоміжні речовини

Таблетки Амбрізентан Аккорд містять лактозу (у вигляді моногідрату).

Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами, пов’язаними з толерантністю до галактози, загальним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози, не повинні приймати цей препарат.

Таблетки Амбрізентан Аккорд містять лецитин, отриманий із сої.

Амбрізентан не слід застосовувати, якщо пацієнт має підвищену чутливість до сої (див. розділ 4.3).

Таблетки Амбрізентан Аккорд містять спеціальний червоний барвник AC (Е129):

Ця допоміжна речовина може викликати алергічні реакції.

Таблетки Амбрізентан Аккорд містять натрій (кроскармелоза натрію):

Цей лікарський засіб містить менше 1 моль натрію (23 мг) на одиницю дози, тобто по суті він «без натрію».

У неклінічних дослідженнях in vitro та in vivo ферменти, що метаболізують лікарські засоби фази І або II, не заглушалися та не індукувались у клінічно значущих концентраціях амбрізентаном. Це говорить про те, що амбрізентан має низький потенціал для зміни профілю ліків, що метаболізуються цими шляхами.

Потенціал амбрізентану індукувати активність CYP3A4 вивчався на здорових добровольцях; результати свідчать про відсутність індукуючого ефекту амбрізентану на ізофермент CYP3A4.

Циклоспорин А

Одночасне застосування амбрізентану з циклоспорином А у рівноважному стані призвело до збільшення ефекту амбрізентану у 2 рази серед здорових добровольців. Це може бути пов’язано з пригніченням циклоспорином А транспортерів та метаболічних ферментів, що беруть участь у фармакокінетиці амбрізентану. Тому при одночасному застосуванні з циклоспорином А дозу амбрізентану слід обмежити до 5 мг один раз на добу (див. розділ 4.2). Багаторазові дози амбрізентану не впливали на дію циклоспорину А, а корегування дози циклоспорину А не було виправданим.

Рифампіцин

У здорових добровольців одночасне застосування рифампіцину (інгібітора поліпептиду, що транспортує органічні аніони [інгібітор ОАТР], сильного індуктора CYP3A та 2С19 та індуктора P-gp та уридиндифосфо-глюкуронозилтрансферази [UGT]) після початкових доз пов'язане з тимчасовим (приблизно у 2 рази) збільшенням ефекту дії амбрізентану. Однак, починаючи з 8 дня, рівномірне застосування рифампіцину не мало клінічно значущого впливу на дію амбрізентану. Пацієнти, які проходять курс лікування амбрізентаном, повинні перебувати під ретельним наглядом на початку лікування рифампіцином (див. розділи 4.4 та 5.2).

Інгібітори фосфодіестерази

Спільне введення амбрізентану з інгібітором фосфодіестерази, силденафілом або тадалафілом (обидва субстрати CYP3A4) здоровим добровольцям не зробило істотного впливу на фармакокінетику інгібітору фосфодіестерази або амбрізентану (див. розділ 5.2).

Інші цільові методи лікування ЛАГ

Ефективність та безпека амбрізентану при одночасному застосуванні з іншими препаратами для лікування ЛАГ (наприклад, з простаноїдами та розчинними стимуляторами гуанілатциклази) спеціально не вивчалися у контрольованих клінічних випробуваннях на пацієнтах з ЛАГ див. розділ 5.1). Не відбувалося конкретної взаємодії препарату, як очікується, зі стимуляторами розчинної гуанілатциклази або гіростаноїдами, на основі отриманих даних біотрансформації (див. розділ 5.2). Однак конкретних досліджень взаємодії з цими препаратами не проводилося. Тому рекомендується бути обережним під час одночасного застосування цих препаратів.

Оральні контрацептиви

Стаціонарне застосування 10 мг амбрізентану здоровими добровольцями не мало значного впливу на фармакокінетику одноразової дози етинілестрадіолу та норетиндрон у складі орального контрацептиву в клінічному дослідженні (див. розділ 5.2). На підставі цього фармакокінетичного дослідження очікується, що амбрізентан не матиме значною впливу на дію естрогену або контрацептивів на основі прогестагену.

Варфарин

У дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, амбрізентан не впливав на фармакокінетику рівноважного стану та антикоагулянтну активність варфарину (див. розділ 5.2). Варфарин також не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику амбрізентану. Крім того, амбрізентан не мав чинного впливу на пацієнтів при застосуванні тижневої дози антикоагулянта типу варфарину, а також на протромбіновий час (ПЧ) та міжнародне нормалізоване відношення (МНВ).

Кетоконазол

Введення кетоконазолу (потужного інгібітора CYP3A4) у рівноважному стані не призвело до клінічно значущого збільшення ефекту дії амбрізентану (див. розділ 5.2).

Вплив амбрізентану на регулятори біотрансформації ксенобіотиків

In vitro амбрізентан не мав інгібуючого впливу на транспортери людини у клінічно значущих концентраціях, включаючи Р-глікопротеїн (Pgp), протеїн стійкості до раку молочної залози (BCRP), білок 2, пов’язаний з багаторазовою резистентністю (MRP2 — білок, пов'язаний з багаторазовою стійкістю до препаратів), інгібітори помпи жовчних кислот (BSEP), поліпептиди, що переносять органічні аніони (ОАТР1В1 та ОАТР1ВЗ), та залежний від натрію таурохолатний спільно транспортуючий поліпептид (NTCP).

Амбрізентан є субстратом для Pgp-опосередкованого витоку.

Дослідження in vitro на гепатоцитах щурів також показали, що амбрізентан не індукує експресію білка Pgp, BSEP або MRP2.

Стабільне застосування амбрізентану у здорових добровольців не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику одноразової дози дигоксину, субстрату для Pgp (див. розділ 5.2).

Жінки дітородного віку

Лікування амбрізентаном не слід розпочинати у жінок репродуктивного віку, якщо результат попереднього тесту на вагітність не є негативним і не застосовується надійна контрацепція. Рекомендуються проводити щомісячні тести на вагітність під час лікування амбрізентаном.

Вагітність

Амбрізентан протипоказаний під час вагітності (див. розділ 4.3). Дослідження на тваринах показали, що амбрізентан є тератогенним. Досвіду роботи з людьми не накопичено.

Жінок, які приймають амбрізентан, слід інформувати про ризик для плода, а у разі запліднення слід розпочати альтернативне лікування (див. розділи 4.3. 4.4 та 5.3).

Грудне вигодовування

Невідомо, чи виділяється амбрізентан у грудне молоко людини. Екскреція амбрізентану у грудне молоко не досліджувалася у тварин. Тому амбрізентан протипоказаний під час годування груддю (див. розділ 4.3).

Чоловіча фертильність

У чоловіків розвиток атрофії канальців яєчок було пов'язано з хронічним введенням антагоністу рецепторів ендотеліну, включаючи амбрізентан (див. розділ 5.3). Хоча в дослідженні ARIES-E не було виявлено чітких доказів несприятливого впливу на кількість сперматозоїдів при тривалому впливі амбрізентану, хронічне введення амбрізентану було пов'язане з маркерами змін у сперматогенезі. Спостерігалося зниження концентрації інгібіну В у плазмі та збільшення концентрації ФСГ у плазмі крові. Вплив на фертильність чоловіків невідомий, але не можна виключити порушення сперматогенезу. У клінічних дослідженнях хронічний прийом амбрізентану не асоціювався зі зміною тестостерону в плазмі.

Амбрізентан має незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Клінічний стан пацієнта та профіль побічних реакцій амбрізентану (таких як гіпотензія, запаморочення, астенія, втома) слід враховувати при оцінці здатності пацієнта виконувати завдання, що вимагають оцінки, керування автомобілем або когнітивних навичок (див. розділ 4.8). Пацієнти повинні знати, як вони реагують на амбрізентан, перш ніж керувати автотранспортом або працювати з механізмами.

Стислий опис профілю безпеки

У клінічних дослідженнях безпечність амбрізентану оцінювали на предмет монотерапії та/або у поєднанні з іншими препаратами у більш ніж 1200 пацієнтів, які лікувалися від ЛАГ (див. розділ 5.1). Побічні реакції на лікарські засоби, виявлені у 12-тижневому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні, наведені нижче за класом системних органів та частотою. Інформація з довгострокових неплацебо-контрольованих досліджень (ARIES-E та AMBITION (у поєднанні з тадалафілом)) також наведена нижче. Ніяких раніше невідомих побічних ефектів не було виявлено при тривалому лікуванні або при поєднанні амбрізентану з тадалафілом. При більш тривалому спостереженні в неконтрольованих дослідженнях (термін середнього спостереження — 79 тижнів) профіль безпеки був подібним до того, що спостерігався у короткочасних дослідженнях. Плановий дані фармаконагляду також включені.

Периферичний набряк, затримка рідини та головний біль (включаючи синусовий головний біль та мігрень) були найпоширенішими побічними реакціями, що спостерігалися при застосуванні амбрізентану. Більш висока доза (10 мг) була пов'язана з більш високою частотою цих побічних реакцій, і периферичний набряк, як правило, є більш вираженим у пацієнтів віком від 65 років і старших у короткочасних клінічних дослідженнях (див. розділ 4.4).

Таблиця побічних реакцій

Частотні групи реакцій визначаються як: дуже поширені (> 1/10), поширені (> 1/100 до <1/10), нечасті (> 1/1000 до <1/100), рідкісні (> 1/10000 до <1 /1000), дуже рідкісні (< 1/10000) та невідомі (неможливо оцінити за наявними даними).

Для залежних від дозування побічних реакцій частотна група відображає вищу дозу амбрізентану. Частотні групи не враховують інші фактори, такі як зміна тривалості дослідження, існуючі стани та основні характеристики пацієнта. Не виключено, що категорії частот побічних реакцій, які призначаються на основі досвіду клінічних випробувань, не відображають частоту побічних реакцій, що зустрічається у звичайній клінічній практиці. У кожній групі частот побічні реакції представлені в порядку зменшення їх серйозності.

НП — не повідомляється.

1. Див. розділ Опис вибраних побічних реакцій.

2. Частота головного болю виявилася вищою при застосуванні 10 мг Амбрізентану.

3. Рутинні дані про фармаконагляд та частоту його проведення на основі досвіду плацебо-контрольованих клінічних випробувань.

4. Дані звичайного фармаконагляду.

5. Більшість випадків серцевої недостатності, про яку повідомлялося, були пов'язані із затримкою рідини. Дані отримують із звичайного фармаконагляду, частотність проведення якого грунтується на статистичному моделюванні даних плацебо-контрольованих клінічних випробувань.

6. Повідомлялося про випадки загострення задишки невідомого походження незабаром після початку лікування амбрізентаном.

7. Виникнення закладеності носа залежало від дози амбрізентану під час лікування.

8. Під час лікування амбрізентаном повідомлялося про випадки аутоімунного гепатиту, включаючи випадки загострення аутоімунного гепатиту та пошкодження печінки.

9. Висип включає еритематозний висип, узагальнений висип, папульозний та сверблячий висип.

Опис окремих побічних реакцій

Зниження гемоглобіну

У постмаркетинговий період повідомлялося про випадки анемії, що потребували переливання клітин крові (див. розділ 4.4). Частота зниження гемоглобіну (анемія) була вищою при застосуванні 10 мг амбрізентану. Під час 12-тижневих плацебо-контрольованих клінічних досліджень 3-ї фази середня концентрація гемоглобіну знизилася у пацієнтів у групах амбрізентану; вони спостерігалися вже на 4-му тижні (зменшилися на 0,83 г/дл). Середні зміни у порівнянні з вихідним показником стабілізувалися протягом наступних восьми тижнів. Всього у 17 пацієнтів (6,5%) у групах лікування амбрізентаном спостерігалося зниження гемоглобіну > 15% від вихідного рівня, і показники були нижче нижньої межі норми.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про підозрювані побічні ефекти після реєстрації ліків. Таким чином можна постійно контролювати взаємозв’язок між користю та ризиками препарату. Фахівці в області охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які передбачувані побічні реакції через Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Веб-сайт: www.lareb.nl.

Немає ще досліджень щодо пацієнтів з ЛАГ, які отримували щоденні дози амбрізентану більше 10 мг. У здорових добровольців одноразові дози становили 50 мг та 100 мг (у 5–10 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу) були асоційовані з головним болем, почервонінням шкіри, запамороченнями, нудотою та закладеності носа.

Через механізм дії передозування амбрізентану потенційно може призвести до гіпотензії (див. Розділ 5.3). У разі вираженої гіпотензії можуть бути необхідні активні серцево-судинні заходи. Специфічний антидот відсутній.

антигіпертензивні засоби, інші гіпотензивні засоби, код АТС: С02КХ02.

Механізм дії

Амбрізентан є перорально активним антагоністом селективних ERA-рецепторів до рецептора ендотеліну А (ЕТа), що належить до класу пропанової кислоти. Ендотелій відіграє важливу роль у патофізіології ЛАГ.

Амбрізентан є сильним (Кі 0,016 nМ) та високо селективним антагоністом ЕТа (приблизно в 4000 разів більше селективним для ЕТа у порівнянні з ЕТв).

Амбрізентан блокує рецептори підтипу ЕТа, які в основному розташовані в клітинах гладких м’язів судин та кардіоміоцитів. Це запобігає опосередкованій активації ендотелію у вторинних системах оповіщення, що призводить до звуження судин та проліферації клітин гладкої мускулатури.

Враховуючи перевагу амбрізентану щодо ЕТА перед рецептором ЕТв. очікується, що продукція вазодилататорів оксиду азоту та простацикліну зберігається за допомогою рецептора ЕТв.

Клінічна ефективність та безпека

Було проведено два рандомізованих, подвійно сліпих, багатоцентрових, плацебо-контрольованих ключових дослідження фази З (ARIES-1 та -2). У дослідженні ARIES-1 брало участь 201 пацієнтів та порівнювалась дія амбрізентану з плацебо у дозуванні 5 мг та 10 мг. У дослідженні ARIES-2 брало участь 192 пацієнтів та порівнювалась дія амбрізентану з плацебо у дозуванні 2,5 мг і 5 мг.

В обох дослідженнях Амбрізентан додавали у поєднанні з підтримуючими та іншими ліками пацієнтів; це могло бути поєднання дигоксину, антикоагулянтів, діуретиків, кисню та судинорозширювальних засобів (блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ). Пацієнти, які брали участь, були хворі на ідіопатичну легеневу артеріальну гіпертензію (ШАГ) або легеневу артеріальну гіпертензію (ЛАГ), пов’язані із захворюванням сполучної тканини (PAH-CTD). Більшість пацієнтів мали симптоми, що належать до функціонального класу II ВООЗ (38,4%) або III (55,0%).

Були виключені пацієнти з наявними захворюваннями печінки (цироз печінки або клінічно значне підвищення амінотрансферази) та пацієнти, які отримували іншу специфічну терапію ЛАГ (наприклад, простаноїди). У цих дослідженнях гемодинамічні параметри не оцінювалися. Первинною кінцевою точкою, визначеною для досліджень Фази 3, було поліпшення фізичної активності, оцінене зміною від базової лінії після 6-хвилинної ходьби (6MWA) через 12 тижнів. В обох дослідженнях, лікування амбрізентаном призвело до значного поліпшення в 6MWA з кожною дозою.

Покращення, скориговане плацебо, у середньому 6 МВт на 12 тижні порівняно з вихідним становило 30,6 метра (95% ДІ: від 2,9 до 58,3 метра; р = 0,008) та 59,4 метра (95% ДІ: від 29,6 до 89,3 метра; р <0,001) для Група 5 мг у ОВЕНІ -1 та -2 відповідно. Поліпшення, скориговане плацебо, у середньому 6 МВт на 12 тижні для пацієнтів у групі 10 мг. в ОВЕНІ-1 становило 51,4 метра (95% ДІ: від 26,6 до 76,2 метрів; р <0,001).

Був проведений заздалегідь узагальнений аналіз досліджень фази З (ARIES-C). Середнє покращення для 6MWA, скориговане плацебо, склало 44,6 метра (95% ДІ: від 24,3 до 64,9 метрів; р <0,0001) для дози 5 мг. та 52,5 метра (95% ДІ: від 28,88 до 76,2 метра; р <0,0001) для дози 10 мг.

У дослідженні ARIES-2 лікування амбрізентаном (група комбінованих доз) значно затримувало час клінічної регресії ПАГ порівняно з плацебо (р <0,001); відносний ризик зменшився на 80% (95% ДІ: від 47% до 92%). Вимірювання включало: летальні випадки, трансплантацію легенів, госпіталізацію з приводу ЛАГ, передсердну септостомію, додавання інших препаратів для лікування ЛАГ та критерії ранньої відміни. Статистично значуще збільшення (3,41 ± 6,96) спостерігалося для групи комбінованих доз порівняно з плацебо (-0,20 ± 8,14, р = 0,005) за шкалою фізичних функцій дослідження SF-36.

Лікування амбрізентаном призвело до статистично значущого покращення індексу задишки Борга (BDI) на 12-му тижні (плацебо-скоригований BDI-1,1 (95% ДІ: від -1,8 до -0,4; р = 0,019; група комбінованих доз)).

Довгострокові дані

Пацієнти, що брали участь у дослідженнях ARIES1 та 2, також мали право брати участь у довгостроковому відкритому розширеному дослідженні ARIESЕ (n = 383), Сукупна середня дія препарату становила приблизно 145 ± 80 тижнів, а максимальна дія тривала приблизно 295 тижнів. Ключовими первинними кінцевими точками цього дослідження були частота та тяжкість побічних реакцій, пов’язаних з тривалим впливом амбрізентану, включаючи сироваткові ЛФТ. Результати безпеки, які спостерігаються після тривалого впливу амбрізентану в цьому були узгоджені з результатами 12 тижнів плацебо — контрольованими досліджень.

Спостережувана ймовірність виживання у пацієнтів, які отримували амбрізентан (група комбінованих доз амбрізентану) через 1, 2 та 3 роки, становила 93%, 85%та 79% відповідно. У відкритому дослідженні (АМВ222) амбрізентан вивчали у 36 пацієнтів, щоб оцінити частоту підвищення концентрації амінотрансферази в сироватці крові у пацієнтів, які раніше припинили іншу терапію ЕРА через аномальні амінотрансферази. Протягом середньої тривалості лікування амбрізентаном — 53 тижнів у жодного із пацієнтів, що брали участь, не підтверджено АЛТ у сироватці крові > 3xBGN, що потребує постійного припинення. У п’ятдесяти відсотків пацієнтів протягом цього періоду дозу амбрізентану збільшували з 5 мг до 10 мг.

Сукупна частота відхилень від норми амінотрансферази сироватки крові > 3xBGNу всіх дослідженнях фази II та III (включаючи відкриті розширення відповідно) становила 17 із 483 пацієнтів із середньою тривалістю експозиції 79,5 тижнів. Це означає, що це відбувається 2,3 рази на 100 пацієнто-років впливу амбрізентану. В на ARIES- Е не сліпого тривалого дослідження дворічний ризик розвитку сироватки амінотрансферази було підвищено > 3 х ULN у хворих, які одержували амбрізентан — 3,9%.

Інша клінічна інформація

Поліпшення показників гемодинаміки було відзначено у пацієнтів з ЛАГ після 12 тижнів лікування (n = 29) у дослідженні II фази (АМВ220). Лікування амбрізентаном призвело до збільшення середнього серцевого індексу, зниження середнього легеневого артеріального тиску та зниження середнього легеневого судинного опору.

Під час лікування Амбрізентаном повідомлялося про зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску. У плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях тривалістю 12 тижнів зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску від вихідного рівня до кінця лікування становило 3 мм рт.ст. та 4,2 мм рт.ст. відповідно. Середнє зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску зберігалося до 4 років лікування амбрізентаном у довгостроковому відкритому дослідженні ARIESЕ.

У дослідженні взаємодії лікарських засобів у здорових добровольців не спостерігалося клінічно важливого впливу на фармакокінетику амбрізентану або силденафілу, і ця комбінація добре переносилася. Частка пацієнтів, які одночасно отримували амбрізентан та силденафіл, у дослідженнях ARIES-E та АМВ222 становила 22 пацієнти (5,7%) та 17 пацієнтів (47%) відповідно. Крім того, побічних ефектів у цих пацієнтів не спостерігалося.

Клінічна ефективність у поєднанні з тадалафілом

Було проведено багатоцентрове, подвійне сліпе, поетапне дослідження результатів Фази 3 з активним порівняльником (АМВ112565/AMBITION) для оцінки ефективності початкового поєднання амбрізентану та тадалафілу з монотерапією або одним амбрізентаном, або лише тадалафілом. Це дослідження було проведено у 500 пацієнтів з ЛАГ, які раніше не проходили лікування, рандомізовано 2:1:1 відповідно. Жоден пацієнт не отримував плацебо самостійно. Первинний аналіз включав комбіновану групу проти об’єднаних груп монотерапії. Були також проведені підтримуючі порівняння групи комбінованої терапії з окремими групами монотерапії. Пацієнти зі значною анемією, затримкою рідини або рідкісними захворюваннями сітківки були виключені, як описано в критеріях, використаних дослідниками. Пацієнти з вихідними показниками АЛТ та АСТ > 2 х BGN також були виключені з участі.

На початковому етапі 96% пацієнтів раніше не лікувалися за допомогою будь-якої специфічної терапії ЛАГ, а середній час від встановлення діагнозу до початку дослідження становив 22 дні. Пацієнти почали приймати 5 мг амбрізентану та 20 мг тадалафілу та титрували до 40 мг тадалафілу на 4-му тижні та 10 мг амбрізентану на 8-му тижні, якщо не було проблем з переносимістю. Середня тривалість подвійного сліпого лікування для комбінованої терапії становила більше 1,5 років.

Первинною кінцевою точкою був час до першої події клінічної невдачі, що визначається як:

• смерть або
• госпіталізація через погіршення стану ЛАГ,
• прогресування захворювання,
• незадовільна довгострокова клінічна відповідь.

Середній вік усіх пацієнтів становив 54 роки (SD 15; діапазон 18–75 років). На печатку лікування пацієнти мали II та III категорію ФК ВООЗ (31%) — (69%). Ідіопатична або спадкова ЛАГ була найпоширенішою причиною захворювання у досліджуваній популяції (56%), потім ЛАГ, спричинене порушеннями сполучної тканини (37%), ЛАГ, асоційоване з лікарськими засобами та токсинами (3%), виправлена проста вроджена вада серця ( 2%) та ВІЛ (2%). Пацієнти з класами II та III ФК ВООЗ мали середнє вихідне значення 6 МВт 353 метри.

Кінцеві точки результату

Лікування комбінованою терапією призвело до зменшення ризику на 50% (коефіцієнт ризику [HR] 0,502; 95% ДІ: від 0,348 до 0,724; р = 0,0002) від складеної кінцевої точки клінічної невдачі до візиту до остаточної оцінки порівняно з групою монотерапії [малюнок 1 та таблиця 1]. Ефект від лікування був зумовлений зменшенням на 63% госпіталізацій при комбінованій терапії, був виявлений на ранній стадії та підтримувався. Ефективність комбінованої терапії щодо первинної кінцевої точки була послідовною у порівнянні з індивідуальною монотерапією та у підгрупах за віком, етнічним походженням, географічним регіоном, причиною захворювання (IPAH/hPAH та PAH-CTD). Ефект був значним для пацієнтів як з ФК II, так і з ФК III.

Мал. 1

Час до клінічної невдачі

Таблиця 1

Вторинні кінцеві точки

Тестувалися вторинні кінцеві точки

Таблиця 2

Ідіопатичний легеневий фіброз

Дослідження було проведено у 492 пацієнтів з ідіопатичним легеневим фіброзом (ІФФ) (амбрізентан N = 329, плацебо N = 163), з яких 11% мали вторинну легеневу гіпертензію (3 група ВООЗ). Це дослідження було припинено достроково, коли не вдалося досягти первинної кінцевої точки ефективності (дослідження ARTEMIS-IPV). У групі амбрізентану 90 випадків (27%) прогресування МПФ (включаючи госпіталізацію через дихальну недостатність) або смерть сталося порівняно з 28 випадками (17%) у групі плацебо. Тому амбрізентан протипоказаний пацієнтам з ІПФ з вторинною легеневою гіпертензією або без неї (див. розділ 4.3).

Поглинання

У людей амбрізентан швидко всмоктується. Після перорального прийому максимальна концентрація амбрізентану в плазмі (cmax) зазвичай досягається приблизно через 15 години, як з їжею, так і без неї. Сmax і площа під кривою концентрація-час у плазмі крові (AUC) збільшуються пропорційно дозі в діапазоні терапевтичних доз. Рівноважний стан зазвичай досягається після чотирьох днів повторного застосування.

Дослідження харчового ефекту, що порівнювало введення амбрізентану здоровим добровольцям натще з вживанням після їжі з високим вмістом жиру, показало, що Сmax знизився на 12%, a AUC залишився незмінним. Це зниження пікової концентрації не є клінічно значущим, тому амбрізентан можна приймати з їжею або без неї.

Розповсюдження

Амбрізентан має високу зв’язування з білками плазми крові. Зв’язування білків плазми Амбрізентан іn vitro в середньому 98,8% та не залежить від концентрації в діапазоні доз 0,2–20 мкг/мл. Амбрізентан переважно зв'язується з альбуміном (96.5%) та у меншій мірі з альфа 1-кислотним глікопротеїном.

Розподіл еритроцитів при вживанні амбрізентану низький, середнє співвідношення у плазма крові: — 0,57 у чоловіків та 0,61 у жінок відповідно.

Біотрансформація

Амбрізентан — це несульфонамідна (пропіонова кислота) ЕРА.

Амбрізентан глюкуронідується кількома ізоферментами UGT (UGT1A9S, UGT2B7Sта UGT1A3S) з утворенням амбусентану глюкуроніду (13%). Амбрізентан також піддається окислювальному перетворенню переважно за допомогою CYP3A4 і меншою мірою за допомогою CYP3A5 та CYP2C19 з утворенням 4-гідроксиметил Амбрізентану (21%), який далі глюкуронідується до 4-гідроксиметил амбрізентану глюкуроніду (5%). Спорідненість зв'язування 4-гідроксиметил амбрізентану з рецептором ендотеліну людини в 65 разів менша, ніж у амбрізентану. Отже, при концентраціях, що спостерігаються в плазмі (приблизно 4% відносно вихідного амбрізентану), 4- гідроксиметил амбрізентан не очікується сприяття фармакологічній активності амбрізентану.

Дані in vitro вказують на те, що амбрізентан на 300 мкм призводить до менш ніж 50% інгібування UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (до 30%) або ферментів цитохрому Р450 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, та ЗА4 (до 25%). In vitro амбрізентан не має інгібуючої дії на засоби біотранспортації людини, такі як Pgp, BCRP. MRP2, BSEP, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ та NTCP у клінічно значущих концентраціях. Крім того, Амбрізентан не індукував експресію білка MRP2, Pgp або BSEP у гепатоцитах щурів. Взяті разом дані in vitro вказують на те, що Амбрізентан у клінічно значущих концентраціях (Сmax у плазмі до 3,2 пМ) малоймовірно впливає на ферменти 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, цитохрому Р450 UGT1A1, UGT1A6, UGT2B7 або цитохрому Р450. 2D6, 2Е1, ЗА4 або транспортування через BSEP. BCRP, Pgp, MRP2, ОАТР1В1/3 або NТCР.

Вплив амбісентану у рівноважному стані (10 мг один раз на добу) на фармакокінетику та фармакодинаміку одноразової дози варфарину (25 мг), виміряної у ПТ та МНВ, вивчали на 20 здорових добровольцях. Амбрізентан не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику або фармакодинаміку варфарину. Одночасне застосування з варфарином також не впливало на фармакокінетику амбрізентану (див. розділ 4.5).

Ефект семиденного дози силденафілу (20 мг три рази на день) на фармакокінетику одноразової дози амбрізентану та ефект семиденного дози амбрізентану (10 мг один раз в день) на фармакокінетику були вивчені у поєднанні з разовою дозою силденафілу на 19 здорових добровольцях. За винятком збільшення 13% в силденафілу Смакс після спільного введення З амбрізентану не було ніяких змін фармакокінегичних параметрів силденафілу, силденафілу і N-дезметил-амбрізентану. Це невелике збільшення силденафілу Смакс не рахується клінічно значущим (див. розділ 4.5) стійкого стану амбрізентану (10 мг один раз в день) на фармакокінетику одноразової дози тадалафілу та наслідків стійкого стану тадалафілу (40 мг один раз в день) на разовій дозі амбрізентану щодо фармакокінетики були досліджені у 23 здорових добровольців. Амбрізентан не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику тадалафілу. Одночасне застосування з тадалафілом також не впливало на фармакокінетику амбрізентану (див. розділ 4.5).

У 16 здорових добровольців вивчали вплив багаторазового прийому кетоконазолу (400 мг один раз на добу) на фармакокінетику одноразової дози 10 мг амбрізентану. Вплив амбрізентану, виміряний за AUC (о-і nf) та Сmax аж відповідно збільшився на 35% та 20%. Навряд чи ця зміна ефекту дії матиме будь-яке клінічне значення, тому амбрізентан можна одночасно застосовувати з кетоконазолом.

Вплив повторних доз циклоспорину А (100–150 мг два рази в день) у стаціонарних станах фармакокінетики амбрізентану (5 мг один раз в день) та ефекти повторних доз амбрізентану (5 мг один раз в день) у стаціонарних станах фармакокінетики циклоспорину А (100 150 мг двічі на день) досліджувались у здорових добровольців. Амбрізентан 3макс і AUC о-т) збільшився (на 48% і 121%, відповідно), в поєднанні з повторними дозами циклоспорину А. На основі цих змін, доза амбрізентану повинна бути обмежена до 5 мг один раз в день, як це вводять в поєднанні з циклоспорином А (див. розділ 4.2). Однак повторні дози амбрізентану не мали клінічно значущого впливу на вплив циклоспорину А, та корегування дози циклоспорину А не було виправдано.

Вплив гострої та повторної дози рифампіцину (600 мг 1 раз на добу) на фармакокінетику амбісентану у рівноважному стані (10 мг 1 раз на добу) вивчали у здорових добровольців. Після початкових доз рифампіцину спостерігалося тимчасове збільшення AUC амбрізентану (0-т) (121% та 116% відповідно після першої та другої доз рифампіцину). ймовірно, через опосередковане рифампіцином пригнічення ОАТР. Однак не було клінічно значущого впливу на ефект амбрізентану з 8-го дня після багаторазових доз рифампіцину. Пацієнти, які проходять курс лікування амбрізентаном, повинні перебувати під ретельним наглядом на початку лікування рифампіцином (див. розділи 4.4 та 4.5).

Вплив повторної дози Амбрізентану (10 мг) на фармакокінетику одноразової дози дигоксину вивчали у 15 здорових добровольців. Багаторазове дозування амбрізентану призвело до невеликого збільшення дигоксину в навантаженні AUC о найнижчих концентрацій та 29% збільшення дигоксину Сmах. Збільшення дигоксину при застосуванні багаторазових доз амбрізентану не вважалося клінічно значущим і не вимагає корекції дози дигоксину (див. розділ 4.5).

Вплив 12-денного прийому амбрізентану (10 мг один раз на добу) на фармакокінетику пероральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол (35 пг) та норетиндрон (1 мг), вивчали у здорових жінок-добровольців. Сmax та AUC були дещо знижені для етинілестрадіо.лу (на 8%о та 4% відповідно) та дещо підвищені для норетиндрону (13% та 14% відповідно). Ці зміни ефекту етинілестрадіолу або норетиндрону були невеликими і малоймовірними були клінічно значущими (див. розділ 4.5).

Виведення

Амбрізентан та його метаболіти виводяться переважно з жовчю після метаболізму в печінці та/або поза печінкою. Приблизно 22% перорально введеної дози виділяється з сечею та 3,3% незміненого Амбрізентану. Період напіввиведення з плазми у людини становить від 13,6 до 16,5 годин.

Спеціальні групи пацієнтів.

На підставі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу у здорових добровольців та пацієнтів з ЛАГ на фармакокінетику амбрізентану істотно не впливали стать чи вік (див. розділ 4.2).

Порушення функції нирок

Амбрізентан не метаболізується або не виводиться (не видаляється) нирками. У популяційному фармакокінетичному аналізі було виявлено, що кліренс креатиніну є статистично значущим коваріатором, що впливає на кліренс амбрізентану всередину. Величина зниження орального кліренсу є скромною (20–40%) у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, і тому малоймовірно, що це матиме будь-яке клінічне значення. Однак його слід з обережністю застосову вати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (див. розділ 4.2).

Порушення функції печінки

Основними шляхами метаболізму амбрізентану є глюкуронування та окислення з подальшим виведенням з жовчі; тому при печінковій недостатності можна очікувати збільшення ефекту (cmax AUC) амбрізентану. У популяційному фармакокінетичному аналізі виявилося, що пероральний кліренс зменшився як функція підвищення рівня білірубіну. Однак величина ефекту білірубіну є скромною (у порівнянні з типовими пацієнтами з білірубіном 0,6 мг/дл, у пацієнтів із підвищеним білірубіном 4,5 мг/дл буде приблизно на 30% нижчий пероральний кліренс амбрізентану). Фармакокінетика амбрізентану не вивчалася у пацієнтів з печінковою недостатністю (з цирозом або без нього), тому застосування амбрізентану не слід розпочинати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю або з клінічно значущим підвищенням амінотрансфераз печінки (> 3xBGN) (див. розділи 4.3 та 4.4).

Через ефект первинного фармакологічного класу висока одноразова доза амбрізентану (наприклад, передозування) може знизити артеріальний тиск з потенційною можливістю викликати гіпотензію та симптоми пов'язані з розширенням судин.

Не було показано, що амбрізентан є інгібітором транспорту жовчних кислот і не викликає явної гепатотокси чності.

Запалення та зміни епітелію в носовій порожнині спостерігалися після хронічного введення гризунам на рівні експозиції нижче терапевтичних рівнів, досягнутих у людини. Крім того, після хронічного введення високих доз амбрізентану у собак з експозицією більш ніж у 20 разів вище, ніж у пацієнтів, спостерігалися незначні запальні реакції.

У носовій порожнині щурів, які отримували амбрізентан при експозиції в три рази вище клінічної AUC, спостерігали гіперплазію носової етмоподібної кістки в турбінаті. Гіперплазія кісток носа не спостерігалася при застосуванні амбрізентану у мишей або собак. У щурів гіперплазія тубінатів — відома реакція запалення носа, заснована на досвіді застосування інших речовин.

Було виявлено, що амбрізентан розпадався при випробуванні у високих дозах у клітинах ссавців in vitro. Не було виявлено жодних доказів того, що амбрізентан мав мутагенну або генотоксичну дію у бактерій та у двох дослідженнях in vivo на гризунах.

У дворічних пероральних дослідженнях на щурах та мишах не було отримано жодних доказів канцерогенного потенціалу. Відбулося невелике збільшення фіброаденоми молочної залози, доброякісної пухлини, у самців щурів лише у найвищій дозі. Системний вплив амбризетану у самців щурів у цій дозі (на основі рівноважної AUC) був у шість разів вищим, ніж клінічна доза, досягнута при прийомі 10 мг на добу.

Канальцева атрофія яєчок, у деяких випадках асоційована з аспермією, спостерігалася у дослідженнях токсичності та фертильності при повторних пероральних дозах на самцях щурів та мишей без межі безпеки. Патологія яєчок не були повністю вилікувані протягом періодів оцінки без дози. Проте жодної патології яєчок не виявлено у дослідженнях на собаках тривалістю до 39 тижнів при експозиції в 35 разів більше, ніж у людей на основі AUC. У щурів-самців при всіх випробуваних дозах (до 300 мг/кг/добу) ефект амбрізентану на рухливість сперматозоїдів не спостерігався. Невелике зменшення (<10%) відсотка морфологічно нормальних сперматозоїдів спостерігалося при 300 мг/кг/добу, але не при 100 мг/кг/добу (> в 9 разів перевищує клінічну експозицію при 10 мг/добу). Вплив амбрізентану на чоловічу фертильність невідомий.

Було виявлено, що амбрізентан є тератогенним для щурів та кроликів. Аномалії нижньої щелепи, язика та/або піднебіння спостерігалися при всіх випробуваних дозах. Крім того, у дослідженні на щурах спостерігали підвищену частоту дефектів міжшлуначкової перегородки, аномалій судин тіла, аномалій щитовидної залози та тимуса, окостеніння базальної феноїдної кістки та виникнення пупкової вени ліворуч від сечового міхура замість правої. Тератогенність є ефектом класу ERA.

Введення амбрізентану самкам щурів протягом третього семестру гестаціїдо лактації спричинило несприятливий вплив на поведінку матері, зниження виживаності дитинчат та погіршення репродуктивної здатності дитинчат (за спостереженням за невеликими яєчками під час розтину) при впливі 3-кратної AUC максимальна рекомендована доза для людини.

У неповнолітніх щурів, яким вводили амбрізентан перорально один раз на добу протягом 7–26, 36 або 62 днів після пологів, зменшилася маса мозку (від -3% до -8%) без морфологічних або нейро поведінкових змін після звуків дихання, апное та гіпоксії, сприймається. Ці ефекти мали місце при експозиції приблизно в 1.8–7 разів від експозиції у дітей у дозі 10 мг (у віці від 9 до 15 років), виходячи з AUC. Клінічна значимість цього висновку для педіатричної популяції до кінця не вивчена.

Ядро таблетки

Целюлоза мікрокристалічна

Натрію кроскармелоза

Лактоза моногідрат

Магнію стеарат

Плівкова оболонка

Спирт полівініловий, частково гідролізований

Титану діоксид (Е 171)

Тальк

Макрогол

Лецитин (соєвий) (Е 322)

Червона аллюра АС (Е 129)

Не застосовується.

3 роки.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Алюміній/Алюміній блістери.

Розмір упаковки блістерів з одиничною дозою по 10x1 та 30x1 таблетки, вкриті оболонкою. ПВХ/ПВдХ/алюміній блістери.

Розмір упаковки блістерів з одиничною дозою по 10x1 та 30x1 таблетки, вкриті оболонкою. Не всі розміри упаковок можуть бути в продажу.

Особливих вимог до видалення немає.

Аккорд Хелскеа Б.В./Accord Healthcare B.V.

вул. Вінхонтлаан 200/Winthontlaan 200

3526 КВ м. Утрехт/3526 KV Utrecht

Нідерланди/Netherland.