Дустарін^® (Dustarin)

Допоміжні речовини: бутилгідрокситолуол (Е321); гліцерину монокаприлокапрат (тип І);
оболонка капсули: желатин; гліцерин; титану діоксид (Е171); заліза оксид жовтий (Е172); вода очищена.

Дутастерид - 0,5 мг

фармакодинаміка. Дутастерид — подвійний інгібітор 5α-редуктази, що гальмує як тип 1, так і тип 2 ізоферментів 5α-редуктази, які відповідають за перетворення тестостерону на 5α-дигідротестостерон. Дигідротестостерон — це андроген, який у першу чергу відповідає за гіперплазію тканини передміхурової залози. Максимальне зниження рівня дигідротестостерону на тлі прийому дутастериду залежить від дози і відмічається в перші 1–2 тиж. Після 1-го та 2-го тижня застосування дутастериду в добовій дозі 0,5 мг середня концентрація дигідротестостерону знижується на 85 і 90% відповідно.
У пацієнтів із доброякісною гіперплазією передміхурової залози, які отримували 0,5 мг дутастериду на добу, середнє зниження рівня дигідротестостерону становило 94% через 1 рік і 93% — через 2 роки лікування, середній рівень тестостерону підвищувався на 19% через 1 і через 2 роки.
Фармакокінетика. Дутастерид застосовувати перорально у вигляді р-ну в м’яких желатинових капсулах. Після прийому разової дози 0,5 мг пік концентрації препарату в сироватці крові досягається через 1–3 год. Абсолютна біодоступність становить 60%. Біодоступність не залежить від прийому їжі.
Дутастерид після одноразового або багаторазового прийому має великий об’єм розподілу (300–500 л). Відсоток зв’язування з білками крові — понад 99,5%.
При застосуванні в добовій дозі 0,5 мг 65% постійної стійкої концентрації дутастериду в сироватці крові досягається через 1 міс лікування і близько 90% — через 3 міс. Стабільна концентрація дутастериду близько 40 нг/мл у сироватці крові досягається після 6 міс застосування в добовій дозі 0,5 мг. Як і в сироватці крові, стійка концентрація дутастериду в сім’яній рідині досягається через 6 міс. Після 52 тиж лікування середня концентрація дутастериду в сім’яній рідині становить 3,4 нг/мл (у межах 0,4–14 нг/мл). Відсоток розподілу дутастериду із сироватки крові до сім’яної рідини — близько 11,5%.
In vitro дутастерид метаболізується ферментами CYP 3A4 цитохрому P450 людини до двох моногідроксильних метаболітів.
За даними спектрометричного аналізу, в сироватці крові людини виявляється незмінений дутастерид, 3 головних метаболіти (4'-гідроксидутастерид, 1,2-дигідродутастерид і 6-гідроксидутастерид) і 2 малих метаболіти (6,4'-дигідроксидутастерид і 15-гідроксидутастерид).
Дутастерид інтенсивно метаболізується. Після перорального прийому дутастериду в дозі 0,5 мг/добу 1–15,4% (у середньому 5,4%) застосованої дози виводиться з калом у вигляді незміненого дутастериду. Решта застосованої дози виводиться у вигляді метаболітів.
У сечі виявляються лише сліди незміненого дутастериду (менше 0,1% застосованої дози). Кінцевий Т_½ дутастериду становить 3–5 тиж. Залишки дутастериду в сироватці крові можуть бути виявлені через 4–6 міс після закінчення лікування.
За даними вивчення фармакокінетики та фармакодинаміки, змінювати дозу дутастериду згідно з віком пацієнта не потрібно.
Вплив ниркової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали. Однак при прийомі 0,5 мг дутастериду у людини із сечею виводиться менше 0,1% дози, тому змінювати дозу пацієнтам із нирковою недостатністю не потрібно.
Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ЗАСТОСУВАННЯ).
Безпека та клінічні дослідження
Серцева недостатність. Повідомляли про дослідження застосування дутастериду в поєднанні з тамсулозином для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози. Частота виникнення серцевої недостатності (збірне поняття) у групі комбінованої терапії була вищою, ніж у будь-якій групі монотерапії дутастеридом або тамсулозином.
У порівняльному дослідженні плацебо з хіміопрофілактикою дутастеридом за участю чоловіків віком 50–75 років з попередньо негативним результатом біопсії стосовно раку передміхурової залози і початковим рівнем простатспецифічного антигену (PSA) 2,5–10,0 нг/мл у чоловіків віком 50–60 років або 3–10 нг/мл у чоловіків віком від 60 років встановлено, що частота виникнення серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид 0,5 мг один раз на добу, вища порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо. У ретроспективному аналізі цього дослідження показана вища частота серцевої недостатності у пацієнтів, які приймали дутастерид і блокатор α-адренорецеторів одночасно, порівняно з суб’єктами, які приймали дутастерид без блокатора α-адренорецепторів, плацебо і блокатор α-адренорецепторів або плацебо без блокатора α-адренорецепторів. Причинного зв’язку між застосуванням дутастериду (окремо або в комбінації з блокаторами α-адренорецепторів) та виникненням серцевої недостатності не встановлено (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Рак передміхурової залози і низькодиференційовані пухлини. Повідомляли про дослідження порівняння плацебо та дутастериду за участю чоловіків віком 50–75 років з попередньо негативним результатом біопсії стосовно раку передміхурової залози і початковим рівнем PSA 2,5–10 нг/мл у чоловіків віком 50–60 років або 3–10 нг/мл у чоловіків віком від 60 років. Суб’єктам проведена голкова біопсія передміхурової залози (обов’язкова за первинним протоколом), дані якої були використані для аналізу диференціювання за шкалою Глісона. У дослідженні виявлено пацієнтів з діагнозом рак передміхурової залози. Більшість пухлин передміхурової залози (70%), виявлених за допомогою біопсії в обох групах лікування, мали високий рівень диференціювання (5–6 балів за шкалою Глісона).
У групі дутастериду зареєстровано більш високу частоту (n=29, 0,9%) низькодиференційованого раку передміхурової залози (8–10 балів за шкалою Глісона) порівняно з групою плацебо (n=19, 0,6%) (p=0,15). Протягом 1–2-го років дослідження кількість пацієнтів з раком передміхурової залози з диференціюванням 8–10 балів за шкалою Глісона була однаковою в групі дутастериду (n=17, 0,5%) і в групі плацебо (n=18, 0,5%). Протягом 3–4-го років дослідження більша кількість випадків раку передміхурової залози з диференціюванням 8–10 балів за шкалою Глісона діагностована у групі дутастериду (n=12, 0,5%) порівняно з групою плацебо (n=1, <0,1%) (p=0,0035). Немає даних про вплив на ризик розвитку раку передміхурової залози у чоловіків, які приймають дутастерид більше ніж 4 роки. Відсоток пацієнтів з діагнозом раку передміхурової залози з диференціюванням 8–10 балів за шкалою Глісона зберігався постійним у різні періоди дослідження (1–2-й роки, 3–4-й роки) у групі дутастериду (0,5% у кожен період), тоді як у групі плацебо відсоток пацієнтів із низькодиференційованим раком передміхурової залози (8–10 балів за шкалою Глісона) був нижчим протягом 3–4-го років, ніж протягом 1–2-го років (<0,1% і 0,5% відповідно) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Не виявлено різниці в частоті виникнення раку передміхурової залози з диференціюванням 7–10 балів за шкалою Глісона (p=0,81).
Як встановлено в дослідженні лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози, де первинним протоколом не передбачено обов’язкової біопсії і всі діагнози раку передміхурової залози встановлені за допомогою біопсії за показаннями, частота раку передміхурової залози з диференціюванням 8–10 балів за шкалою Глісона становила 0,5% (n=8) у групі дутастериду, 0,7% (n=11) у групі тамсулозину та 0,3% (n=5) у групі комбінованої терапії.
Зв’язок між застосуванням дутастериду та виникненням низькодиференційованого раку передміхурової залози залишається нез’ясованим.
Рак грудної залози у чоловіків. Два випадок-контрольовані епідеміологічні дослідження, одне проведено у США (n=339 випадків раку грудної залози і n=6780 у групі контролю), а інше — у Великій Британії (n=398 випадків раку молочної залози і n=3930 у групі контролю), не показали підвищення ризику розвитку раку грудної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Результати першого дослідження не виявили зв’язку з раком грудної залози (відносний ризик у разі застосування ≥1 року до встановлення діагнозу раку молочної залози порівняно із застосуванням <1 року: 0,70; 95% ДІ 0,34–1,45). У другому дослідженні відносний ризик раку молочної залози, пов’язаний із застосуванням інгібіторів 5α-редуктази, порівняно з таким при відсутності застосування становив 1,08; 95% ДІ 0,62–1,87.
Причинний зв’язок між виникненням раку грудної залози у чоловіків та довготривалим застосуванням дутастериду не встановлений.

лікування симптомів середнього та тяжкого ступеня доброякісної гіперплазії передміхурової залози; зниження ризику виникнення гострої затримки сечі та необхідності хірургічного втручання у пацієнтів із симптомами середнього та тяжкого ступеня доброякісної гіперплазії передміхурової залози.

лікарський засіб Дустарін можна призначати як монотерапію або в комбінації з блокатором α-адренорецепторів тамсулозином (0,4 мг).
Дорослі чоловіки (включаючи пацієнтів літнього віку). Рекомендованою дозою Дустаріну є 1 капсула (0,5 мг) на добу перорально. Капсулу слід ковтати цілою, не відкривати та не розжовувати, оскільки при контакті з вмістом капсули можливе подразнення слизової оболонки рота та глотки.
Лікарський засіб Дустарін можна приймати незалежно від прийому їжі.
Незважаючи на те що полегшення від прийому препарату може відмічатися на ранній стадії, для об’єктивної оцінки ефективності дії препарату лікування слід продовжувати не менше 6 міс.
Ниркова недостатність. Фармакокінетику дутастериду у пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчали, тому слід з обережністю призначати хворим з тяжкою нирковою недостатністю.
Печінкова недостатність. Фармакокінетику дутастериду у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчали, тому з обережністю слід застосовувати при легкій та помірній печінковій недостатності.
Пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю препарат протипоказаний.
Діти. Протипоказане застосування.

дутастерид протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до дутастериду, інших інгібіторів 5α-редуктази або інших компонентів препарату.
Дутастерид не застосовувати для лікування жінок і дітей (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми, Діти).
Дутастерид протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

монотерапія Дустаріном. Наявна інформація, що приблизно у 19% із 2167 пацієнтів, які приймали дутастерид у 2-річних дослідженнях, протягом 1-го року лікування виникли побічні реакції. Більшість небажаних явищ, що виявлені, були легкої або помірної тяжкості й уражували репродуктивну систему. Протягом наступних 2 років у відкритих розширених дослідженнях не виявлено жодних змін у профілі побічних явищ.
У таблиці наведено небажані реакції, виявлені протягом клінічних випробувань та в період післяреєстраційного застосування. Наведені небажані явища, виявлені протягом клінічних випробувань, які, на думку дослідників, були пов’язані з прийомом ліків (з частотою більше або рівною 1%), з більшою частотою відмічалися у пацієнтів, які приймали дутастерид, порівняно з плацебо протягом 1-го року лікування. Небажані явища, зафіксовані в період післяреєстраційного застосування, виявлені в спонтанних післяреєстраційних звітах, тому справжня їх частота невідома.
Класифікація частоти: дуже часто (>1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (від 1/1000 до 1/100), рідко (від 1/10 000 до 1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (неможливо оцінити з наявних даних).

*Зазначені небажані явища з боку статевої системи, пов’язані з лікуванням дутастеридом (включаючи монотерапію та комбінацію з тамсулозином). Наведені побічні реакції можуть тривати і після припинення лікування. Роль дутастериду в цій стійкості невідома.
^Включає зменшення об’єму сперми.
⁺Включає чутливість та збільшення грудей.
Дустарін у комбінації з блокатором α-адренорецепторів тамсулозином. Дані 4-річного дослідження, у якому порівнювався прийом дутастериду 0,5 мг (n=1623) та тамсулозину 0,4 мг (n=1611) один раз на добу окремо та в комбінації (n=1610), показали, що частота побічних явищ, спричинених прийомом препаратів, протягом 1-го, 2-го, 3-го та 4-го року лікування відповідно становила 22; 6; 4 і 2% для комбінованої терапії дутастеридом/тамсулозином, 15; 6; 3 і 2% для монотерапії дутастеридом, а також 13; 5; 2 і 2% для монотерапії тамсулозином. Більша частота виникнення побічних реакцій у групі комбінованої терапії протягом 1-го року лікування зумовлена більш високою частотою порушень репродуктивної системи, зокрема порушень еякуляції, що виявлені в цій групі.
Протягом 1-го року лікування в дослідженні зазначені нижче побічні реакції, які, на думку дослідників, пов’язані з прийомом препаратів, зареєстровані з частотою, більшою або рівною 1%; частота виникнення цих реакцій протягом 4 років лікування наведена в таблиці нижче.

^aКомбінація: дутастерид 0,5 мг один раз на добу плюс тамсулозин 0,4 мг один раз на добу.
^bЗагальний термін «серцева недостатність» включає застійну серцеву недостатність, серцеву недостатність, лівошлуночкову недостатність, гостру серцеву недостатність, кардіогенний шок, гостру лівошлуночкову недостатність, правошлуночкову недостатність, гостру правошлуночкову недостатність, шлуночкову недостатність, серцево-легеневу недостатність, застійну кардіоміопатію.
^cНаведені побічні реакції з боку статевої системи пов’язані з лікуванням дутастеридом (включаючи монотерапію та комбінацію з тамсулозином). Наведені побічні реакції можуть тривати після припинення лікування. Роль дутастериду в цій стійкості невідома.
^dВключає чутливість та збільшення грудей.
^Включає зменшення об’єму сперми.
Інші дані. Дослідження виявило більш високу частоту раку передміхурової залози з оцінкою за шкалою Глісона 8–10 у чоловіків, які приймали дутастерид, порівняно з плацебо. Невідомо, чи вплинули на результати цього дослідження зменшення об’єму передміхурової залози чи інші фактори, пов’язані з прийомом дутастериду.
Під час клінічних випробувань та протягом післяреєстраційного періоду повідомляли про випадки виявлення раку грудей у чоловіків (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

комбіновану терапію можна призначати після ретельної оцінки користі/ризику у зв’язку з потенційним підвищенням ризику побічних реакцій (включаючи серцеву недостатність) і після розгляду альтернативних варіантів терапії, включаючи монотерапію (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи. Встановлено, що частота виникнення серцевої недостатності (збірний термін для всіх повідомлень, переважно первинної серцевої недостатності та застійної серцевої недостатності) була вищою у пацієнтів, які лікувалися комбінацією дутастериду з блокатором α-адренорецепторів, головним чином тамсулозином, порівняно з пацієнтами, які не отримували такої комбінації. За даними досліджень, частота серцевої недостатності була низькою (≤1%) та варіабельною в межах цих досліджень. Диспропорції в частоті виникнення серцево-судинних побічних явищ немає в жодному з досліджень. Причинного зв’язку між застосуванням дутастериду (окремо або в комбінації з блокаторами α-адренорецепторів) та виникненням серцевої недостатності не встановлено.
Вплив на простатспецифічний антиген (PSA). Концентрація простатспецифічного антигену (PSA) є важливим компонентом скринінгового процесу для виявлення раку передміхурової залози.
Дустарін здатний знижувати рівень сироваткового PSA у пацієнтів у середньому приблизно на 50% через 6 міс лікування.
Пацієнти, які приймають Дустарін, повинні мати новий початковий рівень PSA, встановлений через 6 міс після лікування цим препаратом. Згодом цей рівень рекомендується перевіряти регулярно. Будь-яке підтверджене збільшення рівня PSA від найнижчого рівня під час застосування препарату може бути свідченням наявності раку передміхурової залози або недотримання режиму лікування Дустаріном і потребує ретельного вивчення, навіть якщо показники PSA знаходяться в межах норми для чоловіків, які не лікувались інгібіторами 5a-редуктази. При інтерпретації показників PSA у хворих, які лікуються Дустаріном, слід зважати на попередні показники PSA для порівняння.
Застосування препарату не впливає на використання рівня PSA для діагностики раку передміхурової залози після встановлення його нового початкового рівня.
Загальний рівень сироваткового PSA повертається до початкового рівня протягом 6 міс після припинення лікування.
Співвідношення вільного PSA і загального рівня PSA залишається сталим навіть під час лікування Дустаріном. Тому якщо для пацієнта, який приймає Дустарін, лікар вирішить використати як визначення раку передміхурової залози відсоток вільного PSA, коригування його значення проводити не потрібно.
Перед початком курсу лікування дутастеридом та періодично під час лікування потрібно проводити пальцеве ректальне обстеження пацієнта, а також використовувати інші методи виявлення раку передміхурової залози.
Рак передміхурової залози та пухлини високого ступеня градації за Глісоном (низько-диференційовані). Повідомляли про дослідження за участю чоловіків віком від 50 до 75 років з попередніми негативними результатами біопсії стосовно раку передміхурової залози та початковим рівнем PSA між 2,5 нг/мл та 10,0 нг/мл. У 1517 був діагностований рак передміхурової залози. Частота випадків раку передміхурової залози (8–10 за шкалою Глісона) у групі хворих, які лікувалися дутастеридом (n=29,09%), була вищою порівняно з групою, що отримувала плацебо (n=19,06%). Збільшення частоти випадків раку передміхурової залози за шкалою Глісона 5–6 та 7–10 не спостерігалось. Причинного взаємозв’язку між застосуванням дутастериду та високими стадіями раку передміхурової залози встановлено не було. Клінічне значення числової диспропорції невідоме. Чоловіки, які лікуються Дустаріном, повинні регулярно перевірятись у зв’язку з ризиком раку передміхурової залози, включаючи визначення PSA.
Рак грудної залози. Повідомляли про рідкісні випадки раку грудної залози у чоловіків під час клінічних досліджень та в постмаркетинговий період. При цьому епідеміологічні дослідження вказують на відсутність підвищення ризику розвитку раку грудної залози у чоловіків при застосуванні інгібіторів 5α-редуктази. Пацієнти повинні негайно повідомляти про будь-які зміни в тканині грудної залози, наприклад виділення із соска або припухлість.
Негерметичні капсули. Дутастерид абсорбується через шкіру, тому жінки та діти мають уникати контакту з негерметичними капсулами. Якщо рідина з капсули потрапила на шкіру, її слід негайно змити водою з милом.
Печінкова недостатність. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику дутастериду не вивчали. Через активний метаболізм дутастериду та 3–5-тижневий період його напіввиведення лікування дутастеридом пацієнтів з легкою або помірною печінковою недостатністю слід проводити з обережністю (див. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ, ПРОТИПОКАЗАННЯ, ЗАСТОСУВАННЯ).
Застосування у період вагітності або годування груддю. Дутастерид протипоказаний для лікування жінок.
Період вагітності. Як і інші інгібітори 5α-редуктази, дутастерид перешкоджає перетворенню тестостерону в дигідротестостерон, що може гальмувати розвиток зовнішніх статевих органів у плода чоловічої статі. Незначну кількість дутастериду було виявлено в еякуляті суб’єктів, які приймали 0,5 мг дутастериду на добу. Невідомо, чи впливає дутастерид, що потрапив до організму жінки з сіменем чоловіка, який лікується дутастеридом, на плід чоловічої статі (цей ризик є найвищим протягом перших 16 тиж вагітності).
Як і у разі застосування інших інгібіторів 5α-редуктази, рекомендується користуватися презервативами, якщо партнерка пацієнта вагітна або потенційно може завагітніти, з метою запобігання потрапляння сімені в організм жінки.
Період годування грудьми. Невідомо, чи проникає дутастерид у грудне молоко.
Фертильність. Повідомляли про випадки впливу дутастериду на характеристики еякуляту (зменшення кількості сперматозоїдів, об’єму еякуляту та рухомості сперматозоїдів) у здорових чоловіків. Не виключений ризик зниження чоловічої фертильності.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. З огляду на фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості дутастерид не впливає на здатність керувати транспортними засобами та іншими механізмами.

інформацію щодо зниження рівнів PSA у сироватці крові під час лікування дутастеридом, а також інформацію щодо виявлення раку передміхурової залози див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику дутастериду
Застосування разом з інгібіторами CYP 3A4 та/або P-глікопротеїну. Дутастерид переважно виводиться шляхом метаболізму. Дослідження in vitro показують, що каталізаторами метаболізму є CYP 3A4 і CYP 3A5. Офіційних досліджень взаємодії з активними інгібіторами CYP 3A4 не проводили. Проте в популяційному дослідженні фармакокінетики концентрації дутастериду в сироватці крові були в середньому в 1,6–1,8 раза вищими у невеликої кількості тих пацієнтів, які одночасно лікувалися верапамілом або дилтіаземом (помірні інгібітори CYP 3A4 та інгібітори P-глікопротеїну), ніж в інших пацієнтів.
При тривалому застосуванні комбінації дутастериду з лікарськими засобами, які є сильнодіючими інгібіторами ферменту CYP 3A4 (наприклад ритонавір, індинавір, нефазодон, ітраконазол, кетоконазол, які вводили перорально), концентрація дутастериду в сироватці крові може підвищуватися. Подальше інгібування 5α-редуктази при збільшенні тривалості дії дутастериду є малоймовірним. Але можливе зниження частоти введення доз дутастериду у разі розвитку побічних ефектів. Слід відзначити, що у разі пригнічення активності ферменту довгий Т_½ може стати ще довшим і супутня терапія може у такому випадку тривати більше ніж 6 міс до того, як буде досягнуто нової рівноважної концентрації.
Застосування 12 г холестираміну через 1 год після застосування одноразової дози 5 мг дутастериду не впливало на фармакокінетику дутастериду.
Вплив дутастериду на фармакокінетику інших лікарських засобів. Дутастерид не впливає на фармакокінетику варфарину або дигоксину. Це вказує на те, що дутастерид не інгібує/не індукує активність ферменту CYP 2C9 або Р-глікопротеїну-переносника. Дані досліджень взаємодії in vitro вказують на те, що дутастерид не інгібує ферменти CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 2C19 або CYP 3A4.
У невеликому дослідженні (N=24) тривалістю 2 тиж за участю здорових чоловіків дутастерид (0,5 мг/добу) не впливав на фармакокінетику тамсулозину або теразозину. У цьому дослідженні також не виявлено ознак фармакодинамічної взаємодії.

застосування разових доз дутастериду до 40 мг/добу (у 80 разів вищі за терапевтичні) протягом 7 днів не спричиняло занепокоєнь з точки зору безпеки їх застосування. Застосування дутастериду в дозі 5 мг/добу протягом 6 міс не призводило до появи додаткових побічних реакцій порівняно із застосуванням дутастериду в дозах 0,5 мг/добу.
Специфічного антидота немає, тому у разі ймовірного передозування необхідно проводити симптоматичну та підтримувальну терапію.

в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.