Лінадекс капсули тверді 10 мг блістер, №30 Лікарський препарат

діюча речовина: леналідомід (lenalidomide);

1 капсула тверда містить леналідоміду 5 мг або 10 мг, або 25 мг;

допоміжні речовини:

капсули тверді по 5 мг або по 25 мг: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, капсули тверді желатинові (склад: желатин, титану діоксид (Е 171));

капсули тверді по 10 мг: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, капсула тверда желатинова (склад: желатин, титану діоксид (Е 171), жовтий захід FCF (E 110)).

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

для 5 мг: тверді желатинові капсули розміром «2» з білою непрозорою кришкою та білим непрозорим корпусом, з написом «H» на кришці та «L2» — на корпусі, заповнені порошком від майже білого до блідо-жовтого кольору;

для 10 мг: тверді желатинові капсули розміром «0» з помаранчевою непрозорою кришкою та білим непрозорим корпусом, з написом «H» на кришці та «L4» — на корпусі, заповнені порошком від майже білого до блідо-жовтого кольору;

для 25 мг: тверді желатинові капсули розміром «0» з білою непрозорою кришкою та білим непрозорим корпусом, з написом «H» на кришці та «L7» — на корпусі, заповнені порошком від майже білого до блідо-жовтого кольору.

Імуносупресанти. Інші імуносупресанти.

Код ATХ L04A X04.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Леналідомід зв’язується безпосередньо з цереблоном, компонентом кулінового кільця E3 убіхітин-лігазного ферментного комплексу, що включає білок 1 (DDB1), який зв’язується з пошкодженою ДНК, кулін 4 (CUL4) та регулятор кулінів 1 (Roc1). У гематопоетичних клітинах леналідомід зв’язує цереблон для накопичення субстратних білків Aiolos та Ikaros, які є лімфоїдними транскрипційними факторами, що призводить до їхнього хімічного зв’язування з убіхітином і подальшої деградації, яка спричиняє прямий цитотоксичний та імуномодулюючий ефекти.

Зокрема, леналідомід пригнічує проліферацію і посилює апоптоз деяких клітин гемопоетичних пухлин (включаючи плазматичні пухлинні клітини множинної мієломи (ММ), пухлинні клітини фолікулярної лімфоми (ФЛ) та клітини, які мають цитогенетичні дефекти хромосоми 5), посилює клітинний імунітет, опосередкований T-клітинами і клітинами природними кілерами (ПК), збільшує кількість ПК, T і ПК T-клітин. При мієлодиспластночному синдромі (МДС) з Del (5q) було показано, що леналідомід вибірково пригнічує аномальне клонування шляхом збільшення апоптозу Del (5q) клітин.

Комбінація леналідоміду і ритуксимабу збільшує антитілозалежну клітинну цитотоксичність (ADCC) і прямий апоптоз пухлини в клітинах фолікулярної лімфоми.

Механізм дії леналідоміду включає також додаткові ефекти, такі як антиангіогенні та проеритропоетичні властивості. Леналідомід пригнічує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію ендотеліальних клітин і утворення мікросудин; посилює вироблення фетального гемоглобіну завдяки CD34+ стовбуровим гемопоетичним клітинам та пригнічує вироблення прозапальних цитокінів (наприклад, TNF-α і IL-6) моноцитами.

Фармакокінетика.

Леналідомід має асиметричний атом вуглецю, і тому може існувати у вигляді оптично активних форм S(-) та R(+). Леналідомід є рацемічною сумішшю цих ізомерів. Леналідомід зазвичай добре розчиняється в органічних розчинниках, досягає максимальної розчинності у буферному розчині 0,1М HCl.

Абсорбція

Леналідомід швидко всмоктувався після перорального прийому в умовах голодування у здорових добровольців, при цьому максимальна концентрація у плазмі крові досягається від 0,5 до 2 годин після застосування. У пацієнтів, а також у здорових добровольців максимальна концентрація (С_max) і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) зростають пропорційно зі збільшенням дози. Багаторазове застосування не спричиняє помітного накопичення препарату. У плазмі крові відносна експозиція S- та R-енантіомерів леналідоміду становить приблизно 56% і 44% відповідно.

Одночасне застосування із жирною та висококалорійною їжею у здорових добровольців знижує ступінь абсорбції лікарського засобу, у результаті чого приблизно на 20% зменшується AUC і на 50% знижується C_max у плазмі крові. Проте в основних передреєстраційних дослідженнях ММ та МДС, де були встановлені ефективність і безпека леналідоміду, лікарський засіб застосовували незалежно від вживання їжі. Отже, леналідомід можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Популяційний аналіз фармакокінетики вказує на те, що рівень всмоктування при пероральному застосуванні леналідоміду схожий у пацієнтів із ММ, МДС та МКЛ.

Розподіл

In vitro зв’язування (¹⁴С)-леналідоміду з білками плазми крові у пацієнтів із ММ та у здорових добровольців низьке і становить у середньому 23% і 29% відповідно.

Леналідомід наявний у сім’яній рідині (< 0,01% дози) після введення у дозі 25 мг/добу, і не виявляється через 3 дні після припинення прийому лікарського засобу у здорових добровольців (див. розділ «Особливості застосування»).

Біотрансформація та виведення

Результати досліджень метаболізму у людини in vitro вказують на те, що ізоферменти системи цитохрому P450 не беруть участі у метаболізмі леналідоміду, тому при спільному застосуванні леналідоміду з лікарськими засобами, що пригнічують ізоферменти системи цитохрому Р450, метаболічні лікарські взаємодії малоймовірні. Дослідження in vitro вказують на те, що леналідомід не має інгібіторного впливу на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A або UGT1A1. Отже, малоймовірно, що леналідомід спричиняє будь-яку клінічно значущу взаємодію лікарських засобів при одночасному застосуванні із субстратами цих ферментів.

Дослідження in vitro вказують, що леналідомід не є субстратом білка резистентності раку молочної залози людини (BCRP), транспортерів білка множинної лікарської резистентності (MRP) MRP1, MRP2 або MRP3, транспортерів органічних аніонів (OAT) OAT1 та OAT3, поліпептиду-транспортера органічних аніонів 1B1 (OATP1B1), транспортерів органічних катіонів (OCT) OCT1 і OCT2, білка екструзії лікарських засобів і токсинів (MATE) MATE1 і нового транспортера органічних катіонів (OCTN) OCTN1 і OCTN2.

Дослідження in vitro вказують на те, що леналідомід не має інгібіторного впливу на помпу, яка експортує жовчні кислоти людини (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 і OCT2.

Більша частина леналідоміду виводиться із сечею. Доля ниркової екскреції у загальному кліренсі у пацієнтів із нормальною функцією нирок становить 90%, 4% леналідоміду виводиться з калом.

Леналідомід майже не метаболізується в організмі, оскільки 82% його дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Гідрокси-леналідомід і N-ацетил-леналідомід становлять 4,59% і 1,83% виведеної дози відповідно. Таким чином, нирковий кліренс перевищує швидкість клубочкової фільтрації, тому процес виведення має до певної міри активний характер.

У дозах від 5 до 25 мг/добу період напіввиведення у плазмі крові становить близько 3 годин у здорових добровольців та коливається від 3 до 5 годин у пацієнтів із ММ, МДС або МКЛ.

Пацієнти літнього віку

Не проводили спеціальних клінічних досліджень для оцінки фармакокінетики леналідоміду у пацієнтів літнього віку. Популяційний фармакокінетичний аналіз охоплював людей віком від 39 до 85 років і його результати свідчать про те, що вік не впливає на кліренс леналідоміду (експозиція у плазмі крові). Оскільки у пацієнтів літнього віку функція нирок може знижуватися, слід виявляти обережність при виборі дози. Рекомендовано проводити моніторинг ниркової функції.

Порушення функції нирок

Фармакокінетику леналідоміду вивчали в осіб із порушеннями функції нирок, яке не спричинене злоякісним новоутворенням. У цьому дослідженні було використано два методи для класифікації функції нирок: кліренс креатиніну сечі, виміряний упродовж 24 годин, і кліренс креатиніну за формулою Кокрофта-Голта. Результати вказують на те, що зі зниженням ниркової функції (< 50 мл/хв) загальний кліренс леналідоміду знижується пропорційно, наслідком чого є підвищення AUC. AUC підвищувалась приблизно у 2,5; 4 і 5 разів в осіб з помірною нирковою недостатністю, тяжкою нирковою недостатністю і термінальною нирковою недостатністю відповідно порівняно з групою, в якій об’єднано осіб з нормальною функцією нирок і осіб з незначною нирковою недостатністю. Період напіввиведення леналідоміду підвищувався приблизно із 3,5 години в осіб із кліренсом креатиніну > 50 мл/хв до більше ніж 9 годин в осіб зі зниженою нирковою функцією < 50 мл/хв. Однак порушення функції нирок не змінювало пероральну абсорбцію леналідоміду. C_max була однакова у здорових добровольців і пацієнтів із порушеннями функції нирок. Приблизно 30% лікарського засобу в організмі виводилося під час 4-годинного діалізу. Рекомендоване коригування дози у пацієнтів із порушеннями функції нирок описане у розділі «Спосіб застосування та дози».

Порушення функції печінки

Популяційний фармакокінетичний аналіз включав пацієнтів із незначними порушеннями функції печінки (N=16, загальний білірубін — від > 1 до ≤ 1,5 × ВМН (верхня межа норми) або АСТ > ВМН) і вказує на те, що незначне порушення функції печінки не впливає на кліренс леналідоміду (експозиція у плазмі крові). Немає доступних даних щодо пацієнтів із помірними і тяжкими порушеннями функції печінки.

Інші внутрішні фактори

Популяційний аналіз фармакокінетики продемонстрував, що маса тіла (33–135 кг), стать, раса і тип гематологічної злоякісної пухлини (ММ, МДС або МКЛ) не мають клінічно значущого впливу на кліренс леналідоміду у дорослих пацієнтів.

Множинна мієлома (ММ)

У якості монотерапії Лінадекс показаний для підтримуючого лікування у дорослих пацієнтів з уперше діагностованою ММ, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин (ТАСК).

Лінадекс у складі комбінованої терапії дексаметазоном, або бортезомібом та дексаметазоном, або мелфаланом та преднізолоном показаний для лікування дорослих пацієнтів з раніше нелікованою ММ, яким протипоказана трансплантація.

Лінадекс у комбінації з дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із ММ, які отримали принаймні одну лінію попередньої терапії.

Мієлодиспластичні синдроми (МДС)

У якості монотерапії Лінадекс показаний для лікування дорослих пацієнтів із трансфузійно-залежною анемією внаслідок низького- або проміжного-1 ризику виникнення МСД, пов’язаних з ізольованою делецією 5q цитогенетичною аномалією, пов’язаних з ізольованою делецією 5q цитогенетичною аномалією, коли інші варіанти лікування є недостатніми або неприйнятними.

Мантійно-клітинна лімфома (МКЛ)

У якості монотерапії Лінадекс показаний для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючою або резистентною МКЛ.

Фолікулярна лімфома (ФЛ)

Лінадекс у складі комбінованої терапії з ритуксимабом (анти-CD20 антитіло) показаний для лікування дорослих пацієнтів з раніше лікованою ФЛ (стадій 1 — 3а).

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин (див. розділ «Склад»);
• період вагітності;
• репродуктивний вік у жінок, окрім тих, які дотримуються усіх умов «Програми запобігання вагітності» (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Еритропоетичні засоби, а також інші засоби, які можуть підвищувати ризик тромбозу, наприклад препарати для гормонозамісної терапії, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із ММ, які приймають леналідомід у комбінації з дексаметазоном (див. розділи «Особливості застосування» і «Побічні реакції»).

Пероральні контрацептиви

Досліджень взаємодії з пероральними контрацептивами не проводили. Леналідомід не є індуктором ферментів. У дослідженні in vitro з гепатоцитами людини леналідомід у різних перевірених концентраціях не індукував CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4/5. Тому при застосуванні тільки леналідоміду не очікується індукції, що призводить до зменшення ефективності лікарських засобів, зокрема гормональних контрацептивів. Однак відомо, що дексаметазон — слабкий або помірний індуктор CYP3A4, він також може впливати на інші ферменти, а також транспортери. Не можна виключати зменшення ефективності пероральних контрацептивів у період лікування. Слід вживати ефективних заходів для уникнення вагітності (див. розділи «Особливості застосування» і «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Варфарин

Одночасне застосування багаторазових доз по 10 мг леналідоміду не впливало на фармакокінетику разової дози R- і S-варфарину. Одночасне застосування разової дози 25 мг варфарину не впливало на фармакокінетику леналідоміду. Однак невідомо, чи існує взаємодія під час клінічного застосування (одночасне застосування з дексаметазоном). Дексаметазон є слабкий або помірний індуктор ферментів, його вплив на варфарин невідомий. Під час лікування рекомендується ретельний контроль концентрації варфарину.

Дигоксин

Одночасне застосування з леналідомідом 10 мг 1 раз на добу підвищувало експозицію дигоксину у плазмі крові (0,5 мг, одноразова доза) на 14% із 90% ДІ (довірчий інтервал) [0,52–28,2%]. Невідомо, чи буде інший ефект при клінічному застосуванні (вищі дози леналідоміду та одночасне застосування з дексаметазоном). Тому під час лікування леналідомідом рекомендується моніторинг концентрації дигоксину.

Статини

Існує підвищений ризик рабдоміолізу при застосуванні статинів із леналідомідом, який може бути просто адитивним. Слід проводити розширений клінічний і лабораторний контроль, особливо під час перших тижнів лікування.

Дексаметазон

Одночасне застосування разової або багаторазових доз дексаметазону (40 мг 1 раз на добу) не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику багаторазових доз леналідоміду (25 мг 1 раз на добу).

Взаємодія з інгібіторами P-глікопротеїну (P-gp)

In vitro, леналідомід є субстратом P-gp, але не інгібітором P-gp. Одночасне застосування багаторазових доз потужного інгібітора P-gp хінідину (600 мг 2 рази на добу) або помірного інгібітора/субстрата P-gp темсиролімусу (25 мг) не має клінічно релевантного впливу на фармакокінетику леналідоміду (25 мг). Одночасне застосування леналідоміду не змінює фармакокінетику темсиролімусу.

Якщо леналідомід призначають у комбінації з іншими лікарськими засобами, перед початком лікування необхідно ознайомитися з відповідними інструкціями для медичного застосування.

Застосування в окремих групах населення.

Попередження щодо вагітності

Леналідомід — структурний аналог талідоміду. Талідомід — відома діюча речовина, яка чинить тератогенну дію на людину і може викликати тяжкі й небезпечні для життя вроджені вади. Леналідомід спричиняв у мавп дефекти, подібні до описаних для талідоміду (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо леналідомід застосовувати у період вагітності, очікується тератогенний ефект у людини.

Вимога виконувати умови Програми запобігання вагітності поширюється на всіх пацієнток, за винятком випадків, коли наявні переконливі докази того, що пацієнтка не здатна до дітонародження.

Критерії для жінок, які не здатні до дітонародження

Жінки-пацієнтки або жінки-партнери чоловіків-пацієнтів вважаються здатними до дітонародження, окрім випадків, коли наявний хоча б один із перерахованих критеріїв:

• вік ≥ 50 років і тривалість природної аменореї ≥ 1 року (аменорея внаслідок протиракової терапії або під час годування груддю не виключає здатності до дітонародження);
• рання недостатність яєчників, підтверджена спеціалістом-гінекологом;
• попередня двобічна сальпінго-оофоректомія або гістеректомія в анамнезі;
• генотип XY, синдром Тернера, агенезія матки.

Консультування

Застосування леналідоміду жінкам, здатним до дітонародження, протипоказане, окрім випадків, коли виконуються усі умови, вказані нижче:

• жінка розуміє очікуваний тератогенний ризик для майбутньої дитини;
• жінка розуміє необхідність безперервного використання ефективних методів контрацепції протягом 4 тижнів до початку лікування, у період лікування і протягом 4 тижнів після лікування;
• жінка, здатна до дітонародження, навіть у випадку аменореї повинна дотримуватися всіх правил ефективної контрацепції;
• жінка повинна бути здатною до дотримання всіх правил ефективної контрацепції;
• жінка проінформована і розуміє можливі наслідки вагітності, а також необхідність швидкого звернення за консультацією при підозрі на настання вагітності;
• жінка розуміє необхідність негайного прийому леналідоміду після отримання негативних результатів тесту на вагітність;
• жінка розуміє необхідність проведення тесту і погоджується проходити тест на вагітність кожні 4 тижні, за винятком підтвердженої трубної стерилізації;
• жінка визнає, що розуміє небезпеку та необхідні запобіжні заходи, пов’язані із застосуванням леналідоміду.

Застосування чоловікам

Для чоловіків-пацієнтів, які приймають леналідомід, дані вивчення фармакокінетики свідчать про те, що леналідомід міститься у сім’яній рідині пацієнтів у період лікування в гранично низьких концентраціях і не виявляється протягом 3-х днів після припинення застосування у здорових добровольців. Як запобіжний захід, враховуючи можливе зниження швидкості виведення леналідоміду в особливих групах пацієнтів (таких як пацієнти із порушеннями функції нирок), усі пацієнти чоловічої статі, які приймають леналідомід, повинні відповідати таким вимогам:

• повинен розуміти очікуваний ризик тератогенної дії при статевому контакті з вагітною жінкою або жінкою, яка здатна до дітонародження;
• повинен розуміти необхідність використання презерватива при статевому контакті з вагітною жінкою або жінкою, здатною до дітонародження, яка не використовує надійні методи контрацепції (навіть якщо чоловіку зробили вазектомію), у період лікування і протягом 4 тижнів після перерви в лікуванні/завершення лікування;
• пацієнти-чоловіки, які приймають леналідомід, не повинні здавати сперму протягом 4 тижнів після припинення застосування;
• повинен розуміти, що якщо його статева партнерка завагітніє у той час, коли він приймає леналідомід або невдовзі після того, як він припинив прийом леналідоміду, він негайно повинен повідомити про це свого лікаря, і що його партнерці рекомендовано звернутися до лікаря, який спеціалізується на тератології або має досвід у тератології, для оцінки ризиків та консультації.

Лікар, який призначає лікування жінкам, здатним до дітонародження, повинен:

• бути впевненим у тому, що пацієнтка дотримується всіх умов Програми запобігання вагітності, зокрема отримати підтвердження того, що вона адекватно розуміє ситуацію;
• бути впевненим у тому, що пацієнтка визнала умови, вказані вище.

Контрацепція

Жінки, здатні до дітонародження, повинні використовувати принаймні один з ефективних методів контрацепції протягом 4 тижнів до початку лікування, під час терапії леналідомідом і протягом 4 тижнів після закінчення лікування, навіть у разі перерв у лікуванні. Виняток становлять лише пацієнтки, які повністю утримуються від статевих відносин протягом усього зазначеного терміну, що документується щомісяця. Якщо жінка не підібрала ефективний метод контрацепції, її необхідно направити до лікаря, який має належну кваліфікацію для підбору методу ефективної контрацепції, щоб почати його використання.

Методи контрацепції, які підходять для застосування:

• імплант;
• внутрішньоматкова левоноргестрел-рилізинг система (ВМС);
• депо-препарати медроксипрогестерон ацетату;
• трубна стерилізація;
• статеві контакти з партнером, якому зробили вазектомію; вазектомія партнера підтверджується двома негативними аналізами сім’яної рідини;
• таблетки, що пригнічують овуляцію із вмістом лише прогестерону (наприклад, дезогестрел).

Прийом комбінованих пероральних контрацептивів не показаний хворим із ММ на тлі лікування леналідомідом у комбінованій терапії і меншою мірою — хворим із ММ, МДС і МКЛ, які приймають леналідомід як монотерапію, у зв’язку з підвищеним ризиком венозної тромбоемболії. Якщо пацієнтка застосовує комбіновані пероральні контрацептиви, їй слід перейти на один із перерахованих вище ефективних методів. Ризик розвитку венозної тромбоемболії зберігається протягом 4–6 тижнів після припинення прийому комбінованих пероральних контрацептивів. Ефективність контрацептивних стероїдів може бути знижена при одночасному застосуванні дексаметазону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Імпланти і ВМС, що виділяють левоноргестрел, пов’язуються з підвищеним ризиком інфекційних ускладнень у момент установки та нерегулярними вагінальними кровотечами. Пацієнткам, особливо з нейтропенією, необхідно призначати антибіотики з профілактичною метою.

Використання ВМС, які виділяють мідь, зазвичай не рекомендується у зв’язку з високим ризиком розвитку інфекційних ускладнень у момент імплантації і підвищеної крововтрати під час менструації, яка може посилити ступінь тяжкості нейтропенії або тромбоцитопенії у хворої.

Тест на вагітність

Відповідно до місцевої практики, тест на вагітність у жінок репродуктивного віку потрібно виконувати під медичним наглядом відповідно до зазначеного нижче (мінімальна чутливість тесту повинна становити 25 мМО/мл). Ця вимога стосується і тих жінок, здатних до дітонародження, які повністю і тривало утримуються від статевих стосунків. В ідеалі тест на вагітність, виписування рецепта і отримання препарату повинно відбуватися у той самий день. Леналідомід слід видавати жінкам репродуктивного віку упродовж 7 днів після призначення.

Перед початком лікування

Тест на вагітність виконується під час консультації, коли призначають леналідомід, у присутності медика або за 3 дні до візиту до лікаря, після того, як пацієнтки використовували ефективний метод контрацепції протягом принаймні 4 тижнів. Результати тесту повинні підтвердити факт відсутності вагітності у пацієнтки перед початком лікування леналідомідом.

Подальше лікування та завершення

Тест на вагітність слід повторювати під медичним наглядом кожні 4 тижні, охоплюючи 4 тижні після закінчення лікування, за винятком випадку, коли є підтвердження трубної стерилізації. Ці тести на вагітність слід проводити у день призначення або за 3 дні до візиту до лікаря, який призначає рецептурні препарати.

Додаткові заходи безпеки

Слід пояснювати пацієнтам, що цей лікарський засіб не можна давати іншим людям, а всі невикористані капсули в кінці лікування необхідно повернути своєму фармацевту для безпечної утилізації.

Пацієнти не повинні бути донорами крові, сім’яній рідині або сперми упродовж терапії або упродовж 7 днів після припинення прийому леналідоміду.

Навчальні матеріали, обмеження щодо призначення і видачі

Щоб допомогти пацієнтам уникнути впливу леналідоміду на плід, власник реєстраційного посвідчення повинен надати медичному персоналу навчальні матеріали, у яких містяться всі попередження щодо очікуваного тератогенного впливу леналідоміду, рекомендувати контрацепцію перед початком лікування і роз’ясняти необхідність проведення тестів на вагітність. Особа, яка призначає препарат, повинна інформувати пацієнтів (чоловіків і жінок) про очікуваний тератогенний ризик і суворі заходи запобігання вагітності, як зазначено у Програмі запобігання вагітності, і надавати пацієнтам відповідну навчальну брошуру для пацієнтів, картку пацієнта та/або еквівалентний документ згідно із введеною національною системою карток пацієнтів. Національну систему контрольованої видачі було введено у співробітництві з кожним національним компетентним органом влади. Система контрольованої видачі включає використання картки пацієнта та/або еквівалентного документа для контролю призначення та/або видачі, а також збір детальних даних щодо призначення з метою уважного спостереження за неналежним використанням у межах національної території. Тест на вагітність, виписування рецепта і отримання препарату повинні відбуватися в один день. Леналідомід слід видавати жінкам репродуктивного віку упродовж 7 днів після призначення, після негативного результату тесту на вагітність, виконаного у присутності медика. Видача лікарського засобу жінкам зі збереженою здатністю до дітонародження повинна проводитися не більше ніж на 4 тижні лікування, всім іншим категоріям пацієнтів — не більше ніж на 12 тижнів.

Інші спеціальні попередження та застереження при застосуванні

Інфаркт міокарда

Є повідомлення про випадки інфаркту міокарда у пацієнтів, які приймали леналідомід, зокрема в осіб, які мають фактори ризику серцево-судинних захворювань, упродовж перших 12 місяців при застосуванні у комбінації з дексаметазоном. У разі наявності відомих факторів ризику, зокрема тромбозів в анамнезі, необхідно уважно контролювати стан хворих, а також вживати дії, спрямовані на можливе зменшення впливу факторів ризику, які можуть бути змінені (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія).

Венозна та артеріальна тромбоемболія

У хворих із ММ на тлі комбінованої терапії леналідомідом і дексаметазоном спостерігається підвищення ризику венозної тромбоемболії (переважно тромбозів глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії), що меншою мірою спостерігалося при застосуванні комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном.

У хворих із ММ, МДС і МКЛ лікування леналідомідом у вигляді монотерапії пов’язується з більш низьким ризиком венозної тромбоемболії (переважно тромбозів глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії), ніж у хворих із множинною мієломою, яких лікують леналідомідом у комбінованій терапії (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»).

У хворих із ММ на тлі комбінованої терапії леналідомідом і дексаметазоном відзначається підвищення ризику артеріальної тромбоемболії (головним чином інфаркту міокарда та інсульту), що меншою мірою спостерігалося при застосуванні комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном. Ризик артеріальної тромбоемболії нижчий у хворих із ММ, яких лікують леналідомідом у вигляді монотерапії, ніж у хворих із ММ, які отримують лікування леналідомідом у комбінованій терапії.

Отже, необхідно уважно спостерігати за пацієнтами, які мають відомі фактори ризику тромбоемболії, зокрема і тромбози в анамнезі. Необхідно вживати дії, спрямовані на можливе зменшення впливу факторів ризику, які можуть бути змінені (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія). Тромботичний ризик може також підвищувати супутня терапія еритропоетичними засобами або тромбоемболічні ускладнення в анамнезі. Таким чином, еритропоетичні препарати, а також інші препарати, які можуть підвищувати ризик розвитку тромбозів (наприклад, гормонозамісна терапія), слід з обережністю призначати хворим із множинною мієломою, які приймають леналідомід разом із дексаметазоном. Концентрація гемоглобіну вище 120 г/л передбачає припинення терапії еритропоетичними засобами.

Лікарі і пацієнти повинні уважно оцінювати ознаки і симптоми тромбоемболії. Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність негайного звернення до лікаря у разі появи таких симптомів як задишка, біль у грудній клітці, набряк верхньої або нижньої кінцівки. Рекомендується застосовувати профілактичні антитромботичні засоби, особливо пацієнтам з додатковими факторами ризику виникнення тромбозів. Рішення про призначення профілактичних антитромботичних засобів слід приймати після ретельної оцінки основних індивідуальних факторів ризику пацієнта.

Якщо у пацієнта виникає тромбоемболія, необхідно припинити лікування леналідомідом і призначити стандартну антикоагулянтну терапію. Після того, як стан пацієнта стабілізується на антикоагулянтній терапії і всі ускладнення, спричинені тромбоемболічним явищем, будуть усунені, можна знову розпочати лікування леналідомідом у початковій дозі залежно від оцінки співвідношення користь/ризик. Пацієнту слід продовжити антикоагулянтну терапію протягом усього подальшого періоду лікування леналідомідом.

Легенева гіпертензія.

Повідомлялося про випадки легеневої гіпертензії, деякі з летальним наслідком, у пацієнтів, які застосовували леналідомід. Перед початком та під час терапії леналідомідом пацієнтів слід обстежувати на наявність ознак та симптомів серцево-легеневих захворювань.

Нейтропенія та тромбоцитопенія

До основних видів дозолімітуючої токсичності леналідоміду належать нейтропенія і тромбоцитопенія. Протягом перших 8 тижнів лікування леналідомідом рекомендується на початку лікування і щотижня проводити розгорнутий аналіз крові, зокрема визначення лейкоцитарної формули, кількості тромбоцитів, гемоглобіну, гематокриту. У подальшому дослідження крові слід виконувати щомісяця для визначення можливої появи цитопеній. У пацієнтів із МКЛ моніторинг слід проводити кожні 2 тижні у циклах 3 і 4, а потім на початку кожного циклу. Може знадобитися зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При нейтропенії лікар повинен розглянути можливість призначення факторів росту. Пацієнти повинні бути проінформовані про необхідність своєчасно повідомляти лікаря про підвищення температури.

З боку лікаря і пацієнта рекомендується ретельний контроль симптомів підвищеної кровоточивості, включаючи петехії та кровотечу з носа, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що можуть спричинити кровотечу (див. розділ «Побічні реакції», Геморагічні розлади).

Необхідно з обережністю призначати леналідомід з іншими мієлосупресивними засобами.

• Уперше діагностована множинна мієлома (УДММ): пацієнти, яким зробили ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом

У дослідженні CALGB 100104 до побічних реакцій належали явища, про які повідомляли після застосування високих доз мелфалану і ТАСК (ВДМ/ТАСК), а також явища з періоду підтримувальної терапії. Другий аналіз виявляв явища, які сталися після початку підтримувальної терапії. У дослідженні ІFM 2005–02 побічні реакції реєструвалися тільки в період підтримувальної терапії.

Загалом нейтропенія IV ступеня тяжкості було визначено з вищою частотою у групах підтримувальної терапії леналідомідом у порівняні з групами плацебо, у двох дослідженнях, де оцінювалось підтримувальна терапія леналідомідом, у пацієнтів із УДММ, які перенесли ТАСК (32,1% проти 26,7% [16,1% проти 1,8% після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 16,4% проти 0,7% у дослідженні IFM 2005–02 відповідно).

Нейтропенія, яка виникла на тлі лікування, та стали причиною припинення застосування леналідоміду, була зафіксована у 2,2% пацієнтів у дослідженні CALGB 100104 та у 2,4% пацієнтів у дослідженні IFM 2005–02 відповідно. В обох дослідженнях фебрильну нейтропенію IV ступеня реєстрували з однаковою частотою у групах пацієнтів, які приймали підтримувальну дозу леналідоміду, порівняно з групами плацебо в обох дослідженнях (0,4% проти 0,5% [0,4% проти 0,5% після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 0,3% проти 0% у дослідженні IFM 2005–02 відповідно). Пацієнтам радять негайно повідомляти про випадки підвищення температури, можливо буде необхідно перервати лікування та/або зменшити дозу (див. «Спосіб застосування та дози»).

Тромбоцитопенія ІІІ або IV ступеня спостерігалась із вищою частотою у групах пацієнтів, які приймали підтримувальну дозу леналідоміду, порівняно з групами плацебо у дослідженнях, де оцінювали підтримувальне лікування леналідомідом у пацієнтів із УДММ, яким зробили ТАСК (37,5% проти 30,3% [17,9% проти 4,1% після початку підтримувального лікування] у дослідженні CALGB 100104 і 13,0% проти 2,9% у дослідженні IFM 2005–02 відповідно).

Рекомендується ретельний контроль з боку лікаря і пацієнта ознак та симптомів підвищеної кровоточивості, включаючи петехії та кровотечу з носа, особливо у пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що можуть викликати кровотечу (див. розділ «Побічні реакції, Геморагічні розлади).

• УДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном

Нейтропенія IV ступеня спостерігалась з меншою частотою у групі пацієнтів, яких лікували леналідомідом у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном (RVd), ніж у групі порівняння Rd (2,5% проти 5,9%) у дослідженні SWOG S0777. З аналогічною частотою повідомлялося про фебрильну нейтропенію IV-го ступеня у групі RVd та Rd (0,0% проти 0,4%). Пацієнтів слід попередити щодо необхідності негайного повідомлення про виникнення гарячки. Можливе переривання лікування та/або зменшення дози препарату (див. розділ» Спосіб застосування та дози»).

Тромбоцитопенія ІІІ або IV ступеня спостерігалась із вищою частотою у групі RVd порівняно з групою порівняння Rd (17,2% проти 9,4%).

• УДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з низькою дозою дексаметазону

Нейтропенія IV ступеня спостерігалась у групах леналідоміду у комбінації з низькою дозою дексаметазону меншою мірою, ніж у групі порівняння (8,5% у Rd [тривале лікування] і Rd18 [лікування упродовж 18 4-тижневих циклів] порівняно з 15% у групі мелфалан/преднізон/талідомід, див. розділ «Побічні реакції»). Епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня узгоджувалися з групою порівняння (0,6% у Rd і Rd18 у пацієнтів, які отримували леналідомід/дексаметазон порівняно з 0,7% у групі мелфалан/преднізон/талідомід, див. розділ «Побічні реакції»).

Тромбоцитопенія ІІІ або IV ступеня спостерігалася меншою мірою у групах Rd і Rd18, ніж у групі порівняння (8,1% проти 11,1%).

• УДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Комбінація леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у клінічних дослідженнях пацієнтів із УДММ пов’язується з вищою частотою нейтропенії IV ступеня (34,1% у групі мелфалану, преднізону і леналідоміду, за якою йдуть пацієнти, які отримують леналідомід [MPR+R] і мелфалан, преднізон і леналідомід, після чого йдуть пацієнти, яким дають плацебо [MPR+p] порівняно з 7,8% у MPp+p пацієнтів, див. розділ «Побічні реакції»). Епізоди фебрильної нейтропенії 4 ступеня спостерігалися нечасто (1,7% у пацієнтів MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0% у пацієнтів MPp+p) (див. розділ «Побічні реакції»). Комбінація леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з ММ пов’язується з вищою частотою тромбоцитопенії ІІІ і IV ступеня (40,4% у пацієнтів MPR+R/MPR+p порівняно з 13,7% у пацієнтів MPp+p) (див. розділ «Побічні реакції»).

• ММ: пацієнти, які отримали принаймні одну лінію терапії

Комбінація леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ, які раніше отримали принаймні один курс терапії, пов’язана з вищою частотою нейтропенії IV ступеня (5,1% у групі, яка отримувала леналідомід/дексаметазон, порівняно з 0,6% у групі, яка отримувала плацебо/дексаметазон); епізоди фебрильної нейтропенії IV ступеня спостерігалися рідко (0,6% у групі, яка отримувала леналідомід/дексаметазон, порівняно з 0,0% у групі, яка отримувала плацебо/дексаметазон; див. розділ «Побічні реакції»). Комбінація леналідоміду з дексаметазоном при ММ пов’язана з вищою частотою тромбоцитопенії III-IV ступеня (9,9% і 1,4% відповідно у групі, яка отримувала леналідомід/дексаметазон, порівняно з 2,3% і 0,0% у групі, яка отримувала плацебо/дексаметазон; див. розділ «Побічні реакції»).

• МДС

Лікування леналідомідом МДС пов’язано з вищою частотою нейтропенії III-IV ступеня та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (див. розділ «Побічні реакції»).

• МКЛ

Лікування леналідомідом МКЛ пов’язано з вищою частотою нейтропенії III-IV ступеня та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами в контрольній групі (див. розділ «Побічні реакції»).

• ФЛ

Комбінація леналідоміду з ритуксимабом у пацієнтів з ФЛ пов’язано з вищою частотою нейтропенії III-IV ступеня та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами в групі комбінації плацебо/ритуксимаб. Фебрильну нейтропенію III-IV ступеня частіше реєстрували в групі комбінації леналідомід/ритуксимаб (див. розділ «Побічні реакції»).

З боку щитовидної залози

Були зареєстровані випадки гіпотиреозу та гіпертиреозу. Перед початком лікування слід оцінити супутні захворювання, які можуть впливати на функцію щитовидної залози. Рекомендується проводити контроль функції щитовидної залози на початку та впродовж лікування.

Периферична нейропатія

Леналідомід — структурний аналог талідоміду, який, як відомо, спричиняє серйозну периферичну нейропатію. Не спостерігалося збільшення кількості випадків периферичної нейропатії при застосуванні леналідоміду у комбінації з дексаметазоном або мелфаланом та преднізолоном, або при монотерапії, або при тривалому лікуванні леналідомідом для лікування УДММ.

Комбінація леналідоміду при внутрішньовенному введенні бортезомібу та дексаметазону для лікування пацієнтів з ММ була зафіксована більш висока частота периферичної нейропатії. Частота була нижчою при підшкірному введенні бортезомібу. Для отримання додаткової інформації необхідно дивитися розділ «Побічні реакції» та відповідну інструкцію на цей препарат.

Реакція «пухлинного спалаху» та синдром лізису пухлини

Оскільки леналідомід має протипухлинну активність, може виникнути таке ускладнення як синдром лізису пухлини (СЛП). Повідомлялось про випадки СЛП та реакція «пухлинного спалаху» (РПС), у тому числі про летальні випадки (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтами, схильними до ризику розвитку СЛП і РПС, є ті, хто має високе пухлинне навантаження ще до початку лікування. Слід дотримуватися обережності при лікуванні цих пацієнтів леналідомідом. За цими пацієнтами потрібно уважно спостерігати, особливо протягом першого циклу або при підвищенні дози, та у разі необхідності вживати відповідних застережних заходів.

• Мантійно-клітина лімфома

Рекомендується проводити ретельний моніторинг та оцінку на предмет РПС. Пацієнти з діагностованим високим Міжнародним прогностичним індексом мантійно-клітинної лімфоми (МПІМ) або генералізованої лімфаденопатії (щонайменше один осередок ≥ 7 см у найбільшому діаметрі), що знаходяться на початковому рівні, підпадають під ризик розвитку РПС. Реакція «пухлинного спалаху» може імітувати прогресування захворювання. Пацієнти, які зіткнулися з РПС І і ІІ ступеня, отримували терапію кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) та/або наркотичними анальгетиками для лікування симптомів РПС. Рішення про початок терапії РПС повинно бути зроблено після ретельного клінічного обстеження конкретного пацієнта (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»). В окремому дослідженні фази 2 МКЛ один випадок реакції пухлинного спалаху мав летальний наслідок.

• Фолікулярна лімфома

Рекомендується проводити ретельний моніторинг та оцінку на предмет РПС. Реакція «пухлинного спалаху» може імітувати прогресування захворювання. Пацієнти, які зіткнулися з РПС І і ІІ ступеня, отримували терапію кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) та/або наркотичними анальгетиками для лікування симптомів РПС. Рішення про початок терапії РПС повинно бути зроблено після ретельного клінічного обстеження конкретного пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Рекомендується проводити ретельний моніторинг та оцінку щодо розвитку СПЛ. Профілактика СЛП повинна складатися з адекватної гідратації пацієнтів та проведення протягом першого циклу або довше додаткових до щотижневого набору (панелі) біохімічних аналізів, якщо це клінічно показано (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Пухлинне навантаження

• Мантійно-клітина лімфома

Леналідомід не рекомендується призначати для лікування МКЛ пацієнтам з високим пухлинним навантаженням, якщо наявні варіанти альтернативного лікування.

Рання смерть

У дослідженні було виявлене загальне збільшення летальності на початку лікування (протягом 20 тижнів). Пацієнти з великим пухлинним навантаженням на початку лікування мають підвищений ризик ранньої смерті, спостерігалось 16/81 (20%) ранніх смертей у групі леналідоміду і 2/28 (7%) ранніх смертей у контрольній групі. Упродовж 52 тижнів відповідні цифри були 32/81 (40%) і 6/28 (21%).

Небажані явища

У дослідженні MCL-002, під час циклу лікування 1, 11/81 (14%) пацієнтів з великим пухлинним навантаженням припинили лікування у групі леналідоміду проти 1/28 (4%) у контрольній групі. Головною причиною припинення лікування для пацієнтів із великим пухлинним навантаженням під час циклу лікування 1 у групі леналідоміду були небажані явища, 7/11 (64%).

Тому за пацієнтами з великим пухлинним навантаженням слід уважно спостерігати за побічними реакціями, зокрема за реакціями «пухлинного спалаху» (РПС). Інформація щодо коригування дози в разі виникнення таких реакцій міститься у розділі «Спосіб застосування та дози». Високе пухлинне навантаження — це щонайменше один осередок вогнища ≥ 5 см у діаметрі або 3 осередки ≥ 3 см у діаметрі.

Алергічні реакції та важкі шкірні реакції

Повідомляли про випадки алергічних реакцій, включно з ангіоневротичним набряком, анафілактичною реакцією та тяжкими шкірними реакціями, включно з синдромом Стівенса–Джонсона (ССД), токсичним епідермальним некролізом (ТЕН) та медикаментозну шкірну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS) які отримували лікування леналідомідом (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти мають бути поінформовані лікарями про ознаки або симптоми цих реакцій та мають негайно повідомляти медичних працівників у разі розвитку таких симптомів. Леналідомід потрібно відмінити при виникненні ангіоневротичного набряку, анафілактичної реакції, ексфоліативному або бульозному дерматиті або при підозрі на ССД, ТЕН чи DRESS, не слід відновлювати застосування леналідоміду після зникнення цих реакцій. Тимчасове припинення лікування або відміна леналідоміду також може розглядатися і при інших видах шкірних реакцій, залежно від тяжкості. За пацієнтами, які раніше мали алергічні реакції під час лікування талідомідом, слід ретельно спостерігати, оскільки у літературі повідомляли про можливі перехресні реакції між леналідомідом і талідомідом. Леналідомід не можна призначати пацієнтам, в анамнезі яких є вказівки на тяжкі шкірні реакції на тлі застосування талідоміду.

Непереносимість лактози

Капсули містять лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазної недостатності Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Первинні злоякісні пухлини іншої локалізації (ПЗПІЛ)

У клінічних дослідженнях була відзначена більш висока частота виникнення ПЗПІЛ серед пацієнтів з мієломою, які раніше лікувалися леналідомідом і дексаметазоном (3,98 на 100 людино-років) порівняно з контрольною групою (1,38 на 100 людино-років). Неінвазивні ПЗПІЛ включали в себе базальноклітинний або плоскоклітинний рак шкіри. Більшість інвазивних ПЗПІЛ відносилося до солідних пухлин.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з УДММ, які не підпадають під критерії для проведення трансплантації, спостерігалося 4,9-кратне збільшення захворюваності гематологічними формами ПЗПІЛ (випадки гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ), МДС) у пацієнтів, які отримують лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом та преднізолоном до прогресування (1,75 на 100 людино-років), порівняно з мелфаланом у комбінації з преднізолоном (0,36 на 100 людино-років). 2,12-кратне збільшення випадків захворюваності солідних пухлин ПЗПІЛ спостерігалось у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом (9 циклів) у комбінації з мелфаланом та преднізолоном (1,57 на 100 людино-років), порівняно з мелфаланом у комбінації з преднізолоном (0,74 на 100 людино-років).

У пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців, зростання захворюваності на гематологічні ПЗПІЛ (0,16 на 100 людино-років) не було підвищеним порівняно з пацієнтами, які отримували лікування талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізолоном (0,79 на 100 людино-років). 1,3-кратне збільшення захворюваності солідних пухлин ПЗПІЛ спостерігалось у пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном до прогресування або протягом 18 місяців (1,58 на 100 людино-років), порівняно з пацієнтами, які отримували лікування талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізолоном (1,19 на 100 людино-років).

У пацієнтів з УДММ, які отримували леналідомід у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном, частота випадків гематологічних ПМЗП становила 0,00–0,16 на 100 людино-років, а частота захворюваності на солідну пухлину ПМЗП 0,21–1,04 на 100 людино-років.

Підвищений ризик виникнення ПЗПІЛ, пов’язаних із леналідомідом, співставний з ВДММ після перенесеної аутологічної трансплантації стовбурових клітин. Оскільки ризик недостатньо вивчений, слід враховувати це при розгляді та використанні леналідоміду за таких умов.

Частота виникнення гематологічних злоякісних захворювань, найчастіше це ГМЛ, ДМС і В-клітинні злоякісні новоутворення (зокрема лімфома Ходжкіна) була 1,31 на 100 людино-років для груп леналідоміду і 0,58 на 100 людино-років для груп плацебо (1,02 на 100 людино-років для пацієнтів, які приймали леналідомід після ТАСК і 0,60 на 100 людино-років для пацієнтів, які не приймали леналідомід після ТАСК). Частота виникнення солідних пухлин ПЗПІЛ була 1,36 на 100 людино-років для груп леналідоміду і 1,05 на 100 людино-років для груп плацебо (1,26 на 100 людино-років для пацієнтів, які приймали леналідомід після ТАСК і 0,60 на 100 людино-років для пацієнтів, які не приймали леналідомід після ТАСК).

Ризик виникнення гематологічних ПЗПІЛ необхідно враховувати перед початком лікування лікарським засобом або в комбінації з мелфаланом, або одразу після застосування високих доз мелфалану та проведення ТАСК. Лікарі повинні ретельно оцінювати стан пацієнтів до і під час лікування, використовуючи стандартний скринінг на рак для виявлення ПЗПІЛ та своєчасного лікування.

Прогресування до гострого мієлоїдного лейкозу при низькому та середньому-1 ризику МДС

• Каріотип

Із прогресуванням до ГМЛ в осіб, залежних від переливань крові і таких, що мають аномалію Del (5q), пов’язують базальні змінні, зокрема комплексну цитогенетику. У комбінованому аналізі двох клінічних досліджень леналідоміду при МДС з низьким або середнім-1 ризиком в осіб із комплексною цитогенетикою був найвищий оцінений 2-річний кумулятивний ризик прогресування до ГМЛ (38,6%). Оцінений 2-річний показник прогресування до ГМЛ у пацієнтів з ізольованою аномалією Del (5q) був 13,8%, порівняно з 17,3% для пацієнтів із Del (5q) і однією додатковою цитогенетичною аномалією.

Як наслідок, співвідношення користі/ризику леналідоміду, коли МДС пов’язується з Del (5q) і комплексною цитогенетикою, невідоме.

• Статус ТР53

Мутація TP53 наявна у 20–25% пацієнтів з нижчим ризиком МДС з Del (5q) та супроводжується вищим ризиком прогресії до гострої мієлоїдної лейкемії. В аналізі за отриманими результатами клінічного дослідження леналідоміду при МДС з низьким або середнім-1 ризиком (MDS-004), оцінений 2-річний показник прогресування до ГМЛ був 27,5% у пацієнтів із позитивним IHC-p53 (1% поріг відсічки забарвлення ядер за допомогою імуногістохімічної оцінки протеїну p53 як сурогату для статусу мутації TP53) і 3,6% у пацієнтів із негативним IHC-p53 (p=0,0038) (див. розділ «Побічні реакції»).

Прогресування до інших злоякісних новоутворень при МКЛ

При МКЛ потенційним ризиком є ГМЛ, B-клітинні злоякісні новоутворення і немеланомний рак шкіри (НМРШ).

Первинні злоякісні пухлини іншої локалізації (ПЗПІЛ) при ФЛ

У проведеному дослідженні за участі пацієнтів з рецидивно/рефрактерною індолентною неходжкінською лімфомою (іНХЛ), яке включало пацієнтів з ФЛ, не спостерігалося підвищення ризику виникнення ПЗПІЛ у групі леналідомід/ритуксимаб порівняно з групою плацебо/ритуксимабом. У групі комбінації леналідомід/ритуксимаб частота такого гематологічного ПЗПІЛ, ГМЛ, дорівнювала 0,29 на 100 людино-років у порівнянні з 0,29 на 100 людино-років серед пацієнтів, які отримували плацебо/ритуксимаб. Загальна частота гематологічних і солідних пухлин ПЗПІЛ (виключно з НМРШ) становила 0,87 на 100 людино-років у групі леналідомід/ритуксимаб у порівнянні з 1,17 на 100 людино-років серед пацієнтів, які отримували плацебо/ритуксимаб із середнім періодом подальшого спостереження: 30,59 місяця (діапазон від 0,6–50,9 місяця).

Ідентифікованим ризиком є немеланомні онкологічні захворювання шкіри, який включає плоскоклітинний рак шкіри або базально-клітинний рак.

Лікарі повинні ретельно обстежувати пацієнтів щодо можливості розвитку ПЗПІЛ. При розгляді питання щодо призначення терапії леналідомідом слід враховувати обидва потенційних ризики, як користь леналідоміду, так і ризик виникнення ПЗПІЛ.

Порушення з боку печінки

У пацієнтів, які отримували леналідомід у складі комбінованої терапії, зафіксовано печінкову недостатність, включаючи летальні випадки. Повідомляли про такі порушення як гостра печінкова недостатність, токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, холестатичний гепатит і змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит. Механізми серйозної гепатотоксичності, спричиненої препаратом, невідомі, хоча у деяких випадках факторами ризику можуть бути наявне в анамнезі вірусне захворювання печінки, підвищений вихідний рівень печінкових ферментів і, можливо, лікування антибіотиками.

Було зафіксовано багато повідомлень про відхилення від норми показників функції печінки, які були зазвичай безсимптомні та поверталися до норми після припинення лікування. Після повернення параметрів до початкового рівня можна розглянути продовження застосування препарату у нижчій дозі.

Леналідомід виводиться нирками. Важливо коригувати дозу у пацієнтів із порушеннями функції нирок з метою уникнення рівнів у плазмі крові, які можуть підвищити ризик гематологічних небажаних реакцій або гепатотоксичності. Рекомендований моніторинг функції печінки, зокрема коли наявна або була в анамнезі вірусна інфекція печінки, або коли леналідомід комбінують із лікарськими засобами, які пов’язують із порушеннями функції печінки.

Інфекції у разі відсутності або наявності нейтропенії

Пацієнти з ММ схильні до інфекцій, зокрема до пневмонії. Спостерігали вищу частоту інфекцій при застосуванні леналідоміду в комбінації з дексаметазоном, ніж з MPT (мелфалан, преднізолон і талідомід) у пацієнтів з УДММ, які не підлягають трансплантації, і при застосуванні підтримувальної терапії леналідомідом порівняно з плацебо у пацієнтів з УДММ, яким зробили ТАСК. Інфекції ≥ ІІІ ступеня виникали в контексті нейтропенії менш ніж в однієї третини пацієнтів. Необхідно уважно спостерігати за пацієнтами з відомими факторами ризику виникнення інфекцій. Усім пацієнтам слід радити негайно звертатися до лікаря при перших ознаках інфекції (наприклад, кашель, висока температура та ін.), щоб вчасно розпочати лікування і зменшити тяжкість проявів.

Реактивація вірусу

У пацієнтів, які отримували леналідомід, повідомляли про реактивацію вірусу, зокрема про серйозні випадки реактивації оперізувального герпесу або вірусу гепатиту В (HBV).

Деякі випадки вірусної реактивації мали летальні наслідки.

Деякі випадки реактивації оперізувального герпесу мали своїм наслідком дисемінований оперізувальний герпес, менінгітний оперізувальний герпес або оперізувальний герпес з офтальмологічними ускладненнями, що вимагає тимчасового утримання від лікування або постійного припинення лікування леналідомідом і призначення адекватного антивірусного лікування.

Рідко повідомляли про реактивацію гепатиту В у пацієнтів, які отримували леналідомід, які були попередньо інфіковані вірусом гепатиту В (HBV). Деякі з цих випадків прогресували до гострої печінкової недостатності, наслідком якої було припинення застосування леналідоміду та адекватне антивірусне лікування. Перед початком застосування леналідоміду слід встановити статус HBV. Для пацієнтів із позитивним результатом на інфекцію HBV рекомендована консультація лікаря, який має досвід у лікуванні гепатиту В. Слід виявляти обережність при застосуванні леналідоміду пацієнтам, попередньо інфікованим HBV, зокрема пацієнтам анти-HBc позитивним, але HBsAg негативним. Необхідно уважно спостерігати за цими пацієнтами на предмет ознак і симптомів активної інфекції HBV під час лікування.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

При застосуванні леналідоміду повідомляли про випадки ПМЛ, включаючи випадки з летальним наслідком. Про ПМЛ повідомляли у період від кількох місяців до кількох років після початку лікування леналідомідом. ПМЛ спостерігали частіше у пацієнтів, які супутньо застосовували дексаметазон або попередньо застосовували імуносупресивну хіміотерапію. Лікарям слід проводити регулярний моніторинг стану пацієнтів і враховувати ПМЛ при проведенні диференційної діагностики у пацієнтів з появою нових або погіршенням вже існуючих неврологічних, когнітивних або поведінкових ознак і симптомів. Пацієнтам також слід рекомендувати інформувати свого партнера або осіб, які за ними доглядають, про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, яких пацієнт не усвідомлює.

Оцінка ПМЛ повинна базуватися на неврологічному обстеженні, МРТ головного мозку та аналізі спинномозкової рідини на ДНК JC-вірусу (JCV) методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) або біопсії головного мозку з дослідженням на JCV. Негативна ПЛР JCV не виключає ПМЛ. Додаткове спостереження та оцінка можуть бути виправданими, якщо не можна встановити альтернативний діагноз.

При підозрі на ПМЛ подальше застосування препарату необхідно призупинити до виключення ПМЛ. При підтвердженні діагнозу ПМЛ лікування леналідомідом необхідно відмінити і більше не призначати препарат.

Пацієнти з УДММ

Спостерігалася вища частота непереносимості (небажані явища ІІІ або IV ступеня, серйозні небажані явища, припинення лікування) у пацієнтів віком > 75 років, ISS стадія III, ECOG PS ≥ 2 або CLcr < 60 мл/хв, коли леналідомід застосовували у комбінації. Слід уважно оцінювати пацієнтів щодо їхньої здатності переносити леналідомід у комбінації, враховуючи вік, стадію III ISS, ECOG PS ≥ 2 або CLcr < 60 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Катаракта

Із більшою частотою повідомляли про катаракту у пацієнтів, які отримували леналідомід у комбінації з дексаметазоном, зокрема при застосуванні упродовж тривалого часу. Рекомендований регулярний моніторинг зору.

Через тератогенний потенціал леналідомід призначають за умов виконання Програми запобігання вагітності (див. розділ «Особливості застосування»), за винятком існування надійних доказів того, що жінка не може завагітніти.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективний метод контрацепції. Якщо у жінки, яка лікується леналідомідом, діагностовано вагітність, необхідно припинити застосування леналідоміду, а пацієнтку слід направити на консультацію до лікаря-фахівця у галузі тератології для оцінки ситуації та клінічних рекомендацій. У випадку, коли у жінки, яка є статевим партнером пацієнта, який отримує лікування леналідомідом, діагностують вагітність, жінку також направляють на консультацію до лікаря-фахівця у галузі тератології для оцінки ситуації та клінічних рекомендацій.

Леналідомід міститься у сім’яній рідині людини в період лікування у гранично низьких концентраціях і не визначається через 3 дні після припинення застосування у здорових добровольців. Як запобіжний захід, враховуючи можливе зниження швидкості виведення леналідоміду в особливих групах пацієнтів (наприклад, у пацієнтів із порушеннями функції нирок), усі пацієнти-чоловіки, які приймають леналідомід, повинні використовувати презерватив протягом усього курсу лікування, під час призупинення прийому препарату і протягом 1 тижня після припинення лікування в тому випадку, якщо статевий партнер — вагітна жінка або жінка репродуктивного віку, яка не використовує високоефективні методи контрацепції.

Вагітність

Леналідомід — структурний аналог талідоміду. Талідомід — відома діюча речовина, яка чинить тератогенну дію на людину і спричиняє тяжкі вроджені вади, що загрожують життю. Леналідомід спричиняв у мавп вади розвитку, подібні до описаних для талідоміду. Тому очікується тератогенний ефект леналідоміду, леналідомід протипоказаний у період вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю

Невідомо, чи проникає леналідомід у грудне молоко. Тому у період лікування леналідомідом годування груддю необхідно припинити.

Фертильність

Дослідження фертильності у пацюків із дозами леналідоміду до 500 мг/кг (приблизно у 200–500 разів більше за дози, рекомендовані для людини по 25 мг і 10 мг відповідно, на основі площі поверхні тіла) не мали негативного впливу на фертильність і не спричиняли батьківської токсичності.

Пацієнти-чоловіки, які приймають леналідомід, не повинні здавати сперму протягом 4 тижнів після припинення застосування (див. розділ «Застосування в окремих групах населення»).

Леналідомід має незначний або помірний вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. При застосуванні леналідоміду повідомляли про втому, запаморочення, сонливість, вертиго та нечіткість зору. Тому при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендована обережність.

Лікування необхідно проводити під наглядом лікаря, який має досвід роботи проведення протиракової терапії.

Для всіх показань, описаних нижче:

• Модифікацію дози слід проводити на підставі клінічних та лабораторних даних (див. розділ «Особливості застосування»).
• Корегувати дозу протягом лікування та повторного лікування рекомендовано залежно від ІІІ або ІV рівня тромбоцитопенії, нейтропенії або іншого III або IV рівня токсичності, що пов’язана з леналідомідом.
• У разі нейтропенії лікар повинен розглянути можливість призначення пацієнту факторів росту.
• Якщо з моменту пропущеного прийому препарату минуло менше 12 годин, пацієнт може прийняти цю пропущену дозу препарату. Якщо минуло більше 12 годин після пропущеної дози, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, але наступну дозу слід прийняти наступного дня у звичний час.

Дозування

Уперше діагностована множинна мієлома (УДММ)

• Леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування хвороби у пацієнтів, яким неможливо зробити трансплантацію

Лікування препаратом не можна розпочинати, якщо АЧН < 1,0 × 10⁹/л, та/або кількість тромбоцитів < 50 × 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день повторних 28-денних циклів.

Рекомендована доза дексаметазону — 40 мг перорально, 1 раз на добу, у дні 1, 8, 15 і 22 повторних 28-денних циклів. Пацієнти можуть продовжувати терапію із застосуванням леналідоміду та дексаметазону до прогресування хвороби або непереносимості.

Покрокове зниження дози

^a зниження дози для обох лікарських засобів можна проводити окремо;

* застосовують препарат у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія

^a якщо дозолімітуюча токсичність (ДЛТ) виникає на > день 15 циклу, застосування леналідоміду слід припинити принаймні до кінця поточного 28-денного циклу.

Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) — нейтропенія

^а на розсуд лікаря, якщо нейтропенія — єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ) і підтримувати рівень дози леналідоміду.

При гематологічній токсичності дозу леналідоміду можна повторно ввести на наступному вищому рівні (аж до початкової дози) після покращення функції кісткового мозку (відсутність гематологічної токсичності упродовж принаймні 2 послідовних циклів: АЧН ≥ 1,5 × 10⁹/л при кількості тромбоцитів ≥ 100 × 10⁹/л на початку нового циклу).

• Леналідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном з наступною терапією леналідомідом та дексаметазоном, до прогресування хвороби у пацієнтів, яким неможливо зробити трансплантацію

Початкове лікування: Леналідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном

Лікування препаратом у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном не можна починати, якщо АЧН < 1,0 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 50 × 10⁹/л.

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 14-й день кожного 21-денного циклу лікування у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном. Бортезоміб слід вводити шляхом підшкірної ін’єкції (1,3 мг/м² площі поверхні тіла) 2 рази на тиждень у 1, 4, 8 і 11 день кожного 21-денного циклу. Додаткову інформацію про дози, графік та коригування дози лікарських засобів, які приймають разом з леналідомідом, див. розділ «Фармакологічні властивості» та інструкції для медичного застосування цих препаратів. Рекомендується до восьми 21-денних циклів лікування (24 тижні початкового лікування).

Продовження лікування: леналідомід у комбінації з дексаметазоном до прогресування хвороби

Продовжувати приймати леналідомід по 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день повторних 28-денних циклів у комбінації з дексаметазоном. Лікування слід продовжувати до прогресування хвороби або неприйнятної токсичності.

Покрокове зниження дози

^a зниження дози для всіх лікарських засобів можна проводити окремо.

Тромбоцитопенія

Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) — нейтропенія

^а на розсуд лікаря, якщо нейтропенія — єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ) і підтримувати рівень дози леналідоміду.

• Леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном з наступною підтримувальною терапією леналідомідом у пацієнтів, яким неможливо зробити трансплантацію

Лікування леналідомідом не можна починати, якщо АЧН < 1,5 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 75 × 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 10 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день повторних 28-денних циклів впродовж максимум 9 циклів, мелфалану — 0,18 мг/кг перорально з 1-го по 4-й день повторних 28-денних циклів, преднізолону — 2 мг/кг перорально з 1-го по 4-й день повторних 28-денних циклів. Пацієнти, які закінчили 9 циклів або які не можуть завершити комбіновану терапію через непереносимість, отримують монотерапію леналідомідом таким чином: 10 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день повторних 28-денних циклів до прогресування хвороби.

Покрокове зниження дози

^а якщо нейтропенія — єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати ГКСФ і підтримувати рівень

дози леналідоміду.

Тромбоцитопенія

Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) — нейтропенія

^а на розсуд лікаря, якщо нейтропенія — єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ) і підтримувати рівень дози леналідоміду.

• Підтримуюча терапія леналідомідом у пацієнтів, які перенесли трансплантацію аутологічних стовбурових клітин ТАСК

Підтримуючу терапію леналідомідом слід починати після адекватного відновлення гематологічних показників після ТАСК у пацієнтів без ознак прогресування. Лікування леналідомідом не можна починати, якщо абсолютна кількість нейтрофілів (АЧН) < 1,0 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 75 × 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 10 мг перорально, 1 раз на добу, безперервно (з 1-го по 28-й день повторних 28-денних циклів), яку застосовують до прогресування хвороби або непереносимості. Після 3-х циклів підтримувальної терапії леналідомідом дозу можна збільшити до 15 мг перорально 1 раз на добу, за умов доброї переносимості.

Покрокове зниження дози

^а після 3 циклів підтримувальної терапії леналідомідом дозу можна збільшити до 15 мг перорально 1 раз на добу, за умов доброї переносимості.

Тромбоцитопенія

Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) — нейтропенія

^а на розсуд лікаря, якщо нейтропенія — єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ) і підтримувати рівень дози леналідоміду.

ММ у пацієнтів, які отримали принаймні одну лінію терапії

Лікування леналідомідом не можна починати, якщо АЧН < 1 × 10⁹/л та/або кількість тромбоцитів < 75 × 10⁹/л, або, залежно від інфільтрації кісткового мозку плазматичними

клітинами, кількість тромбоцитів < 30 × 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день повторних 28-денних циклів. Рекомендована доза дексаметазону 40 мг перорально 1 раз на добу у дні з 1-го по 4-й, з 9-го по 12-й, з 17-го по 20-й кожного 28-денного циклу впродовж перших 4 циклів терапії, а потім 40 мг перорально 1 раз на добу у дні з 1-го по 4-й кожні 28 днів.

Лікар, який призначає лікування, повинен уважно оцінювати, яку дозу дексаметазону призначати, беручи до уваги стан пацієнта і вираженість захворювання.

Покрокове зниження дози

Тромбоцитопенія

Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) — нейтропенія

^а на розсуд лікаря, якщо нейтропенія — єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ) і підтримувати рівень дози леналідоміду.

МДС

Лікування леналідомідом не можна розпочинати, якщо АЧН < 0,5 × 10⁹/л та/або тромбоцити < 25 × 10⁹/л.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 10 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день під час повторюваних 28-денних циклів.

Покрокове зниження дози

* у країнах, де наявні капсули по 2,5 мг, препарат застосовують у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія

Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) — нейтропенія

Припинення прийому леналідоміду

Якщо пацієнти протягом 4 місяців після початку терапії не мають хоча б незначної еритроїдної відповіді, продемонстрованої принаймні 50% зниженням необхідності у переливанні крові або, якщо без переливання, збільшенням гемоглобіну на 1 г/дл, слід припинити прийом леналідоміду.

MКЛ

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 25 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день під час повторюваних 28-денних циклів.

Покрокове зниження дози

* у країнах, де наявні капсули по 2,5 мг, препарат застосовують у відповідному дозуванні.

Тромбоцитопенія

Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) — нейтропенія

ФЛ

Лікування леналідомідом не можна розпочинати, якщо АЧН < 1 × 10⁹/літр та/або тромбоцити < 50 × 10⁹/літр, якщо тільки ці зміни не зумовлені інфільтрацією лімфоми кісткового мозку.

Рекомендована доза

Рекомендована початкова доза леналідоміду — 20 мг перорально 1 раз на добу з 1-го по 21-й день під час повторюваних 28-денних циклів тривалістю лікування до 12 циклів. Рекомендована початкова доза ритуксимабу становить 375 мг/м² внутрішньовенно (в/в) щотижня протягом 1 циклу (дні 1, 8, 15 та 22) та 1-го дня кожного 28-денного циклу для циклів 2–5.

Покрокове зниження дози

Для коригування дози у зв’язку з токсичністю ритуксимабу, необхідно дивитися відповідну інструкцію на цей препарат.

Тромбоцитопенія

Абсолютне число нейтрофілів (АЧН) — нейтропенія

^а на розсуд лікаря, якщо нейтропенія — єдиний вид токсичності при будь-якому рівні дози, додати гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (ГКСФ).

MКЛ або ФЛ

Синдром лізису пухлин (СЛП)

Усі пацієнти мають отримувати профілактику СЛП (аллопуринолом, расбуриказою або еквівалентним препаратом відповідно до прийнятих рекомендацій), а також приймати достатню кількість рідини (перорально) протягом першого тижня першого циклу або більш тривалого періоду, якщо це клінічно показано. Для моніторингу СЛП пацієнтам необхідно проводити набір (панель) біохімічних аналізів щотижня протягом першого циклу та відповідно до клінічних показань.

Лікування леналідомідом може бути продовжене (підтримуюча доза) у пацієнтів з лабораторним СЛП або клінічним СЛП I ступеня, або за рішенням лікаря, дозу леналідоміду знижують на I рівень і продовжують лікування. Повинна бути забезпечена інтенсивна внутрішньовенна гідратація і відповідний медичний супровід згідно місцевих стандартів лікування, поки не буде усунутий дисбаланс електролітів. Для зменшення гіперурикемії може знадобитися застосування расбурикази. Госпіталізація пацієнта — на розсуд лікаря.

Пацієнтам з клінічним СЛП від ІІ до IV ступенів припиняють застосування леналідоміду і щотижня проводять набір (панель) біохімічних аналізів або як клінічно показано. Повинна бути забезпечена інтенсивна внутрішньовенна гідратація і відповідний медичний супровід згідно місцевих стандартів лікування, поки не буде усунутий дисбаланс електролітів. Застосування расбурикази та госпіталізація пацієнта — на розсуд лікаря. Після усунення СЛП до ступеня 0, відновлюють лікування леналідомідом у меншій дозі за рішенням лікаря (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакція «пухлинного спалаху» (РПС)

Пацієнти з реакцією «пухлинного спалаху» І або ІІ ступеня (РПС) за рішенням лікаря можуть продовжувати застосування леналідоміду без переривання або змін його прийому. На розсуд лікаря може бути призначене лікування нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), кортикостероїдами короткої дії і/або наркотичними анальгетиками. Пацієнтам з РПС ІІІ або ІV ступеня слід припинити застосування леналідоміду і почати лікування НПЗП, кортикостероїдами та/або наркотичними анальгетиками, поки РПС не зменшиться до ≤ ступеня І, та відновити лікування леналідомідом на тому ж рівні дози для тієї частини циклу, що залишилась. Пацієнти можуть отримувати симптоматичне лікування відповідно до рекомендацій щодо лікування РПС І та ІІ ступенів (див. розділ «Особливості застосування»).

Усі показання

При інших видах токсичності ІІІ або ІV ступеня тяжкості, які пов’язані із застосуванням леналідоміду, слід припинити лікування і знову розпочати його в дозі наступного нижчого рівня, коли ступінь токсичності зменшиться до ≤ ступеня ІІ, на розсуд лікаря.

При висипаннях на шкірі ІІ або ІІІ ступеня прийом препарату слід припинити або перервати. Прийом леналідоміду необхідно припинити при ангіоневротичному набряку, висипаннях ІV ступеня, ексфоліативних або бульозних висипаннях або якщо є підозра на синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз або реакцію на препарат з еозинофілією та системними симптомами, та не слід поновлювати після припинення застосування через ці реакції.

Особливі групи пацієнтів

Препарат не слід застосовувати дітям віком до 18 років з причин безпеки (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Пацієнти літнього віку

Наявні фармакокінетичні дані описані у розділі «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика». Леналідомід застосовували у клінічних дослідженнях пацієнтам із ММ віком до 91 року, пацієнтам із МДС до 95 років та до 88 років при МКЛ (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Оскільки пацієнти літнього віку більш схильні до зниження функції нирок, то потрібно обережно підбирати дозу лікарського засобу, також доречно контролювати функцію нирок.

УДММ: пацієнти, для яких трансплантація неможлива

Перед призначенням лікування слід уважно оглядати пацієнтів з УДММ віком від 75 років (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів віком від 75 років, яким застосовують леналідомід у комбінації з дексаметазоном, початкова доза дексаметазону — 20 мг 1 раз на добу у дні 1, 8, 15 і 22 кожного 28-денного циклу лікування.

Коригувати дозу для пацієнтів віком від 75 років, яким застосовують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізолоном, не потрібно.

У пацієнтів з УДММ віком від 75 років, які застосовували леналідомід, частота серйозних небажаних реакцій і небажаних реакцій, які призводили до припинення застосування засобу, була вищою.

Комбінована терапія з леналідомідом гірше переносилася пацієнтами з УДММ віком від 75 років порівняно з молодшими пацієнтами. Ці пацієнти частіше припиняли лікування через непереносимість (небажані явища ІІІ або ІV ступеня та серйозні небажані явища) порівняно з пацієнтами віком до 75 років.

ММ: пацієнти з принаймні одним попереднім лікуванням

Відсоток пацієнтів із ММ віком від 65 років не мав значної відмінності між групами леналідоміду/дексаметазону і плацебо/дексаметазону. Не спостерігалося загальної різниці у безпеці та ефективності між цими та молодшими пацієнтами, але не можна виключати більшу схильність старших пацієнтів.

МДС

Для пацієнтів із МДС, які отримували леналідомід, немає ніякої різниці стосовно безпеки та ефективності між пацієнтами віком від 65 років та молодшими.

МКЛ

Для пацієнтів із МКЛ, які отримували лікування леналідомідом, не спостерігалося ніякої різниці у безпеці та ефективності між пацієнтами віком від 65 років порівняно з пацієнтами віком до 65 років.

ФЛ

У пацієнтів з ФЛ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з ритуксимабом, загальна частота побічних реакцій є подібною для пацієнтів віком від 65 років порівняно з пацієнтами віком до 65 років. Загальної різниці в ефективності між двома віковими групами не спостерігалося.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Леналідомід виводиться переважно нирками, пацієнти з більшим ступенем порушення функції нирок можуть погано переносити лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Дозу препарату слід підбирати обережно, рекомендується здійснювати моніторинг функції нирок.

Коригування дози не потрібно пацієнтам із легкою нирковою недостатністю та ММ, МДС, МКЛ або ФЛ.

Нижче рекомендоване коригування дози на початку і під час терапії для пацієнтів із помірним і тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН).

Не існує досвіду досліджень ІІІ фази при термінальній стадії ниркової недостатності (кліренс креатиніну (КК) < 30 мл/хв, необхідний діаліз).

Множинна мієлома

¹ доза препарату може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів, якщо пацієнт не відповідає на лікування та переносить лікування.

² у країнах, де наявні капсули по 7,5 мг.

Мієлодиспластичні синдроми

^* рекомендовані заходи щодо зниження дози лікарського засобу протягом лікування та при відновленні терапії для контролю нейтропенією або тромбоцитопенією ІІІ-ІV ступеня або іншими проявами токсичності III-IV ступеня, що пов’язані з леналідомідом.

¹ у разі необхідності застосування доз 2,5 мг — застосовувати препарат у відповідному дозуванні.

Мантійно-клітинна лімфома

¹ доза препарату може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів, якщо пацієнт не відповідає на лікування та переносить лікування.

² у країнах, де наявні капсули по 7,5 мг.

Фолікулярна лімфома

¹ доза препарату може бути підвищена до 15 мг 1 раз на добу після 2 циклів, якщо пацієнт не відповідає на лікування та переносить лікування.

² для пацієнтів, які отримують початкову дозу 10 мг, у разі зменшення дози для контролю нейтропенією або тромбоцитопенією III-IV ступеня, або іншими проявами токсичності III або IV ступеня. Доведено, що леналідомід не здійснює токсичного впливу у дозах нижче 5 мг через добу або 2,5 мг 1 раз на добу.

³ пацієнти з тяжкої нирковою недостатністю або ТСНН були виключені з дослідження.

Після початку лікування леналідомідом подальша модифікація дози у пацієнтів із порушеннями функції нирок повинна базуватися на індивідуальній переносимості лікування.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Застосування леналідоміду офіційно не вивчали у пацієнтів з порушеннями функції печінки, немає ніяких конкретних рекомендацій щодо вибору конкретних доз.

Спосіб застосування

Пероральне застосування. Капсули потрібно приймати в один і той самий час відповідно до графіка прийому. Капсули не повинні бути відкриті, зламані або пожовані. Капсули слід ковтати цілими, бажано з водою, з їжею або без їжі.

Рекомендується натискати тільки на один кінець капсули для видалення її з блістера, тим самим зменшуючи ризик деформації або розлому капсули.

З міркувань безпеки леналідомід не слід застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років.

Немає конкретного досвіду лікування при передозуванні леналідоміду у пацієнтів, незважаючи на те, що у дослідженнях з визначення діапазону доз частина пацієнтів отримувала дози до 150 мг, а в дослідженнях впливу одноразової дози деякі пацієнти отримували до 400 мг препарату. Токсичні прояви, що лімітують величину дози в цих дослідженнях, були винятково гематологічними. У разі передозування рекомендується симптоматична підтримувальна терапія.

Резюме профілю безпеки

УДММ: пацієнти, яким було проведено ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом

Консервативний підхід був застосований для визначення побічних реакцій CALGB 100104. Побічні реакції, описані в таблиці 1, включали події, зафіксовані після ТАСК, а також події з періоду підтримуючого лікування. Другий аналіз, який виявив події, що відбулися після початку підтримуючого лікування, свідчить про те, що частоти, описані в Таблиці 1, можуть бути вище, ніж фактично спостерігалися протягом періоду підтримуючого лікування. У IFM 2005–02 побічні реакції були лише з періоду підтримуючого лікування.

Серйозні побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5%) при підтримувальній терапії леналідомідом, ніж плацебо, та становили:

• Пневмонія (10,6%; комбінований термін) з IFM 2005–02.
• Інфекція легенів (9,4% [9,4% після початку підтримуючого лікування]) з CALGB 100104.

У дослідженні IFM 2005–02 побічні реакції частіше спостерігалися при підтримувальній терапії леналідомідом, ніж плацебо: нейтропенія (60,8%), бронхіт (47,4%), діарея (38,9%), назофарингіт (34,8%), м’язові спазми (33,4%) , лейкопенія (31,7%), астенія (29,7%), кашель (27,3%), тромбоцитопенія (23,5%),гастроентерит (22,5%) і пірексия (20,5%).

У дослідженні CALGB 100104 побічними реакціями, що спостерігалися частіше при підтримуючому лікуванні леналідомідом, ніж плацебо, були нейтропенія (79,0% [71,9% після початку підтримуючого лікування]), тромбоцитопенія (72,3% [61,6%]), діарея (54,5% [46,4%]), висип (31,7% [25%]), інфекції верхніх дихальних шляхів (26,8% [26,8%]), втомлюваність (22,8% [17,9%]), лейкопенія (22,8% [18,8%]) та анемія (21% [13,8%]).

УДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном

У дослідженні SWOG S0777 серйозні побічні реакції спостерігали частіше (≥ 5%) при терапії леналідомідом у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном, ніж при застосуванні комбінації леналідоміду з дексаметазоном, та становили:

• артеріальна гіпотонія (6,5%), легенева інфекція (5,7%), зневоднення (5,0%).

Побічні реакції, що спостерігаються частіше при застосуванні леналідоміду у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном, ніж застосуванні леналідоміду у комбінації з дексаметазоном, були: втомлюваність (73,7%), периферична нейропатія (71,8%), тромбоцитопенія (57,6%), запори (56,1%), гіпокальціємія (50,0%).

УДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з низькою дозою дексаметазону

Серйозні побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5%) при застосуванні леналідоміду у комбінації з низькими дозами дексаметазону (Rd та Rd18), ніж у поєднанні з мелфаланом, преднізолоном та талідомідом (MПT), та становили:

• пневмонія (9,8%);
• ниркова недостатність, у тому числі гостра (6,3%).

Із побічних реакцій, що частіше спостерігалися під час терапії Rd та Rd18, ніж при прийомі MПT, були: діарея (45,5%), втома (32,8%), біль у спині (32,0%), астенія (28,2%), безсоння (27,6%), висипання (24,3%), зниження апетиту (23,1%), кашель (22,7%), гіпертермія (21,4%) та м’язові спазми (20,5%).

УДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Серйозні побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5%) при прийомі леналідоміду в поєднанні з мелфаланом та преднізоном із подальшою підтримуючою терапією (MPR+R) одним леналідомідом або в поєднанні з мелфаланом та преднізолоном із подальшим прийомом плацебо (MPR+p), аніж мелфалан, преднізолон та плацебо з подальшим прийомом плацебо (MPp+p), і були такими:

• фебрильна нейтропенія (6,0%);
• анемія (5,3%).

Побічні реакції спостерігалися частіше при MPR+R або MPR+p, ніж при MPp+p, та становили: нейтропенія (83,3%), анемія (70,7%), тромбоцитопенія (70,0%), лейкопенія (38,8%), запор (34,0%), діарея (33,3%), висипання (28,9%), гіпертермія (27,0%), периферичні набряки (25,0%), кашель (24,0%), зниження апетиту (23,7%) та астенія (22,0%).

ММ: пацієнти, які отримали принаймні одну лінією терапії

У двох плацебоконтрольованих дослідженнях фази III 353 пацієнти з ММ приймали комбінацію леналідомід/дексаметазон, а 351 — комбінацію плацебо/дексаметазон. Найтяжчі побічні реакції спостерігалися частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі комбінації плацебо з дексаметазоном:

• венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева емболія);
• нейтропенія IV ступеня.

Побічні реакції виникали частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі комбінації плацебо з дексаметазоном: втома (43,9%), нейтропенія (42,2%), запор (40,5%), діарея (38,5%), м’язові спазми (33,4%), анемія (31,4%), тромбоцитопенія (21,5%) та висипання (21,2%).

МДС

Загальний профіль безпеки леналідоміду у пацієнтів із МДС базується на даних від 286 пацієнтів з одного дослідження II фази та одного дослідження III фази. У II фазі всі 148 пацієнтів приймали леналідомід. У дослідженні фази III 69 пацієнтів приймали леналідомід 5 мг, 69 пацієнтів — леналідомід 10 мг та 67 пацієнтів — плацебо під час подвійної сліпої фази вивчення.

Більшість побічних реакцій зазвичай спостерігалися протягом перших 16 тижнів терапії леналідомідом. Серйозні побічні реакції були:

• венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева емболія) (див. розділ «Особливості застосування»;
• нейтропенія III-IV ступеня, фебрильна нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ступеня (див. розділ «Особливості застосування»;

У пацієнтів у дослідженні фази ІІІ, які отримували леналідомід, побічні реакції, порівняно з контрольною групою, спостерігалися частіше та зазвичай були такими: нейтропенія (76,8%), тромбоцитопенія (46,4%), діарея (34,8%), запор (19,6%), нудота (19,6%), свербіж (25,4%), висипання (18,1%), втома (18,1%) та м’язові спазми (16,7%).

МКЛ

Загальний профіль безпеки леналідоміду у пацієнтів із МКЛ базується на даних від 254 пацієнтів з рандомізованого, контрольованого дослідження фази ІІ MCL-002.

Крім того, в таблицю 3 було включено побічні реакції з підтримувального дослідження MCL-001.

У дослідженні MCL-002 найпоширенішими серйозними побічними реакціями, які частіше реєстрували (з різницею не менше ніж 2 відсоткові пункти) у групі леналідоміду в порівнянні з контрольною групою були такі:

• нейтропенія (3,6%);
• легенева емболія (3,6%);
• діарея (3,6%).

У дослідженні MCL-002 найпоширенішими побічними реакціями, які спостерігалися частіше в групі леналідоміду в порівнянні з контрольною групою були: нейтропенія (50,9%), анемія (28,7%), діарея (22,8%), втома (21,0%), закреп (17,4%), гіпертермія (16,8%) і висип (включно з алергічним дерматитом) (16,2%).

У дослідженні MCL-002 загалом спостерігалося явне підвищення частоти ранньої смерті (впродовж 20 тижнів). Пацієнти з високий пухлинним навантаженням на початку лікування мають підвищений ризик ранньої смерті, 16/81 (20%) випадків ранньої смерті в групі леналідоміду та 2/28 (7%) випадків ранньої смерті у контрольній групі. Протягом 52 тижнів відповідні показники становили 32/81 (39,5%) і 6/28 (21%).

Під час 1-го циклу лікування в група леналідоміду терапію було скасовано в 11/81 (14%) пацієнтів із високим пухлинним навантаженням у порівнянні з 1/28 (4%) в контрольній групі. У групі леналідоміду основною причиною відміни лікування для пацієнтів з високим пухлинним навантаженням під час 1-го циклу лікування були побічні явища, 7/11 (64%). Високе пухлинне навантаження визначалося як щонайменше одне пухлинне вогнище ≥ 5 см у діаметрі або 3 вогнища розміром ≥ 3 см.

ФЛ

Загальний профіль безпеки леналідоміду в комбінації з ритуксимабом у пацієнтів з раніше лікували фолікулярну лімфому ґрунтуються на даних, одержаних від 294 пацієнтів рандомізованого контрольованого дослідження фази 3 NHL-007. Крім того, в таблицю 5 було включено побічні реакції на ліки з підтримувального дослідження NHL-008.

У дослідженні NHL-007 спостерігалися найчастіше серйозні побічні реакції (з різницею не менше 1 відсотковий пункт) у групі леналідомід/ритуксимаб порівняно з групою плацебо/ритуксимаб такі:

• фебрильна нейтропенія (2,7%);
• легенева емболія (2,7%);
• пневмонія (2,7%).

У дослідженні NHL-007 побічні реакції спостерігалися частіше в групі леналідоміду/ритуксимабу порівняно з групою плацебо/ритуксимаб (різниця частот між групами становила щонайменше 2%) були: нейтропенія (58,2%), діарея (30,8%), лейкопенія (28,8%), запор (21,9%), кашель (21,9%) та втома (21,9%).

Табличний список побічних реакцій

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів, яких лікували леналідомідом, подані за класами систем органів і частотою. У кожній категорії частоти побічні реакції подані в порядку зменшення проявів. За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (від < 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на підставі доступних даних).

Побічні реакції були включені до відповідних категорій у таблиці, що наведена нижче відповідно до найчастішої побічної реакції, які спостерігалась у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Узагальнена таблиця побічних реакцій при монотерапії ММ

Дані наступної таблиці були отримані під час досліджень УДММ серед пацієнтів, які перенесли ТАСК з подальшою підтримуючою терапією леналідомідом. Дані не коригувалися відповідно до довшої тривалості лікування у групах з терапією леналідомідом, яка продовжувалася до моменту прогресування захворювання порівняно з групою, що отримувала плацебо в основних клінічних дослідженнях множинної мієломи.

Побічні реакції, про які повідомляли під час клінічних досліджень у пацієнтів із ММ, які отримували підтримувальне лікування леналідомідом

Таблиця 1

¹ — Побічні реакції, про які повідомляли як серйозні у клінічних випробуваннях у пацієнтів з ВДММ, яким зробили ТАСК.

² — Застосовувати тільки до серйозних побічних реакцій.

³ — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції.

⁴ — «Пневмонія» — комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: бронхопневмонія; дольова пневмонія; пневмоцистна пневмонія; пневмонія; пневмонія, спричинена Klebsiella pneumoniae; легіонельозна пневмонія; мікоплазмова пневмонія; пневмококова пневмонія; стрептококова пневмонія; вірусна пневмонія; розлади з боку легень; пневмоніт.

⁵ — «Сепсис» — комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: бактеріальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис.

⁶ — «Периферична нейропатія» — комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, полінейропатія.

⁷ — «Тромбоз глибоких вен» — комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: тромбоз глибоких вен, тромбоз, венозний тромбоз.

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час комбінованої терапії ММ

Дані наступної таблиці були отримані під час застосування комбінованої терапії для лікування множинної мієломи. Дані не коригувалися відповідно до довшої тривалості лікування в групі, що отримувала леналідомід порівняно з контрольною групою в основних клінічних дослідженнях множинної мієломи.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з ММ, які отримували леналідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном, дексаметазоном, або мелфаланом з преднізоном

Таблиця 2

^◊ - Побічні реакції, що були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з ММ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном.

^{1 —} Побічні реакції, про які повідомляли як серйозні у клінічних випробуваннях у пацієнтів з ВДММ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном або з мелфаланом та преднізолоном.

² — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції.

³ — Про плоскоклітинний рак шкіри повідомляли у клінічних дослідженнях у пацієнтів із мієломою, яких попередньо лікували, при порівнянні леналідоміду/дексаметазону з контрольною групою.

⁴ — Про плоскоклітинний рак шкіри повідомляли у клінічних дослідженнях у пацієнтів з уперше виявленою мієломою, при порівнянні леналідоміду/дексаметазону з контрольною групою.

⁵ — Застосовувати лише до серйозних несприятливих реакцій.

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час монотерапії

Дані наступної таблиці були отримані під час використання монотерапії леналідомідом для лікування МДС та МКЛ.

Побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МДС, які отримували лікування леналідомідом#

Таблиця 3

¹ — Побічні реакції, які були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МДС.

² — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції.

³ — Зміни настрою були зареєстровані як часті побічні реакції під час лікування МДС у клінічних дослідженнях ІІІ фази; проте вони не були розцінені як несприятливі побічні реакції ІІІ-ІV ступеня тяжкості.

Алгоритм, що застосовується для включення до SmPC: Усі побічні реакції, зафіксовані алгоритмом дослідження фази ІІІ, включені у SmPC ЄС. Для цих побічних реакцій була проведена додаткова перевірка частоти побічних реакцій, зареєстрованих за допомогою алгоритму дослідження фази ІІ, і, якщо частота побічних реакцій у дослідженні фази ІІ була вищою, ніж у дослідженні фази ІІІ, подія була включена до SmPC в ЄС з частотою, яка спостерігалася у фазі ІІ дослідження.

# Алгоритм, застосований при МДС:

• МДС, фаза ІІІ дослідження (подвійне сліпе у популяції для оцінки безпеки застосування препарату, різниця між групами леналідоміду 5/10 мг і плацебо за початковим режимом дозування, що спостерігається щонайменше у 2 пацієнтів).
• Усі побічні реакції, що виникли під час лікування, у ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід, і принаймні 2% різниці у пропорції між леналідомідом та плацебо.
• Усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникали при лікуванні, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і принаймні 1% різниці пропорції між леналідомідом та плацебо.
• Усі серйозні побічні реакції, що виникають під час лікування, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і принаймні 1% різниці у пропорції між леналідомідом та плацебо.
• МДС, фаза ІІ дослідження.
• Усі побічні реакції, що виникають під час лікування, при ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід.
• Усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникали при лікуванні, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід.
• Усі серйозні побічні реакції, що виникали під час лікування, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з МКЛ, які отримували лікування леналідомідом

Таблиця 4

¹ — Побічні реакції, які були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МКЛ. Алгоритм, застосований для включення побічної реакції, які зафіксовано серед пацієнтів з МКЛ:

• МКЛ, контрольоване дослідження фаза ІІ.
• Усі побічні реакції, що виникли під час лікування, у ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід, і не менш ніж 2% різниці в частоті між групою леналідоміду та контрольною групою.
• Усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникли під час лікування у ≥1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і не менш ніж 1% різниці в співвідношення між групою леналідоміду і контрольною групою.
• Усі серйозні побічні реакції, що виникли під час лікування у ≥1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і не менш ніж 1% різниці в співвідношення між групою леналідоміду і контрольною групою.
• МКЛ, одногрупове дослідження фаза ІІ.
• Усі побічні реакції, що виникли під час лікування, у ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід.
• Усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникли під час лікування у 2 або більше осіб.
• Усі серйозні побічні реакції, що виникли під час лікування у 2 або більше осіб.

² — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції».

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час комбінованої терапії ФЛ

Дані наступної таблиці були отримані під час основних досліджень (NHL-007 та NHL-008) застосування комбінованої терапії леналідоміду з ритуксимабом для лікування фолікулярної лімфоми

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з ФЛ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з ритуксимабом

Таблиця 5

¹ - Побічні реакції, що були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з ФЛ.

² — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції».

Алгоритм, що застосовується для включення побічної реакції серед пацієнтів з ФЛ:

Контрольоване — фаза ІІІ дослідження:

• Побічні реакції у досліджені NHL-007: усі побічні реакції, виникли під час лікування в ≥ 5,0% суб’єктів у групі леналідомід/ритуксимаб і щонайменше на 2,0% більша частота в групі леналідоміду порівняно з контрольною групою — (популяція для оцінювання безпеки препарату).
• Побічні реакції ІІІ або ІV ступеня у досліджені NHL-007: усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникли під час лікування у не менше ніж 1,0% пацієнтів у групі леналідомід/ритуксимаб і щонайменше на 1,0% більша частота в групі леналідоміду порівняно з контрольною групою — (популяція для оцінювання безпеки препарату).
• Серйозні побічні реакції у досліджені NHL-007: усі серйозні побічні реакції, що виникли під час лікування, у не менше ніж 1,0% пацієнтів у групі леналідоміду/ритуксимабу та щонайменше на 1,0% більша частота в групі леналідоміду порівняно з контрольною групою — (популяція для оцінювання безпеки препарату).
• Одногрупове випробування — фаза ІІІ дослідження за участю пацієнтів з ФЛ:
• Побічні реакції у досліджені NHL-008: усі побічні реакції, виникли під час лікування в ≥ 5,0% суб’єктів.
• Побічні реакції ІІІ або ІV ступеня у досліджені NHL-008: усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникли під час лікування у 1,0% суб’єктів.
• Серйозні побічні реакції у досліджені NHL-008: усі серйозні побічні реакції, що виникли під час лікування, у 1,0% суб’єктів.

³ — Застосовується тільки при серйозних побічних реакціях на препарат.

* — Висип охоплює такі переважні терміни, як висип і макулопапульозний висип.

** — Лейкопенія охоплює такі переважні терміни, як лейкопенія та зменшення рівня лейкоцитів.

*** — Лімфопенія охоплює такі переважні терміни, як лімфопенія та зменшення рівня лімфоцитів.

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час постмаркетингових досліджень

На додаток до вищезазначених побічних реакцій, виявлених у ході проведення основних клінічних досліджень, наступна таблиця містить дані, забрані під час постмаркетингових досліджень.

Побічні реакції, отримані з постмаркетингових даних у пацієнтів, які лікувалися леналідомідом

Таблиця 6

¹ — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції.

Опис окремих побічних реакцій

Тератогенність

Леналідомід — структурний аналог талідоміду. Талідомід є відомим людським тератогеном, що може призводити до тяжких, загрозливих для життя вроджених дефектів. Експериментальні дослідження на мавпах показали результати, подібні до результатів, що описані для талідоміду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо леналідомід застосовувати у період вагітності, існує великий ризик розвитку вроджених дефектів плода.

Нейтропенія та тромбоцитопенія

– УДММ: пацієнти, які перенесли ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом

Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов’язують з вищою частотою виникнення нейтропенії ІV ступеня порівняно з плацебо (32,1% проти 26,7% [16,1% проти 1,8% після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 та 16,4% проти 0,7% у IFM 2005–02, відповідно). Побічні реакції нейтропенії, що виникали під час лікування і призводили до припинення застосування леналідоміду, зафіксовано у 2,2% пацієнтів у CALGB 100104 і у 2,4% пацієнтів у IFM 2005–02, відповідно. Про фебрильну нейтропенію IV ступеня повідомляли з такою самою частотою у групах підтримувального лікування леналідомідом порівняно з групами плацебо в обох дослідженнях (0,4% проти 0,5% [0,4% проти 0,5% після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 0,3% проти 0% у IFM 2005–02 відповідно). Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов’язують з вищою частотою виникнення тромбоцитопенії III або IV ступеня порівняно з плацебо (37,5% проти 30,3% [17,9% проти 4,1% після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 13,0% проти 2,9% у IFM 2005–02 відповідно).

– УДММ: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном

У дослідженні SWOG S0777 нейтропенія IV ступеня спостерігалася в групі RVd з меншою частотою, ніж у групі порівняння Rd (2,7% проти 5,9%). З аналогічною частотою в групі RVd повідомлялося про фебрильну нейтропенію IV класу порівняно з групой Rd (0,0% проти 0,4%). Тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася в групі RVd з більшою частотою, ніж у групі порівняння Rd (17,2% проти 9,4%).

– УДММ: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з низькою дозою дексаметазону

Застосування комбінації леналідоміду з низькими дозами дексаметазону у пацієнтів з УДММ супроводжувалося зменшенням виникнення нейтропенії IV ступеня (8,5% у Rd і Rd18 порівняно з MPT (15%). Фебрильна нейтропенія IV ступеня спостерігалася нечасто (0,6% у Rd і Rd18 порівняно з 0,7% у MPT).

Застосування комбінації леналідоміду з низькою дозою дексаметазону в пацієнтів з УДММ пов’язують з нижчою частотою виникнення тромбоцитопенії III і IV ступеня (8,1% у Rd і Rd18) порівняно з MPT (11%).

– УДММ: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом та преднізоном у пацієнтів з УДММ пов’язують з підвищенням виникнення нейтропенії IV ступеня, ніж у порівняльній групі (34,1% у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (7,8%). Спостерігалася вища частота фебрильної нейтропенії IV ступеня (1,7% у MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0% у MPp+p).

Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з УДММ пов’язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії III і IV ступеня (40,4% у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (13,7%).

– ММ: пацієнти з принаймні однією попередньою лінією лікування

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ пов’язують із підвищеною частотою виникнення нейтропенії IV ступеня (5,1% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 0,6% у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ пов’язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії III і IV ступеня (9,9% і 1,4% відповідно у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 2,3% і 0,0% у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).

– Пацієнти з МДС

У пацієнтів із МДС застосування леналідоміду супроводжується більш високою частотою виникнення нейтропенії III або IV ступеня (74,6% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом, порівняно з 14,9% у пацієнтів, які отримують плацебо у дослідженні III фази).

Епізоди фебрильної нейтропенії III або IV ступеня спостерігалися у 2,2% пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, порівняно з 0,0% групи плацебо. Застосування леналідоміду пов’язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії III або IV ступеня (37% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом, порівняно з 1,5% пацієнтів, які отримують плацебо у дослідженні III фази).

• Пацієнти з МКЛ

У пацієнтів з МКЛ застосування леналідоміду супроводжується більш високою частотою розвитку нейтропенії III або IV ступеня (43,7% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом, порівняно з 33,7% у пацієнтів контрольної групи ІІ фази дослідження). Епізоди фебрильної нейтропенії III або IV ступеня спостерігалися у 6,0% пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, порівняно з 2,4% у пацієнтів групи контроля.

• Пацієнти з ФЛ

Застосування комбінації леналідоміду з ритуксимабом пацієнтами з ФЛ пов’язане з більш високою частотою виникнення нейтропенії III або IV ступеня (50,7% у пацієнтів, які отримували леналідомід/ритуксимаб, порівняно з 12,2% у пацієнтів, які приймали плацебо/ритуксимаб). Усі випадки нейтропенії III або IV ступеня були оборотними при припиненні або зниженні дозування і/або застосуванні підтримуючої терапії факторами росту. Крім того, нечасто спостерігали випадки фебрильної нейтропенії (2,7% у групі пацієнтів, які отримували лікування леналідомід/ритуксимаб порівняно з 0,7% пацієнтів, які отримували плацебо/ритуксимаб).

Застосування леналідоміду в комбінації з ритуксимабом також пов’язане із більш високою частотою виникнення тромбоцитопенії ІІІ або IV ступеня (1,4% у групі пацієнтів, які отримували лікування леналідомід/ритуксимаб порівняно з 0% серед пацієнтів, які отримували плацебо/ритуксимаб).

Венозна тромбоемболія

Підвищений ризик тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії пов’язують із застосуванням комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів з ММ і меншою мірою — у пацієнтів, яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізолоном або у пацієнтів з ММ, МДС і МКЛ, які отримують монотерапію леналідомідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє застосування стимуляторів еритропоезу або наявність в анамнезі ТГВ також може підвищувати ризик розвитку тромбозів у таких пацієнтів.

Інфаркт міокарда

Інфаркт міокарда було зареєстровано у пацієнтів, які отримували леналідомід, особливо у тих, які мали наявні фактори ризику.

Геморагічні порушення

Геморагічні порушення вказані у декількох категоріях за класами систем органів: розлади з боку крові і лімфатичної системи; розлади з боку нервової системи (внутрішньочерепний крововилив); респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади (кровотеча з носа); шлунково-кишкові розлади (кровотеча з ясен, гемороїдальна кровотеча, кровотеча з прямої кишки); розлади з боку нирок та сечовидільної системи (гематурія); травма, отруєння і процедурні ускладнення (забиття), судинні розлади (екхімоз).

Алергічні реакції та серйозні шкірні реакції

Повідомляли про випадки алергічних реакцій, включно з ангіоневротичним набряком, анафілактичною реакцією та тяжкими шкірними реакціями, включно з синдромом Стівенса–Джонсона (ССД), токсичним епідермальним некролізом (ТЕН) та медикаментозну шкірну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS) які отримували лікування леналідомідом. У науковій літературі є повідомлення про можливу перехресну реакцію між леналідомідом і талідомідом. Леналідомід не можна призначати пацієнтам, в анамнезі яких є вказівки на тяжкі шкірні реакції на тлі застосування талідоміду (див. розділ «Особливості застосування»).

Первинні злоякісні пухлини іншої локалізації

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з мієломою, які попередньо отримували лікування леналідомід/дексаметазон порівняно з контрольною групою, переважно визначали базальноклітинний або плоскоклітинний рак шкіри.

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ)

– ММ

Випадки ГМЛ спостерігалися під час клінічних досліджень у пацієнтів з ВДММ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом, або одразу ж після прийому високих доз мелфалану (ВДМ) та ТАСК (див. розділ «Особливості застосування»). Це підвищення не спостерігалось у клінічних дослідженнях у пацієнтів з УДММ, які приймали леналідомід у комбінації з низькою дозою дексаметазону порівняно з талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном.

– МДС

Базові змінні, що включають комплекс цитогенетичних та TP53 мутацій, асоціюються з прогресуванням ГМЛ у тих пацієнтів, які залежні від трасфузій та мають генетичну аномалію Del (5q). За оцінками, передбачуваний дворічний кумулятивний ризик прогресування ГМЛ становив 13,8% у пацієнтів з аномалією Del (5q) порівняно з 17,3% у пацієнтів з аномалією Del (5q) та однією додатковою цитогенетичною аномалією і 38,6% у пацієнтів зі складним каріотипом.

У ретроспективному аналізі клінічного дослідження леналідоміду при МДС оцінений дворічний показник прогресування до ГМЛ становив 27,5% у пацієнтів з позитивним IHC-p53 і 3,6% у пацієнтів з негативним IHC-p53. У пацієнтів з позитивним IHC-p53 спостерігався нижчий показник прогресування до ГМЛ серед пацієнтів, які досягали відповіді відсутності потреби у трансфузіях (11,1%) порівняно з тими, хто не досягав відповіді (34,8%).

Порушення з боку печінки

Повідомляли про такі побічні реакції у післяреєстраційному періоді (частота невідома): гостра печінкова недостатність і холестаз (обидва потенційно з летальним наслідком), токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит.

Рабдоміоліз

Рідко спостерігалися випадки рабдоміолізу, деякі з них виникали під час взаємодії леналідоміду з препаратами групи статинів.

Порушення з боку щитовидної залози

Повідомляли про випадки виникнення гіпотиреозу та гіпертиреозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакція «пухлинного спалаху» (РПС) та синдром лізису пухлини (СЛП)

У клінічному дослідженні MCL-002 приблизно у 10% пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, виникала РПС порівняно з 0% у контрольній групі. Більшість випадків траплялися під час першого циклу, всі були розцінені як пов’язані з лікуванням, більшість були І або ІІ ступеня тяжкості. Пацієнти з високим МПІ (міжнародним прогностичним індексом) у діагнозі або великою пухлинною масою (принаймні одна пухлина, що ≥ 7 см у найдовшому діаметрі) на початку терапії можуть мати ризик виникнення РПС. У дослідженні MCL-002 про СЛП повідомляли у одного пацієнта в кожній із двох груп лікування. У додатковому дослідженні MCL-001 приблизно у 10% суб’єктів виникав РПС; всі повідомлення стосувалися ступеня І або ІІ за тяжкістю і всі було оцінено як пов’язані з лікуванням. Більшість випадків сталося у першому циклі. Не було повідомлень про СЛП у дослідженні MCL-001 (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні NHL-007 про виникнення РПС повідомляли у 13,0% пацієнтів у групі леналідомід/ритуксимаб проти 0,7% пацієнтів у групі плацебо/ритуксимаб. Більшість повідомлень про РПС (18 із 19) у групі леналідомід/ритуксимаб мали місце протягом перших двох циклів лікування. У групі леналідомід/ритуксимаб у одного пацієнта з ФЛ спостерігали РПС ІІІ ступеня, тоді як у групі плацебо/ритуксимаб не було жодного пацієнта з такою реакцією. У дослідженні NHL-008 РПС спостерігали у 4,0% пацієнтів з ФЛ (з них 3 повідомлення про І ступінь і 4 повідомлення про ІІ ступінь тяжкості реакції); тоді як одне повідомлення оцінили як серйозне. У дослідженні NHL-007 у групі леналідомід/ритуксимаб СЛП спостерігали у двох пацієнтів, хворих на ФЛ (1,4%) та не спостерігали у жодного пацієнта з ФЛ із групи плацебо/ритуксимаб; у жодного із пацієнтів не було реакції ІІІ або IV ступеня. СЛП спостерігали у одного пацієнта з ФЛ (0,6%) у дослідженні NHL-008. Ця подія була ідентифікована, як серйозна побічна реакція ІІІ ступеня. У дослідженні NHL-007 жоден з пацієнтів не припинив терапію леналідомідом/ритуксимабом через РПС або СЛП.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Під час лікування леналідомідом повідомляли про перфорації шлунково-кишкового тракту. Перфорації шлунково-кишкового тракту можуть призводити до септичних ускладнень і можуть пов’язуватися з летальним наслідком.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг балансу показника користь/ризик препарату. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через систему, про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

По 10 капсул у блістері; по 1 або по 3 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Юніт-V, Блок-VВ, ТСІІС Формулейшн СЕЗ, Сі. № 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пін-509301, Індія/Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No. 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.