Помалідомід-Віста капсули тверді 4 мг блістер №21

діюча речовина: помалідомід;

1 капсула містить по 2 мг, 3 мг або 4 мг помалідоміду;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, мальтодекстрин, натрію стеарилфумарат, тверда желатинова капсула (желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), індиготин (Е 132), еритрозин (Е 127).

Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

2 мг: тверді желатинові капсули, тіло капсули помаранчевого кольору, кришечка — червоного. «PLM 2» нанесено білим кольором по осі тіла капсули. Розмір капсули 2.

3 мг: тверді желатинові капсули, тіло капсули бірюзового кольору, кришечка — червоного. «PLM 3» нанесено білим кольором по осі тіла капсули. Розмір капсули 2.

4 мг: тверді желатинові капсули, тіло капсули темно-синього кольору, кришечка — червоного. «PLM 4» нанесено білим кольором по осі тіла капсули. Розмір капсули 2.

Антинеопластичні засоби та імуномодулятори. Імунодепресанти. Інші імунодепресанти. Помалідомід. Код ATХ L04A X06.

Фармакодинаміка.

Помалідомід чинить пряму протимієломно-протипухлинну й імуномодулюючу дію та пригнічує живлення стромальних клітин, які допомагають зростанню клітинам множинної мієломи. Зокрема помалідомід пригнічує проліферацію та індукує апоптоз пухлинних клітин гематопоетичних клітин. Крім того, помалідомід інгібує проліферацію клітин множинної мієломи, резистентних до леналідоміду, та синергезує з дексаметазоном як у чутливих до леналідоміду, так і в стійких до леналідоміду клітин, щоб індукувати апоптоз пухлинних клітин. Помалідомід підсилює клітинний імунітет, опосередкований Т-клітинами і природними кілерами (ПК), та інгібує вироблення протизапальних цитокінів (наприклад, TNF-a та IL-6) моноцитами. Помалідомід також інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію клітин ендотелію.

Помалідомід зв’язується безпосередньо з білком цереблона (CRBN), який є частиною комплексу E3-лігази, який включає в себе білок, що зв’язує пошкодження дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) (DDB1), Куллін 4 (CUL4) та регулятор Куллін-1 (Roc1) і може пригнічувати аутоубіквітинування CRBN у комплексі. Лігази E3 убіквітину відповідають за поліубіквітинування різних субстратних білків і можуть частково пояснити плейотропні клітинні ефекти, що спостерігаються при лікуванні помалідомідом. При наявності помалідоміду in vitro субстратні білки Aiolos та Ikaros впливають на убіквітинування та подальшу деградацію, що призводить до прямого цитотоксичного та імуномодулюючого ефекту. In vivo терапія помалідомідом призвела до зниження рівня Aiolos у пацієнтів з рецидивуючою множинною мієломою, резистентною до леналідоміду.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Помалідомід абсорбується з максимальною концентрацією у плазмі крові (C_max), що виникає між 2 та 3 годинами, принаймні 73% препарату абсорбується після прийому разової пероральної дози. Площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) помалідоміду збільшується приблизно лінійно та пропорційно дозі. Після застосування декількох доз помалідомід має коефіцієнт накопичення від 27 до 31% на AUC.

Одночасне застосування препарату з високожирною та висококалорійною їжею уповільнює швидкість всмоктування, зменшуючи середній рівень C_max у плазмі крові приблизно на 27%, але має мінімальний вплив на загальний ступінь всмоктування при зниженні на 8% середнього системного впливу. Тому помалідомід можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Помалідомід має середній видимий об’єм розподілу (Vd/F) між 62 і 138 л при стаціонарному застосуванні. Помалідомід розподіляється у сім’яній рідині здорових добровольців у концентрації приблизно 67% від рівня плазми крові через 4 години після введення дози (приблизне значення T_max) через 4 дні одноразового введення 2 мг. Зв’язування енантіомерів помалідоміду іn vitro з білками в плазмі крові людини становить від 12 до 44% і не залежить від концентрації.

Метаболізм

Помалідомід є основним циркулюючим компонентом (приблизно 70% радіоактивності плазми) in vivo у здорових добровольців, які отримували разову пероральну дозу [¹⁴С]-помалідоміду (2 мг). Жодних метаболітів у плазмі крові з концентрацією >10% щодо вихідної або загальної радіоактивності виявлено не було.

Переважаючими метаболічними шляхами виділеної радіоактивності є гідроксилювання з подальшою глюкуронідацією або гідролізом. In vitro CYP1A2 і CYP3A4 були визначені як основні ферменти, що беруть участь у CYP-опосередкованому гідроксилюванні помалідоміду, з додатковими незначними внесками від CYP2C19 та CYP2D6. Помалідомід також є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) in vitro. Одночасне введення помалідоміду із сильним інгібітором CYP3A4/5 і P-gp кетоконазолом або сильним індуктором CYP3A4/5 карбамазепіном клінічно не впливало на ефекти помалідоміду. Одночасне застосування сильного інгібітора CYP1A2 фувоксаміну з помалідомідом при наявності кетоконазолу збільшило середню експозицію помалідоміду на 107% з 90% ДІ [від 91 до 124%] порівняно з терапією помалідомідом і кетоконазолом. У другому дослідженні для оцінки впливу інгібітора CYP1A2 на зміни обміну речовин одночасно застосовували фувоксамін та помалідомід, в результаті чого було підвищено середню концентрацію помалідоміду в крові на 125% з 90% ДІ [від 98 до 157%], порівняно із застосуванням лише помалідоміду. У разі необхідності одночасного застосування сильних інгібіторів CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацину, еноксацину і флувоксаміну) разом із помалідомідом слід знизити дозу помалідоміду на 50%. Застосування помалідоміду пацієнтам, які палять, має клінічно значущий вплив на концентрацію помалідоміду в крові порівняно із впливом помалідоміду, який застосовували пацієнти, що не палять, оскільки тютюн, як відомо, індукує ізоформи СУР1А2.

На підставі даних in vitro помалідомід не є інгібітором або індуктором ізоферментів цитохрому Р-450 і не пригнічує жодних транспортерів лікарських засобів, які були вивчені. Клінічно важливі взаємодії лікарських засобів не передбачаються, коли помалідомід одночасно застосовується із субстратами цього шляху метаболізму.

Виведення

Середній період напіввиведення помалідоміду складає приблизно 9,5 годин у здорових добровольців та приблизно 7,5 годин у пацієнтів із множинною мієломою. Середній загальний кліренс помалідоміду (CL/F) становить приблизно 7–10 л/годину.

Після одноразового перорального застосування [¹⁴C]-помалідоміду (2 мг) здоровим добровольцям приблизно 73% та 15% радіоактивної дози виводиться із сечею та фекаліями відповідно, приблизно 2% та 8% дози радіовуглецю виводиться у вигляді помалідоміду зі сечею та фекаліями відповідно.

До екскреції помалідомід інтенсивно метаболізується, при цьому метаболіти виводяться головним чином із сечею. Три метаболіти, що переважають у сечі (утворені шляхом гідролізу або гідроксилювання з подальшим глюкуруванням), становлять приблизно 23%, 17% та 12% дози відповідно.

На метаболіти, що залежать від CYP, припадає приблизно 43% загальної виведеної дози, тоді як незалежні від CYP гідролізовані метаболіти становлять 25%, а екскреція незміненого помалідоміду становить 10% (2% із сечею та 8% із фекаліями).

Фармакокінетика в окремих популяціях

На підставі аналізу фармакокінетики в популяціях із використанням моделі з двома відділеннями здорові добровольці та пацієнти з множинною мієломою мали порівнянний видимий кліренс (CL/F) та видимий центральний об'єм розподілу (V2/F). У периферичних тканинах помалідомід переважно поглинався пухлинами з очевидним периферичним кліренсом розподілу (Q/F) та видимим периферичним об'ємом розподілу (V3/F) відповідно в 3,7 та 8 разів більше, ніж у здорових добровольців.

Педіатрична популяція

Після прийому одноразової пероральної дози помалідоміду у дітей та молодих людей з рецидивуючою або прогресуючою первинною пухлиною головного мозку медіана T_max становила 2–4 години після введення дози і відповідала середнім геометричним значенням C_max (CV%) 74,8 (59,4%), 79,2 (51,7%) та 104 (18,3%) нг/мл при дозах 1,9, 2,6 та 3,4 мг/м² відповідно. AUC_0-24 та AUC_0-inf слідували подібним тенденціям, загальна експозиція становила приблизно від 700 до 800 год • нг/мл при нижчих двох дозах та приблизно 1200 год • нг/мл при високій дозі. Оцінка періоду напіввиведення становила приблизно від 5 до 7 годин.

Не було чітких тенденцій, пов’язаних із розшаруванням за віком та вживанням стероїдів при мінімальній топологічній різниці (MTD).

Загалом дані свідчать, що AUC збільшувалось майже пропорційно збільшенню дози помалідоміду, тоді як збільшення C_max зазвичай було менш пропорційне.

Фармакокінетика помалідоміду після перорального прийому в дозі від 1,9 до 3,4 мг/м²/добу визначали у 70 пацієнтів віком від 4 до 20 років у комплексному аналізі дослідження фази 1 та фази 2 при повторних або прогресуючих дитячих пухлинах головного мозку. Профілі концентрації та часу помалідоміду були адекватно описані за допомогою однокамерної ФК-моделі з абсорбцією та елімінацією першого порядку. Помалідомід демонстрував лінійну та інваріантну до часу фармакокінетичну модель з помірною мінливістю. Типові значення CL/F, Vc/F, Ka, час затримки помалідоміду становили 3,94 л/год, 43,0 л, 1,45 год та 0,454 год відповідно. Кінцевий період напіввиведення помалідоміду становив 7,33 години. За винятком площі поверхні тіла (ППТ), жоден із випробуваних коваріатів, включаючи вік та стать, не впливав на фармакокінетику помалідоміду. Хоча ППТ було визначено як статистично значущий коваріат помалідоміду CL/F та Vc/F, вплив ППТ на параметри впливу не вважався клінічно значущим.

Загалом суттєвої різниці у фармакокінетичних показниках помалідоміду між дітьми та дорослими немає.

Пацієнти літнього віку

На підставі аналізів фармакокінетики у здорових добровольців та пацієнтів з множинною мієломою не було виявлено значного впливу віку (19–83 роки) на кліренс помалідоміду. У клінічних дослідженнях не потрібно було коригувати дозу в пацієнтів літнього віку (> 65 років), які застосовували помалідомід.

Ниркова недостатність

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетичні параметри помалідоміду не зазнали значного впливу на пацієнтів із порушеннями функції нирок (що визначається кліренсом креатиніну або оціненою швидкістю клубочкової фільтрації [ШКФ]) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCl ≥ 60 мл/хвилину). Середня нормалізована AUC помалідоміду становила 98,2% із 90% ДІ [77,4% до 120,6%] у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ≥30 до ≤45 мл/хв/1,73 м²) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня нормалізована AUC помалідоміду становила 100,2% із 90% ДІ [79,7% до 127,0%] у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок, які не потребують діалізу (CrCl < 30 або ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²), порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня нормалізована AUC помалідоміду зросла на 35,8% із 90% ДІ [7,5% до 70,0%] у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок, які потребують діалізу (CrCl < 30 мл/хв, що потребують діалізу), порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середні зміни експозиції помалідоміду в кожній із цих груп ниркової недостатності не мають такої величини, яка вимагає коригування дози.

Порушення функції печінки

Фармакокінетичні параметри помірно змінювались у пацієнтів із порушеннями функції печінки (визначені критеріями Чайлд — П'ю) порівняно із здоровими добровольцями. Середня експозиція помалідоміду зросла на 51% із 90% ДІ [від 9% до 110%] у пацієнтів із легкою печінковою недостатністю порівняно із здоровими добровольцями. Середній вплив помалідоміду збільшився на 58% із 90% ДІ [13% до 119%] у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю порівняно із здоровими добровольцями. Середній вплив помалідоміду збільшився на 72% із 90% ДІ [від 24% до 138%] у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки порівняно із здоровими добровольцями. Середнє збільшення експозиції помалідоміду у кожній із цих груп не спричиняло порушень такої величини, для якої потрібні корекції графіка або дози лікарського засобу.

Помалідомід у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою, які раніше отримували не менше ніж один курс лікування, що включав леналідомід.

Помалідомід у комбінації з дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою, які раніше пройшли не менше двох курсів лікування леналідомідом та бортезомібом та у яких відзначається прогресування захворювання на тлі останньої терапії.

• Вагітність.
• Жінки дітородного віку, які не виконують всі умови Програми із запобігання вагітності.
• Пацієнти чоловічої статі, які не в змозі виконувати необхідні контрацептивні заходи.
• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Особливі заходи безпеки

Капсули не слід відкривати або подрібнювати. Якщо порошок помалідоміду контактував із шкірою або слизовими оболонками, їх слід негайно і ретельно промити водою з милом. Медичні працівники та обслуговуючий персонал повинні носити одноразові рукавички під час роботи з блістером або капсулою. Після завершення робіт з помалідомідом слід обережно зняти рукавички, щоб запобігти потраплянню його на шкіру, помістити їх у герметичний пластиковий поліетиленовий пакет та утилізувати відповідно до місцевих вимог. Потім потрібно ретельно вимити руки водою з милом.

Жінки, які вагітні або мають підозру, що можуть бути вагітними, не повинні працювати з блістером або капсулою помалідоміду (див. розділ «Особливості застосування»).

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Необхідно повернути невикористані капсули до медичного закладу в кінці лікування.

Вплив помалідоміду на інші лікарські засоби

Передбачається, що помалідомід не спричинить клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між лікарськими засобами шляхом інгібування або індукції цитохрому Р450 або інгібування транспортера при одночасному застосуванні із субстратами цих ферментів або транспортерами. Потенціал між такими лікарськими взаємодіями, включаючи потенційний вплив помалідоміду на фармакокінетику комбінованих оральних контрацептивів, клінічно не оцінювався.

Вплив інших лікарських засобів на помалідомід

Помалідомід частково метаболізується CYP1A2 та CYP3A4/5. Помалідомід також є субстратом P-gp. Одночасне введення помалідоміду із сильним інгібітором CYP3A4/5 і P-gp кетоконазолом або сильним індуктором CYP3A4/5 карбамазепіном клінічно не впливало на ефекти помалідоміду. Одночасне застосування сильного інгібітора CYP1A2 фувоксаміну з помалідомідом при наявності кетоконазолу збільшило середню експозицію помалідоміду на 107% з 90% ДІ [від 91% до 124%] порівняно з терапією помалідомідом і кетоконазолом. У другому дослідженні для оцінки впливу інгібітора CYP1A2 на зміни обміну речовин одночасно застосовували фувоксамін та помалідомід, в результаті чого було підвищено середню концентрацію помалідоміду в крові на 125% з 90% ДІ [від 98 до 157%], порівняно із застосуванням лише помалідоміду. У разі необхідності одночасного застосування сильних інгібіторів CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацину, еноксацину і флувоксаміну) разом із помалідомідом слід знизити дозу помалідоміду на 50%.

Дексаметазон

Одночасне багаторазове введення доз помалідоміду до 4 мг разом із дексаметазоном від 20 до 40 мг (який вважається слабким або помірним індуктором декількох ферментів CYP, у тому числі CYP3A) пацієнтам із множинною мієломою не вплинуло на фармакокінетику помалідоміду порівняно із введенням лише помалідоміду.

Вплив дексаметазону на варфарин невідомий. Під час лікування рекомендується стежити за концентрацією варфарину в крові.

Тератогенність

Помалідомід не слід приймати під час вагітності, оскільки він виявляє тератогенний ефект. Помалідомід структурно пов’язаний із талідомідом. Талідомід — відомий лікарський засіб із тератогенним для людини впливом, який спричиняє тяжкі вроджені вади. Було встановлено, що помалідомід є тератогенним при введенні у період основного органогенезу як для щурів, так і для кроликів.

Умови Програми запобігання вагітності повинні бути виконані для всіх пацієнтів, якщо немає надійних доказів того, що пацієнт не має дітородного потенціалу.

Критерії для жінок, які не мають репродуктивного потенціалу:

Жінки-пацієнтки або жінки-партнери чоловіків-пацієнтів вважаються такими, що не мають репродуктивного потенціалу, якщо вони відповідають принаймні одному з нижчезазначених критеріїв:

• Вік ≥ 50 років та природна аменорея протягом ≥1 року (аменорея після терапії раку або під час грудного вигодовування не виключає дітородний вік).
• Передчасне згасання функції яєчників підтверджене фахівцем гінекологом.
• Попередня двобічна сальпінгооваріектомія або гістероектомія.
• Генотип XY, синдром Тернера, агенезія матки.

Консультування

Жінкам, які мають дітородний потенціал, застосування помалідоміду протипоказано, якщо не виконано всі наступні умови:

• Жінка усвідомлює очікуваний тератогенний ризик для ненародженої дитини.
• Жінка усвідомлює необхідність ефективної контрацепції щонайменше за 4 тижні до початку лікування, протягом усієї тривалості лікування та принаймні протягом 4-х тижнів після закінчення терапії.
• Навіть якщо у жінки дітородного віку є аменорея, необхідно дотримуватися всіх порад щодо ефективної контрацепції.
• Жінка повинна бути здатною використовувати ефективні засоби контрацепції.
• Жінка проінформована та усвідомлює можливі наслідки вагітності та необхідність швидкої консультації у разі ризику вагітності.
• Жінка усвідомлює необхідність розпочати лікування якнайшвидше, як тільки помалідомід буде відпущено за рецептом після отримання негативного результату тесту на вагітність.
• Жінка усвідомлює необхідність та погоджується проходити тестування на вагітність принаймні кожні 4 тижні, за винятком випадків, коли є підтвердження стерилізації фалопієвих труб.
• Жінка визнає, що вона усвідомлює небезпеку та необхідність запобіжних заходів, пов’язаних із застосуванням помалідоміду.

Лікар, який призначає лікування, повинен забезпечити дотримання жінками дітородного віку таких умов:

• Пацієнтка відповідає умовам Програми запобігання вагітності, включаючи підтвердження того, що вона має достатній рівень усвідомлення необхідності даних дій.
• Пацієнтка визнає вищезазначені умови.

Для пацієнтів чоловічої статі, які приймають помалідомід, фармакокінетичні дані показали, що лікарський засіб потрапляє у сім’яну рідину під час лікування. Як запобіжний захід, а також враховуючи особливі групи населення з потенційно тривалим періодом виведення лікарського засобу через порушення функції печінки, всі пацієнти чоловічої статі, які приймають помалідомід, повинні виконувати такі умови:

• Чоловік усвідомлює очікуваний тератогенний ризик від статевої активності для вагітної жінки або жінки дітородного потенціалу.
• Чоловік усвідомлює необхідність використання презерватива у разі сексуальної активності з вагітною жінкою або жінкою дітородного віку, яка не використовує ефективну контрацепцію, протягом усього періоду лікування, під час перерви у терапії та протягом 7 днів після того, як терапія була перервана та/або припинена. Це стосується також і чоловіків з вазектомією, які повинні використовувати презерватив, якщо вони вступають у статевий контакт із вагітною жінкою або жінкою, яка має дітородний потенціал, оскільки сім’яна рідина все ще може містити помалідомід за відсутності сперматозоїдів.
• Він усвідомлює, що у разі, якщо його партнерка завагітніє в той час, коли він приймає помалідомід або через 7 днів після того, як він перестав приймати помалідомід, потрібно негайно повідомити про це свого лікуючого лікаря, також рекомендується направити партнерку до спеціалізованого лікаря або спеціаліста, досвідченого в тератології, для надання оцінки та рекомендацій.

Контрацепція

Жінки з дітородним потенціалом повинні використовувати принаймні один ефективний метод контрацепції протягом щонайменш 4-х тижнів до терапії, під час терапії та принаймні протягом 4-х тижнів після терапії помалідомідом, навіть у разі переривання дози, якщо пацієнт не зобов’язується підтвердити абсолютне та тривале стримування щомісяця. Якщо ефективна контрацепція не використовується, пацієнта необхідно направити до відповідного кваліфікованого медичного працівника для отримання консультацій щодо протизаплідних засобів, щоб розпочати контрацепцію. Приклади ефективних методів контрацепції:

• Імплантат.
• Внутрішньоматкова система, що вивільняє левоноргестрел.
• Депо медроксипрогестерону ацетату.
• Трубна стерилізація.
• Статевий акт лише з партнером, якому провели вазектомію; вазектомія повинна бути підтверджена двома негативними аналізами сім’яної рідини.
• Таблетки, що інгібують овуляцію з прогестероном (тобто дезогестрел).

Через підвищений ризик венозної тромбоемболії у пацієнтів із множинною мієломою, які приймають помалідомід та дексаметазон, застосування пероральних комбінованих таблеток для контрацепції не рекомендується. Якщо в даний час пацієнт застосовує комбіновану оральну контрацепцію, пацієнту необхідно перейти до одного з перелічених вище ефективних методів контрацепції. Ризик венозної тромбоемболії зберігається протягом 4–6 тижнів після припинення застосування комбінованих оральних контрацептивів. Ефективність контрацептивних стероїдів може бути знижена під час прийому препарату разом із дексаметазоном.

Імплантати та внутрішньоматкові системи, що вивільняють левоноргестрел, підвищують ризик інфікування під час введення та під час нерегулярної вагінальної кровотечі. Пацієнтам, особливо з нейтропенією, потрібно особливо уважно розглядати можливість профілактичного застосування антибіотиків. Введення внутрішньоматкових систем, що вивільняють мідь, не рекомендується через потенційні ризики інфікування під час введення та втрати крові протягом менструації, що може поставити під загрозу пацієнтів із сильною нейтропенією або вираженою тромбоцитопенією.

Діагностика вагітності

Згідно з місцевою практикою, жінкам із дітородним потенціалом, як зазначено вище, необхідно проводити медичні контрольовані тести на вагітність з мінімальною чутливістю 25 мМО/мл. Дана вимога стосується також жінок із дітородним потенціалом, які практикують абсолютне та постійне стримування. В ідеалі діагностика вагітності, видача рецепта та відпуск лікарського засобу повинні проводитися в один і той же день. Видача помалідоміду жінкам дітородного віку має відбутися протягом 7 днів після призначення даного лікарського засобу.

До початку лікування

Тест на вагітність слід виконувати під наглядом лікаря під час консультації, коли призначається помалідомід, або за 3 дні до візиту, якщо пацієнтка використовувала ефективні протизаплідні засоби протягом щонайменше 4-х тижнів. Тест повинен підтвердити, що пацієнтка не вагітна перед початком терапії помалідомідом.

Спостереження та закінчення лікування

Тест на вагітність під наглядом лікаря слід повторювати щонайменше кожні 4 тижні, включаючи принаймні 4 тижні після закінчення лікування, за винятком випадків підтвердженої стерилізації. Тест на вагітність слід проводити в день візиту до лікаря або за 3 дні до відвідування лікаря.

Додаткові заходи безпеки

Пацієнтів потрібно проінструктувати про те, що не можна давати цей лікарський засіб іншим особам та про необхідність повернути невикористані капсули до медичного закладу в кінці лікування.

Пацієнти, які застосовують помалідомід, не повинні бути донорами крові, сім’яної рідини або сперматозоїдів під час лікування (у тому числі під час переривання дози) і протягом 7 днів після припинення терапії помалідомідом.

Медичні працівники та особи, які доглядають за хворими, повинні використовувати одноразові рукавички під час роботи з блістером або капсулами.

Вагітні жінки або жінки, які підозрюють, що можуть бути вагітними, не повинні працювати з блістером або капсулами.

Навчальні матеріали, обмеження щодо призначення та видачі препарату

З метою допомоги пацієнтам запобігти впливу помалідоміду на плід власник реєстраційного посвідчення повинен надати медичному персоналу навчальні матеріали, щоб обгрунтувати застереження щодо тератогенності помалідоміду, рекомендувати контрацепцію перед початком терапії та роз’яснити необхідність проведення тестів на вагітність. Лікар повинен поінформувати пацієнтів чоловічої та жіночої статі про ризик розвитку тератогенного ефекту помалідоміду і про необхідність проведення суворих заходів щодо попередження вагітності відповідно до Програми запобігання вагітності. Лікар повинен забезпечити пацієнта навчальною брошурою і карткою пацієнта та/або еквівалентним документом згідно із введеною національною системою карток пацієнтів. Національну систему контрольованої видачі було введено у співробітництві з кожним національним компетентним органом влади. Система контрольованої видачі включає використання картки пацієнта та/або еквівалентного документа для контролю призначення та/або видачі, а також збір детальних даних щодо призначення з метою уважного спостереження за неналежним використанням у межах національної території. В ідеалі тест на вагітність, призначення лікування та видача препарату повинні відбуватися в один і той же день. Видача помалідоміду жінкам зі збереженим дітородним потенціалом повинна відбуватися не пізніше 7 днів після призначення терапії та отримання негативного результату тесту на вагітність, виконаного під наглядом лікаря.

Рецепти для жінок дітородного віку можуть бути виписані із врахуванням тривалості лікування максимум 4 тижні відповідно до затверджених показань щодо режимів дозування, а рецепти для всіх інших пацієнтів — із врахуванням тривалості лікування максимум 12 тижнів.

Гематологічні ускладнення

Найчастіше у пацієнтів спостерігається нейтропенія, гематологічна побічна реакція 3-го або 4-го ступеня з рецидивуючою/рефрактерною множинною мієломою, після чого виникає анемія та тромбоцитопенія. Пацієнтів слід контролювати на наявність гематологічних побічних реакцій, особливо на виникнення нейтропенії. Також пацієнтів потрібно попередити про необхідність повідомляти про виникнення епізодів гарячки в найкоротші терміни. Лікарі повинні спостерігати за пацієнтами щодо виникнення кровотеч, включаючи кровотечі з носа, особливо при застосуванні супутніх лікарських засобів, які, як відомо, підвищують ризик виникнення кровотечі. Загальний аналіз крові слід робити на початку терапії, щотижня протягом перших 8 тижнів терапії та надалі щомісяця. Може знадобитися зміна дози. Пацієнтам може знадобитися підтримувальна терапія препаратами крові та/або факторами росту.

Тромбоемболічне ускладнення

У пацієнтів, які отримують помалідомід у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном або в поєднанні з дексаметазоном, можливе виникнення венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен та легенева емболія) та артеріальних тромбоемболічних ускладнень (інфаркт міокарда та порушення мозкового кровообігу). Пацієнти з відомими факторами ризику виникнення тромбоемболії, включаючи попередній тромбоз, повинні перебувати під ретельним контролем. Слід вжити заходів, щоб мінімізувати всі фактори ризику, які можна усунути (наприклад, куріння, артеріальна гіпертензія та гіперліпідемія). Пацієнти та лікарі мають бути уважними до ознак та симптомів тромбоемболії. Пацієнти повинні звернутися за медичною допомогою у разі виникнення таких симптомів як задишка, біль у грудях, набряк руки або ноги. Рекомендується застосування антикоагулянтної терапії (якщо вона не протипоказана) (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, варфарин, гепарин або клопідогрель), особливо у пацієнтів із додатковими факторами ризику тромботичних ускладнень. Рішення про проведення профілактичних заходів повинно бути прийнято після ретельної оцінки окремих факторів ризику для пацієнта. У клінічних дослідженнях пацієнти отримували для профілактики ацетилсаліцилову кислоту або альтернативну антитромботичну терапію. Застосування еритропоетичних засобів несе ризик виникнення тромботичних ускладнень, включаючи тромбоемболію. Тому еритропоетичні засоби, а також інші лікарські засоби, які можуть підвищити ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень, слід застосовувати з обережністю.

Розлади щитовидної залози

Повідомлялося про випадки гіпотиреозу. Перед початком лікування необхідно здійснити контроль супутніх захворювань, що впливають на функцію щитовидної залози. Рекомендується проводити моніторинг функції щитовидної залози до початку та під час лікування помалідомідом.

Периферична нейропатія

Пацієнти, які мали перебіг периферичної нейропатії ≥ 2 ступеня, були виключені з клінічних досліджень із помалідомідом. Слід бути обережними при вирішенні питання щодо призначення терапії помалідомідом таким пацієнтам.

Виражена серцева дисфункція

Пацієнти із значною серцевою дисфункцією (застійна серцева недостатність III або IV ступеня за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів; випадок інфаркту міокарда протягом 12 місяців після початку дослідження; нестабільна або погано контрольована стенокардія) були виключені з клінічних досліджень терапії помалідомідом. Повідомлялося про побічні реакції з боку серцевої системи, включаючи застійну серцеву недостатність, набряк легень та фібриляцію передсердь, головним чином у пацієнтів із наявними серцевими захворюваннями або серцевими факторами ризику. Слід дотримуватися належної обережності при призначенні помалідоміду таким пацієнтам, включаючи періодичний контроль за ознаками чи симптомами серцево-судинної системи.

Синдром лізису пухлин

Пацієнти, які мають найбільший ризик виникнення синдрому лізису пухлини, — це пацієнти з високим навантаженням на пухлину до початку лікування. У цьому випадку за пацієнтами слід ретельно спостерігати та вживати відповідних запобіжних заходів при виникненні ризику.

Інше первинне злоякісне новоутворення

Повідомлялося про виникнення інших первинних злоякісних новоутворень, таких як немеланомний рак шкіри, у пацієнтів, які отримували помалідомід. Лікарі повинні ретельно слідкувати за пацієнтами до та під час лікування, використовуючи стандартне обстеження з виявлення онкологічних захворювань на наявність інших первинних злоякісних новоутворень та розпочати лікування, як зазначено.

Алергічні реакції та тяжкі шкірні реакції

Зафіксовано ангіоневротичний набряк та тяжкі дерматологічні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та лікарську реакцію з еозинофілією й системними симптомами після застосування помалідоміду. Пацієнти мають бути поінформовані про ознаки та симптоми цих реакцій їхнім лікарем та про те, що у разі виникнення будь-яких симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Застосування помалідоміду необхідно припинити при ексфоліативному або бульозному висипанні або при підозрі на синдром Стівенса — Джонсона, токсичному епідермальному некролізі або лікарській реакції з еозинофілією та системними симптомами. Не слід відновлювати терапію після усунення реакцій. Пацієнти із серйозними алергічними реакціями на талідомід або леналідомід в анамнезі були виключені з клінічних досліджень. Такі пацієнти мають високий ризик виникнення реакцій гіперчутливості та не повинні приймати помалідомід. При виникненні висипання 2–3-го ступеня слід розглянути відміну лікарського засобу. Необхідно назавжди припинити терапію помалідомідом при виникненні ангіоневротичного набряку.

Запаморочення та дезорієнтація

Після застосування помалідоміду були зареєстровані випадки запаморочення та сплутаності свідомості. Пацієнти повинні уникати станів, за яких запаморочення або сплутаність свідомості можуть стати проблемою, та не застосовувати інших лікарських засобів, які можуть спричинити запаморочення або сплутаність свідомості, без консультації лікаря.

Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)

Після застосування помалідоміду були зареєстровані випадки ІЗЛ та пов’язані з ним випадки, включаючи пневмонію. Необхідно проводити ретельну оцінку хворих із гострим початком або необгрунтованим погіршенням симптомів легеневих захворювань для того, щоб виключити ІЗЛ. Терапію помалідомідом необхідно припинити на час дослідження цих симптомів, і, якщо ІЗЛ буде підтверджено, розпочати відповідне лікування. Терапію помалідомідом слід відновити лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Порушення з боку печінки

У пацієнтів, які застосовували помалідомід, спостерігалося помітне підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та білірубіну. Також повідомлялося про випадки виникнення гепатиту, через що довелося припинити терапію помалідомідом. Рекомендовано постійно стежити за клінічними показниками роботи печінки протягом перших 6 місяців лікування та після припинення терапії.

Інфекції

Про повторне виникнення гепатиту В після терапії помалідомідом у поєднанні з дексаметазоном у пацієнтів, які раніше були заражені вірусом гепатиту В (ВГВ), повідомлялося рідко. Деякі з цих випадків спричинили гостру печінкову недостатність, через що довелося припинити терапію помалідомідом. Наявність вірусу гепатиту В слід встановити до початку терапії помалідомідом. Пацієнтам, які мають позитивний тест на ВІЛ-інфекцію, рекомендується проконсультуватися з лікарем, який має досвід у лікуванні гепатиту В. Слід проявляти обережність при терапії помалідомідом у комбінації з дексаметазоном для пацієнтів, які раніше мали вірус гепатиту В, включаючи пацієнтів, які мають позитивний анти-HBc, але негативний HBsAg. Ці пацієнти повинні проходити контроль на наявність ознак і симптомів активної форми ВГВ протягом всієї терапії.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомлялося про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, включаючи летальні випадки, при застосуванні помалідоміду. Повідомлялося про випадки ПМЛ, які виникли від декількох місяців до декількох років після початку лікування помалідомідом. Зазвичай реєструвалися випадки ПМЛ у пацієнтів, які одночасно приймали дексаметазон або попереднє лікування іншою імунодепресивною хіміотерапією. Лікарі повинні регулярно спостерігати за пацієнтами та враховувати ПМЛ при диференціальному діагнозі у пацієнтів з новими або прогресуючими неврологічними симптомами, когнітивними або поведінковими ознаками чи симптомами. Також пацієнтам слід рекомендувати інформувати свого партнера або опікунів про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає.

Оцінка ПМЛ повинна базуватися на неврологічному обстеженні, магнітно-резонансній томографії мозку та аналізі ліквору на ДНК вірусу JC (JCV) методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) або біопсії мозку з тестуванням на JCV. Негативна ПЛР JCV не виключає ПМЛ. Якщо не вдається встановити альтернативний діагноз, може бути потрібне додаткове спостереження та оцінка.

Якщо є підозра на ПМЛ, подальше дозування слід призупинити, поки ПМЛ не буде виключено. Якщо ПМЛ підтверджено, помалідомід слід назавжди припинити.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (0,24 мг, 0,36 мг, 0,48 мг) на капсулу, тобто можна вважати, що даний лікарський засіб вільний від натрію.

Жінки дітородного віку/контрацепція у чоловіків і жінок

Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції. Якщо жінка завагітніла під час терапії помалідомідом, лікування необхідно припинити, а пацієнтку направити до лікаря, який спеціалізується або досвідчений у тератології, для оцінки ризиків для плода та консультації. Якщо жінка завагітніла від чоловіка, який застосовує помалідомід, рекомендується направити пацієнтку до лікаря, який спеціалізується або досвідчений у тератології, для оцінки ризиків для плода та консультації. Помалідомід проникає у сім’яну рідину людини. Як запобіжний захід всі пацієнти чоловічої статі, які приймають помалідомід, повинні використовувати презервативи протягом усього періоду лікування, під час переривання лікування та протягом 7 днів після припинення лікування в тому випадку, якщо сексуальний партнер — вагітна жінка або жінка дітородного віку, яка не використовує високоефективні методи контрацепції.

Вагітність

Очікується тератогенний ефект помалідоміду на організм людини. Помалідомід протипоказаний до застосування під час вагітності та жінкам дітородного віку, за винятком випадків, коли всі умови для запобігання вагітності виконані.

Годування груддю

Немає даних, які б підтвердили проникання лікарського засобу у грудне молоко людини. Помалідомід був виявлений у молоці щурів, що годують, після його введення. Через потенційну можливість виникнення побічних реакцій від помалідоміду у дітей, які знаходяться на грудному годуванні, необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або терапії лікарським засобом, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність

Було встановлено, що помалідомід негативно впливає на фертильність і має тератогенний вплив на тварин. Помалідомід проникав крізь плаценту та був виявлений у крові плода після введення вагітним кроликам.

Помалідомід має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Після застосування помалідоміду повідомлялося про випадки виникнення стомлюваності, пригніченого рівня свідомості, сплутаності свідомості та запаморочення. Якщо під час застосування терапії помалідомідом виникають перераховані побічні реакції, пацієнти мають бути проінструктовані про те, що не слід керувати транспортним засобом, працювати з іншими автоматизованими системами або виконувати небезпечні завдання під час лікування.

Лікування необхідно розпочинати та контролювати під наглядом лікарів, які мають досвід лікування множинної мієломи.

Застосування певної дози продовжується або змінюється на підставі клінічних та лабораторних результатів.

Комбінована терапія

• Помалідомід у поєднанні з бортезомібом і дексаметазоном

Рекомендована початкова доза помалідоміду становить 4 мг перорально один раз на добу з 1-го по 14-й день із повторним циклом через 21 день.

Помалідомід застосовують у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном (див. таблицю 1). Початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м², вводять внутрішньовенно або підшкірно один раз на добу у дні, зазначені в таблиці 1. Рекомендована доза дексаметазону становить 20 мг перорально один раз на добу у дні, зазначені в таблиці 1. Лікування помалідомідом у поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном слід проводити до прогресування захворювання або до появи токсичності.

Таблиця 1

Рекомендована схема дозування препарату Помалідомід-Віста у поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном

*Для пацієнтів >75 років див. «Особливі групи населення».

Зміна дози або припинення застосування помалідоміду

Для того, щоб почати новий цикл помалідоміду, число нейтрофілів повинно становити > 1 х 10⁹/л, а кількість тромбоцитів повинна становити > 50 х 10⁹/л.

Інструкції щодо призупинення терапії або зменшення виникнення побічних реакцій, пов’язаних із помалідомідом, наведені в таблиці 2, а рівні дози визначені в таблиці 3.

Таблиця 2

Інструкція зі зміни дозування помалідоміду

“Інструкції щодо зміни дози в цій таблиці застосовуються для помалідоміду в поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном та для помалідоміду в поєднанні з дексаметазоном.

*У випадку нейтропенії лікар повинен розглянути питання про використання факторів росту.

**АКН — абсолютна кількість нейтрофілів.

***ЗАК — загальний клінічний аналіз крові.

Таблиця 3

Зниження дози помалідоміду

Інструкції щодо зміни дози в цій таблиці застосовуються для помалідоміду в поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном та для помалідоміду в поєднанні з дексаметазоном.

Якщо побічні реакції з’являються після зниження дози до 1 мг, то застосування лікарського засобу необхідно припинити.

Сильні інгібітори CYP1A2

Якщо сильні інгібітори CYP1A2, такі як ципрофлоксацин, еноксацин і флувоксамін, застосовують разом із помалідомідом, необхідно знизити дозу помалідоміду на 50%.

Корекція дози або припинення застосування бортезомібу

Для отримання інструкцій щодо тимчасового припинення терапії або зменшення дози для бортезомібу лікарі повинні звернутися до відповідної інструкції для медичного застосування лікарського засобу з діючою речовиною бортезоміб.

Корекція дози або припинення застосування дексаметазону

Інструкції щодо тимчасового припинення терапії або зменшення дози для дексаметазону наведені в таблицях 4 та 5 нижче. Однак рішення щодо тимчасового припинення терапії або відновлення дози лікарського засобу приймаються на розсуд лікаря відповідно до засобу відповідної інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

Таблиця 4

Інструкція щодо зміни дозування дексаметазону

Якщо відновлення від токсичного ефекту триває понад 14 днів, доза дексаметазону буде відновлена на один рівень нижче від попередньої дози.

Таблиця 5

Зниження дози дексаметазону

Застосування дексаметазону слід припинити, якщо пацієнт не може переносити дозу 8 мг у віці ≤ 75 років або дозу 4 мг у віці >75 років.

У разі відміни будь-якого з компонентів схеми лікування подальше застосування решти лікарських засобів визначає лікар.

• Помалідомід у поєднанні з дексаметазоном

Рекомендована початкова доза лікарського засобу Помалідомід-Віста становить 4 мг. Застосовують перорально 1 раз на день з 1-го по 21-й день із повторним циклом через 28 днів.

Рекомендована доза дексаметазону становить 40 мг перорально 1 раз на день на 1, 8, 15 та 22 день кожного 28-денного циклу лікування.

Лікування помалідомідом у поєднанні з дексаметазоном слід проводити до прогресування захворювання або до появи токсичних ефектів.

Корекція дози або припинення застосування помалідоміду

Інструкції щодо тимчасового припинення терапії або зменшення побічних реакцій, пов’язаних із помалідомідом, наведені в таблицях 2 та 3.

Корекція дози дексаметазону

Інструкції щодо зміни дози для зниження побічних реакцій, пов’язаних із дексаметазоном, наведені в таблиці 4. Інструкції щодо зниження дози для зменшення побічних реакцій, пов’язаних із дексаметазоном, наведені в таблиці 6. Однак рішення щодо припинення/відновлення дози приймаються на розсуд лікаря відповідно до поточної інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

Таблиця 6

Зниження дози дексаметазону

Застосування дексаметазону слід припинити, якщо пацієнт не може переносити дозу 10 мг у віці ≤ 75 років або дозу 8 мг у віці >75 років.

Особливі групи населення

Пацієнти літнього віку

Корекція дози помалідоміду не потрібна.

Помалідомід у поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном

Для пацієнтів >75 років початкова доза дексаметазону становить:

• Доза з 1 по 8 цикл: по 10 мг 1 раз на день у 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 та 12 дні кожного 21-денного циклу.
• Для 9 і наступних циклів: по 10 мг 1 раз на день у 1, 2, 8 і 9 дні кожного 21-денного циклу.

Помалідомід у поєднанні з дексаметазоном

Для пацієнтів >75 років початкова доза дексаметазону становить:

• По 20 мг 1 раз на добу у 1, 8, 15 і 22 дні кожного 28-денного циклу.

Печінкова недостатність

Пацієнти із загальним білірубіном у сироватці крові > 1,5 x ВМН (верхня межа норми) були виключені з клінічних досліджень. Порушення функції печінки має незначний вплив на фармакокінетику помалідоміду. Не потрібно коригувати початкову дозу помалідоміду пацієнтам із порушеннями функції печінки, визначеними за критеріями Чайлда — П’ю. Однак пацієнтів із порушеннями функції печінки слід додатково контролювати щодо виникнення побічних реакцій, при необхідності зменшувати дозу або переривати терапію помалідомідом.

Ниркова недостатність

Коригування дози помалідоміду для пацієнтів із порушеннями функції нирок не є необхідним. У дні, коли пацієнти перебувають на гемодіалізі, дозу помалідоміду слід приймати після гемодіалізу.

Пероральне застосування.

Тверді капсули помалідоміду слід приймати перорально в один і той же час щодня незалежно від вживання їжі. Капсули не слід відкривати, ламати або жувати. Капсули ковтати цілими, бажано запивати водою. Якщо пацієнт забув прийняти дозу помалідоміду протягом одного дня, то необхідно прийняти призначену дозу, як заплановано, наступного дня. Пацієнти не повинні змінювати дозу, щоб компенсувати пропущену в попередні дні дозу.

Рекомендується натискати лише на один кінець капсули, щоб витягти її з блістера, тим самим зменшуючи ризик деформації капсули або її розламування.

Немає даних щодо застосування помалідоміду дітям віком до 18 років для показання множинна мієлома.

Крім зареєстрованих показань, помалідомід вивчався у дітей віком від 4 до 18 років з рецидивуючими або прогресуючими пухлинами головного мозку, однак результати досліджень не дозволили зробити висновок про те, що користь від такого застосування переважує ризики. Наявні в даний час дані зазначені розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції».

Побічні реакції, про які повідомляли у дітей (віком від 4 до 18 років) з рецидивуючими або прогресуючими пухлинами головного мозку, відповідали відомому профілю безпеки помалідоміду у дорослих пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Вивчалося застосування помалідоміду в дозі до 50 мг у вигляді разової дози у здорових добровольців та дозі 10 мг декілька разів на день у пацієнтів із множинною мієломою без виявлення серйозних побічних реакцій, пов’язаних із передозуванням. У процесі досліджень встановлено, що помалідомід видаляється шляхом гемодіалізу.

У разі передозування рекомендується підтримувальна терапія.

• Помалідомід у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном

Найчастіше були виявлені порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія (54,0%), тромбоцитопенія (39,9%) та анемія (32,0%).

Інші побічні реакції, про які найчастіше надходили повідомлення включали периферичну сенсорну нейропатію (48,2%), втомлюваність (38,8%), діарею (38,1%), запор (38,1%) і периферичний набряк (36,3%).

Найпоширенішими побічними реакціями 3-го або 4-го ступеня були реакції з боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія (41,7%), тромбоцитопенія (28,1%) та анемія (15,1%). Найпоширенішою серйозною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була пневмонія (12,2%). Інші серйозні побічні реакції, включали гарячку (4,3%), інфекцію нижніх дихальних шляхів (3,6%), грип (3,6%), легеневу емболію ( 3,2%), миготливу аритмію (3,2%) та гостре ураження нирок (2,9%).

• Помалідомід у комбінації з дексаметазоном

Найчастіше у клінічних дослідженнях повідомляли про побічні реакції з боку системи крові та лімфатичної системи, включаючи анемію (45,7%), нейтропенію (45,3%) та тромбоцитопенію (27%); спостерігалися загальні розлади та місцеві ускладнення у місці введення препарату: втома (28,3%), гарячка (21%) та периферичний набряк (13%); при інфекціях та інвазіях виникала пневмонія (10,7%). Про периферичну невропатію повідомлялося у 12,3% пацієнтів, про випадки венозної або тромботичної емболії (ВТЕ) — у 3,3% пацієнтів. Найчастіше повідомлялося про побічні реакції 3-го або 4-го ступеня з боку системи крові та лімфатичної системи, включаючи нейтропенію (41,7%), анемію (27%) та тромбоцитопенію (20,7%); при інфекціях та інвазіях, включаючи пневмонію (9%); спостерігалися загальні розлади та місцеві ускладнення у місці введення препарату: втома (4,7%), гарячка (3%) та периферичний набряк (1,3%). Найпоширенішою серйозною побічною реакцією, про яку повідомлялося, була пневмонія (9,3%). Інші серйозні побічні реакції включали фебрильну нейтропенію (4,0%), нейтропенію (2,0%), тромбоцитопенію (1,7%) та реакції венозної або тромботичної емболії (1,7%).

Побічні реакції зазвичай виникають протягом перших 2-х циклів лікування помалідомідом.

Список побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції, які спостерігаються у пацієнтів, які отримували помалідомід у поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном та помалідомід у поєднанні з дексаметазаоном, наведені в таблиці 7 за системою органних класів, частотою всіх побічних реакцій та для побічних реакцій 3-го та 4-го ступеня.

Частоту побічних реакцій визначають відповідно до поточних значень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 і <1/10); нечасто (≥1/1000 і частота невідома (неможливо оцінити на підставі доступних даних).

Таблиця 7

Побічні реакції, зареєстровані у процесі клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень

* Повідомлялося про побічні реакції під час постмаркетингового застосування.

Опис окремих побічних реакцій

Частота побічних реакцій у цьому розділі була отримана під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування помалідомідом у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном (Pom + Btz + Dex) або з дексаметазоном (Pom + Dex).

Тератогенність

Помалідомід структурно пов’язаний із талідомідом. Талідомід — відомий лікарський засіб з тератогенним впливом на людину, який спричинює тяжкі вроджені вади. Було встановлено, що помалідомід є тератогенним при введенні в період основного органогенезу як для щурів, так і для кроликів. Якщо помалідомід застосовувати під час вагітності, очікується тератогенний вплив лікарського засобу на людину.

Нейтропенія та тромбоцитопенія

У пацієнтів, які отримували комбіновану (Pom + Btz + Dex) терапію помалідомідом нейтропенія спостерігалася у 54,0% пацієнтів (з них 47,1% 3-го або 4-го ступеня). Нейтропенія призводила до переривання терапії помалідомідом у 0,7% усіх пацієнтів і найчастіше була несерйозною.

Повідомлялося про випадки фебрильної нейтропенії у 3,2% (Pom + Btz + Dex) пацієнтів та 6,7% (Pom + Dex) пацієнтів, з них у 1,8% (Pom + Btz + Dex) та 4,0% (Pom + Dex) пацієнтів вважалася серйозною.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію помалідомідом, тромбоцитопенія виникла у 27,0% (Pom + Dex) та 36,7% (Pom + Btz + Dex) пацієнтів. Тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня виникла у 28,1% (Pom + Btz + Dex) пацієнтів та 20,7% (Pom + Dex) пацієнтів, що призвело до переривання терапії помалідомідом у 0,7% (Pom + Btz+Dex та Pom+Dex) пацієнтів та вважалася серйозною у 0,7% (Pom + Btz + Dex) та 1,7% (Pom + Dex) пацієнтів.

Нейтропенія та тромбоцитопенія виникали частіше протягом перших двох циклів лікування помалідомідом у комбінації з бортезомібом і дексаметазаном або з дексаметазоном (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Інфекція

Інфекція була найпоширенішим негематологічним токсичним проявом.

У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію помалідомідом, зараження інфекцією виникало у 83,1% (Pom + Btz + Dex) та 55,0% (Pom + Dex) пацієнтів (з них 34,9% (Pom + Btz + Dex) та 24,0% (Pom + Dex) 3-го або 4-го ступеня).

Інфекції верхніх дихальних шляхів і пневмонія були найчастішими проявами інфекцій. Смертельні інфекції (5-й ступінь) траплялися у 4,0% (Pom + Btz + Dex) і 2,7% (Pom + Dex) пацієнтів. Інфекції призвели до припинення терапії помалідомідом у 3,6% (Pom + Btz + Dex) і 2,0% (Pom + Dex) пацієнтів.

Тромбоемболічне ускладнення

Профілактика ацетилсаліциловою кислотою (та іншими антикоагулянтами для пацієнтів з високим ризиком) була обов’язковою для всіх пацієнтів у клінічних дослідженнях. Рекомендується антикоагуляційна терапія (якщо вона не протипоказана).

Венозні тромбоемболічні ускладнення виникали у 12,2% (Pom + Btz + Dex) та 3,3% (Pom + Dex) пацієнтів (з них 5,8% (Pom + Btz + Dex) і 1,3% (Pom + Dex) — 3-го або 4-го ступеня). Венозне тромбоемболічне ускладнення було зареєстровано як серйозну побічну реакцію у 4,7% (Pom + Btz + Dex) та 1,7% (Pom + Dex) пацієнтів, не було зафіксовано летальних реакцій, виникнення венозного тромбоемболічного ускладнення асоціювали з припиненням терапії помалідомідом до 2,2% (Pom + Btz + Dex) пацієнтів.

Периферична нейропатія

• Помалідомід у поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном

Пацієнти з тривалою периферичною нейропатією ≥ 2 ступеня із болем протягом 14 днів до рандомізації були виключені з клінічних досліджень. Периферична нейропатія спостерігалася у 55,4% пацієнтів (з них 10,8% 3-го ступеня; 0,7% 4-го ступеня). Скориговані за тривалістю впливу показники були порівнянними для різних груп лікування. Приблизно 30% пацієнтів, які зазнали периферичної нейропатії, мали в анамнезі нейропатію на початку дослідження. Периферична нейропатія призвела до відміни бортезомібу приблизно у 14,4% пацієнтів, помалідоміду у 1,8% та дексаметазону у 1,8% пацієнтів у групі Pom + Btz + Dex і 8,9% пацієнтів у групі Btz + Dex.

• Помалідомід у поєднанні з дексаметазоном

Пацієнти з тривалою периферичною нейропатією ≥ 2-го ступеня були виключені з клінічних досліджень. Периферична нейропатія спостерігалася у 12,3% пацієнтів (з них 1,0% 3-го або 4-го ступеня). Серйозних реакцій периферичної нейропатії не було зареєстровано, перервати терапію через периферичну нейропатію довелося у 0,3% пацієнтів.

Крововиливи

Повідомлялося про геморагічні розлади після застосування помалідоміду, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику, як застосування супутніх лікарських засобів, що підвищують ризик виникнення кровотеч. Геморагічні ускладнення включали кровотечі з носа, внутрішньочерепні крововиливи та шлунково-кишкові кровотечі.

Алергічні реакції та тяжкі шкірні реакції

Повідомлялося про ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції та тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та лікарські реакції з еозинофілією та системними симптомами після застосування помалідоміду. Пацієнти зі тяжкими висипаннями в анамнезі, пов’язані із застосуванням леналідоміду або талідоміду, не повинні отримувати терапію помалідомідом.

3 роки.

Не потребує спеціальних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Флакони з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовою кришкою, що забезпечує захист від відкривання дітьми. По 21 капсулі у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

По 7 капсул у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

За рецептом.

Сінтон Хіспанія, С.Л.

Вул. К/Кастелло, n^о1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.