ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Дебора таблетки, вкриті плівковою оболонкою, SUN (Індія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДЕБОРА

(Debora)

Склад

діючі речовини: етинілестрадіол, ципротерону ацетат;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить етинілестрадіолу 0,035 мг, ципротерону ацетату 2 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; лак діамантовий синій (Е 133); повідон К 30; тальк; магнію стеарат; гіпромелоза; поліетиленгліколь 6000; титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки блакитного кольору, вкриті плівковою оболонкою, з лінією розлому з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група

Гормони статевих залоз та препарати, які застосовуються при патології статевої сфери. Антиандрогени та естрогени. Код АТХ G03Н В01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Волосяні фолікули та сальні залози є чутливими до дії андрогенів. Розвиток акне і себореї зумовлений зокрема порушенням функції сальних залоз, що розвивається внаслідок збільшення периферичної чутливості до андрогенів, або підвищення рівня андрогенів у плазмі крові. Обидві діючі речовини, що входять до складу Дебори, мають позитивну терапевтичну дію. Ципротерону ацетат конкурентно заміщує андрогени в ефекторному органі і таким чином ліквідує андрогенну дію. Концентрація андрогенів у плазмі крові у подальшому зменшується завдяки антигонадотропному ефекту. Такий антигонадотропний ефект посилюється етинілестрадіолом, який також активує глобулін, що зв’язує статеві стероїди (ГЗСС) у плазмі крові. Зважаючи на це, рівень незв’язаного біологічно доступного андрогена у плазмі крові знижується. При застосуванні препарату Дебора (зазвичай після 3–4-місячної терапії) зникають вугрові висипання. Надмірна жирність волосся та шкіри зникає, як правило, ще раніше. Андроген-залежне випадання волосся також зменшується.

Слід зазначити, що при застосуванні препарату жінкам для лікування гірсутизму дія Дебора проявляється повільно. Клінічно значущих результатів терапії можна очікувати через кілька місяців після її початку.

Ципротерону ацетат також є потужним прогестогеном, що має контрацептивну дію при використанні у комбінації з етинілестрадіолом. Його ефект зумовлений взаємодією центральних та периферичних механізмів, з яких пригнічення овуляції та зміни цервікального секрету вважаються найважливішими. Крім цього, морфологічні та ферментативні зміни, що відбуваються в ендометрії, створюють надзвичайно несприятливі умови для імплантації.

При застосуванні згідно з інструкцією контрацептивний захист наявний з першого дня застосування.

Фармакокінетика.

Ципротерону ацетат

Абсорбція

Після перорального прийому ципротерону ацетат повністю всмоктується у широкому діапазоні доз. Його максимальна концентрація у сироватці крові становить 15 нг/мл і досягається приблизно через 1,6 години після застосування. Абсолютна біодоступність ципротерону ацетату становить близько 88%. Відносна біодоступність ципротерону ацетату при прийомі Дебори становила 109% порівняно з водною мікрокристалічною суспензією.

Розподіл

Ципротерону ацетат у сироватці крові знаходиться практично повністю у протеїн-зв’язаній формі. Лише 3,5–4% загальної концентрації стероїду залишається у незв’язаному стані, а решта — зв’язана з альбуміном. Оскільки зв’язування ципротерону ацетату з ГЗСС має неспецифічний характер, зміни рівня ГЗСС, спричинені етинілестрадіолом, не впливають на фармакокінетику ципротерону ацетату.

Метаболізм

Ципротерону ацетат метаболізується різними шляхами, у тому числі в ході гідроксилювання та кон’югації. Основним метаболітом у плазмі людини є 15β-гідрокси похідне.

Виведення з організму

Концентрація ципротерону ацетату в сироватці крові зменшується двофазно, з періодами напіввиведення 0,8 години та 2,3 дня. Швидкість кліренсу із сироватки крові становить приблизно 3,6 мл/хв^-1/кг^-1. Деяка частка стероїду виводиться у незміненому вигляді з жовчю. Більшість дози виводиться у формі метаболітів із сечею та жовчю у співвідношенні 3:7 з періодом напіввиведення 1,9 дня. Виведення метаболітів з плазми крові відбувається з подібною швидкістю (період напіввиведення 1,7 дня).

Стан рівноваги

Накопичення ципротерону ацетату в організмі упродовж одного курсу лікування є цілком очікуваним, зважаючи на тривалий період напіввиведення з сироватки крові у процесі термінальної фази та його добове споживання. Середні показники максимальних рівнів ципротерону ацетату в сироватці крові збільшуються з 15 нг/мл (1-й день) до 21 нг/мл та
24 нг/мл у кінці першого і третього курсів лікування відповідно. Рівноважна концентрація досягається приблизно через 10 днів. Зважаючи на довгий період напіввиведення ципротерону ацетату з сироватки крові, його кумуляція в сироватці крові може спостерігатися протягом одного циклу терапії з коефіцієнтом 2–2,5.

Паління не впливає на фармакокінетику ципротерону ацетату.

Етинілестрадіол

Адсорбція

При пероральному застосуванні етинілестрадіол швидко і повністю всмоктується. Після одноразового прийому максимальна концентрація в сироватці крові становить приблизно 80 пкг/мл та досягається через 1,7 години.

При застосуванні Дебора відносна біодоступність етинілестрадіолу порівняно з водною мікрокристалічною суспензією була майже повною.

Розподіл

Для етинілестрадіолу уявний об’єм розподілу був визначений на рівні близько 5 л/кг. Етинілестрадіол міцно, проте неспецифічно зв’язується з сироватковим альбуміном. 2% від загального рівня присутні у незв’язаній формі.

Біодоступність етинілестрадіолу може змінюватися в обох напрямках під впливом інших діючих речовин. Однак взаємодія з високими дозами вітаміну С відсутня. Етинілестрадіол при безперервному застосуванні індукує печінковий синтез ГЗСС та глобуліну, що зв’язує кортикостероїд (ГЗК). Проте ступінь індукції ГЗСС залежить від хімічної структури та дози супутнього прогестогену. Під час лікування препаратом Дебора було відзначено зростання сироваткового рівня ГЗСС з близько 100 нмоль/л до 300 нмоль/л та сироваткового рівня ГЗК з майже 50 мкг/мл до 95 мкг/мл.

Метаболізм

Метаболізм етинілестрадіолу відбувається під час абсорбції та першого проходження через печінку, що призводить до зниження абсолютної та змінної біодоступності при пероральному застосуванні. Встановлено, що швидкість метаболічного кліренсу етинілестрадіолу з плазми крові становить близько 5 мл/хв/кг.

In vitro етинілестрадіол є оборотним інгібітором CYP2C19, CYP1A1 та CYP1A2, а також на основі механізму дії — інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 та CYP2J2.

Виведення з організму

Рівень етинілестрадіолу в сироватці крові знижується за дві фази з періодами напіввиведення 1–2 години та близько 20 годин відповідно. З аналітичних причин ці параметри можуть бути розраховані тільки для високих доз. Речовина не виводиться з організму у незміненому вигляді, метаболіти етинілестрадіолу виводяться з сечею і жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення метаболітів становить приблизно 1 добу.

Стан рівноваги

Відповідно до періоду напіввиведення етинілестрадіолу з сироватки крові у термінальній фазі та денного споживання речовини рівноважні концентрації досягаються через 3–4 доби і є на 30–40% вищими за такі при одноразовому застосуванні.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування андрогенозалежного акне середнього та важкого ступеня (що супроводжується/не супроводжується себореєю) та/або гірсутизму у жінок репродуктивного віку.

Дебору застосовувати тільки у випадку неефективності засобів місцевої терапії або системної антибіотикотерапії для лікування акне.

Оскільки Дебора є також гормональним контрацептивом, цей препарат не слід застосовувати в комбінації з іншими гормональними засобами контрацепції (див. розділ «Протипоказання»).

Протипоказання

Лікарські засоби, що містять комбінації естрогенів/прогестагенів, не слід застосовувати при наявності хоча б одного із захворювань, зазначених нижче. Якщо будь-яке із цих захворювань виникає вперше під час застосування згаданих лікарських засобів, їх прийом слід негайно припинити.

Одночасне застосування іншого гормонального контрацептива (див. розділ «Показання»)
Венозні тромботичні/тромбоемболічні явища (наприклад тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії) нині або в анамнезі.
Власний або сімейний анамнез ідіопатичної венозної тромбоемболії (ВТЕ) (причому сімейний анамнез ґрунтується на ВТЕ батьків, братів або сестер у відносно молодому віці).
Артеріальні тромботичні/тромбоемболічні явища (наприклад інфаркт міокарда) або такі розлади як стенокардія та транзиторна ішемічна атака нині або в анамнезі.
Наявність нині або в анамнезі гострого порушення мозкового кровообігу.
Наявність тяжких або множинних факторів ризику розвитку венозного або артеріального тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»), наприклад:

o цукровий діабет із судинними ускладненнями,

o тяжка артеріальна гіпертензія,

o тяжка дисліпопротеїнемія.

Препарат Дебора не застосовувати для лікування чоловіків.

Лікарський засіб Дебора протипоказаний при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що містять омбітасвір/паритапревір/рітонавір та даcабувір або софосбувір/велпатасвір/воксілапревір (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Слід ознайомитися з інформацією щодо лікарського засобу, що застосовується одночасно, для виявлення потенційних взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на лікарський засіб Дебора

Можливе виникнення взаємодії з речовинами, що індукують активність мікросомальних ферментів, і, як наслідок, — підвищення кліренсу статевих гормонів та поява проривної кровотечі та/або неефективності контрацептивного захисту.

Індукція ензимів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Жінки, які отримують лікування будь-якими подібними лікарськими засобами, повинні у цей період застосовувати бар’єрний метод контрацепції додатково до прийому Дебора. Бар’єрним методом контрацепції необхідно користуватися протягом періоду прийому супутніх лікарських засобів та впродовж 28 днів після цього. Якщо час застосування додаткового бар’єрного методу ще триває, коли вже закінчилися таблетки в упаковці Дебора, слід продовжити прийом таблеток з наступної упаковки лікарського засобу Дебора без звичайної 7-денної перерви.

Речовини, що збільшують кліренс лікарського засобу Дебора (зниження ефективності Дебора через ферментативну індукцію):

наприклад, барбітурати, рифампіцин, протиепілептичні лікарські засоби (такі як барбексаклон, карбамазепін, фенітоїн, примідон) та, можливо, окскарбазепін, топірамат, фелбамат, гризеофульвін та лікарські засоби, що містять звіробій (Hypericum).

Речовини з різним впливом на кліренс лікарського засобу Дебора

При одночасному застосуванні лікарського засобу Дебора з багатьма інгібіторами ВІЛ/ВГС протеазами та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази можливе збільшення або зменшення концентрації естрогену або прогестагену у плазмі крові. У деяких випадках такі зміни можуть мати клінічну значущість.

Діючі речовини, що знижують кліренс естроген-прогестагенних комбінацій (інгібітори ферментів)

Клінічна значущість потенційної взаємодії з інгібіторами ферментів залишається не з’ясованою.

Одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації естрогенів, прогестинів або обох компонентів.

Еторикоксиб у дозах від 60 до 120 мг/добу, як було показано, підвищує плазмові концентрації етинілестрадіолу у 1,4–1,6 рази відповідно при одночасному застосуванні із комбінованим гормональним контрацептивом, що містить 0,035 мг етинілестрадіолу.

Вплив комбінацій естрогену/прогестагену на інші лікарські засоби

Комбінації естрогену/прогестагену, такі як лікарський засіб Дебора, можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів. Відповідно, можливе або збільшення (наприклад, циклоспорину) або зниження (наприклад, ламотриджину) рівня у плазмі крові та концентрації у тканинах.

Потреба в протидіабетичних лікарських засобах може змінюватися в результаті впливу на толерантність до глюкози.

Клінічні дані дають змогу припустити, що етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів CYP1A2, що, у свою чергу, викликає слабке (наприклад, при застосуванні теофіліну) або помірне (наприклад, при застосуванні тизанідину) підвищення їхніх плазмових концентрацій.

Фармакодинамічні взаємодії

Під час клінічних досліджень із залученням пацієнтів, які отримували лікування вірусного гепатиту С (ВГС) лікарськими засобами, що містять бітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір з або без рибавірину, підвищення рівня трансаміназ (АЛТ) у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН) спостерігалося значно частіше часто у жінок, які застосовують препарати, що містять етинілестрадіол, такі як комбіновані гормональні контрацептиви (КГК). Крім того, у пацієнтів, які отримували лікування глекапревіром/пібрентасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксілапревіром, спостерігалося підвищення АЛТ у жінок, які приймали препарати, що містять етинілестрадіол, такі як КГК (див. розділ «Протипоказання»).

Тому жінкам, які застосовують лікарський засіб Дебора, необхідно тимчасово перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад контрацептиви, що містять тільки прогестаген, або негормональні методи) перед початком терапії із застосуванням зазначеної комбінації лікарських засобів. Застосування лікарського засобу Дебора можна відновити через 2 тижні після завершення терапії зазначеною комбінацією.

Інші види взаємодій

Лабораторні дослідження

Застосування лікарських засобів, таких як Дебора, може впливати на результати певних лабораторних досліджень. Серед них — біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз та нирок; рівень у плазмі білків (транспортерів) (наприклад, глобуліну, що зв’язує кортикостероїд), ліпідів/фракцій ліпопротеїдів, а також параметри вуглеводного обміну, коагуляції та фібринолізу. Однак такі зміни зазвичай не виходять за межі нормативних значень.

Дебора не може застосовуватися разом з додатковим гормональним контрацептивом; такі лікарські засоби необхідно відмінити до початку лікування лікарським засобом Дебора (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Особливості застосування

Медичне обстеження

Перед початком застосування препарату рекомендується провести ретельне загальне медичне обстеження (включаючи вимірювання маси тіла, артеріального тиску, дослідження серцево-судинної системи, стану нижніх кінцівок та шкіри, проведення аналізу сечі на наявність глюкози та ацетону та дослідження гепатобіліарної системи, у разі потреби), гінекологічний огляд (в тому числі обстеження молочних залоз та цитологічне дослідження шийки матки (матеріал доцільно отримувати з поверхні вагінальної частини шийки матки та зі стінок цервікального каналу), а також зібрати детальний сімейний анамнез з метою виявлення захворювань, що вимагають лікування, та визначення існуючих ризиків. Слід виключити наявність вагітності.

У разі підозри на недіагностовану вагінальну кровоточу, необхідно провести додаткові обстеження.

Під час застосування препарату рекомендується проводити обстеження 1 раз на 6 місяців.

Якщо у близьких родичів у молодому віці відзначалися тромбоемболічні явища (наприклад тромбоз глибоких вен, інсульт, інфаркт міокарда), слід виключити можливість порушення системи згортання крові.

Також необхідно звернути увагу жінки на той факт, що застосування пероральних контрацептивів не захищає від ВІЛ-інфекцій (СНІД) та інших хвороб, що передаються статевим шляхом.

Діючими речовинами, що входять до складу препарату Дебора, є прогестоген ципротерону ацетат та естроген етинілестрадіол, які застосовують протягом 21 доби щомісяця. За своїм складом препарат є подібним до комбінованих пероральних контрацептивів (КОК).

Тривалість застосування

Покращення стану настає щонайменше через 3 місяці. Лікар повинен регулярно визначати необхідність у продовженні лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У разі наявності будь-якого із зазначених нижче станів/факторів ризику користь від застосування Дебори повинна бути виважена проти можливого ризику з урахуванням індивідуальних особливостей кожної пацієнтки та обговорена з жінкою до того, як вона вирішить застосовувати препарат. При загостренні, погіршенні або першому виникненні будь-якого із зазначених нижче станів або факторів ризику жінці рекомендується звернутися до лікаря. Лікар повинен прийняти рішення, чи слід припинити застосування Дебори.

Причини для негайного припинення застосування препарату Дебора

− Мігренеподібний головний біль, який з’явився вперше або загострився, незвично сильний або тривалий головний біль;

− гострі порушення зору або слуху або інші порушення сприйняття;

− порушення моторики, особливо параліч (можливі перші ознаки апоплексії), перші ознаки тромбофлебітів або тромбоемболічних явищ (наприклад, незвичний біль у нижніх кінцівках або їх набряк, колючий біль при диханні або кашель нез’ясованої етіології), біль або відчуття стиснення у грудях;

− велике оперативне втручання (наприклад, на органах черевної порожнини, ортопедичні втручання), хірургічні операції на нижніх кінцівках, лікування розширених вен або тривала іммобілізація, наприклад після нещасного випадку або операції. Припинити прийом препарату потрібно за 6 тижнів до запланованої операції. Не можна відновлювати прийом препарату раніше ніж через 2 тижні після повної мобілізації. У разі проведення екстрених оперативних втручань показані заходи профілактики тромбозу, наприклад підшкірне введення гепарину;

− поява жовтяниці, гепатиту або генералізованого свербежу;

− збільшення частоти епілептичних нападів;

− підвищення артеріального тиску;

− поява тяжких депресій;

− сильний біль в епігастральній ділянці або збільшення печінки;

− значне загострення захворювань, які, як відомо, загострюються під час застосування гормональних протизаплідних засобів або вагітності;

− вагітність.

Циркуляторні порушення

У жінок, які приймають Дебору, ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) є вищим, ніж у тих, хто не приймає цей препарат. Найвищий ризик ВТЕ проявляється у жінок протягом першого року застосування Дебори або при відновленні лікування цим препаратом чи переходу на нього після перерви у прийомі таблеток, яка становила принаймні 1 місяць. ВТЕ може призводити до летальних наслідків у 1–2% випадків.

Епідеміологічні дослідження показали, що частота розвитку ВТЕ у жінок, які приймають Дебору, в 1,5–2 рази вища, ніж в осіб, які використовують комбіновані оральні контрацептиви (КОК) з вмістом левоноргестрелу і може бути такою ж, як і при застосуванні КОК, що містять дезогестрел/гестоден/дроспіренон.

Серед пацієнток, які отримують лікування препаратом Дебора, можуть бути жінки з вродженим підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань, наприклад при синдромі полікістозних яєчників.

На підставі результатів епідеміологічних досліджень виявлено зв’язок між застосуванням КОК та підвищенням ризику виникнення артеріальних тромботичних та тромбоемболічних захворювань (інфаркт міокарда, транзиторна ішемічна атака).

У рідкісних випадках повідомляли про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад артеріях і венах печінки, нирок, мезентеріальних судинах, судинах головного мозку або сітківки, у жінок, які застосовують гормональні контрацептиви.

Симптомами венозних або артеріальних тромботичних явищ, або інсульту можуть бути: незвичний однобічний біль та/або набряк нижніх кінцівок; раптовий сильний біль у грудній клітці, що може віддавати в ліву руку; раптова задишка; кашель, що почався раптово; будь-який незвичний сильний тривалий головний біль; раптове зниження або повна втрата зору; диплопія; порушення мовлення або афазія; вертиго; втрата свідомості з парціальним епілептичним нападом або без нього; слабкість або виражене раптове оніміння половини або однієї з частин тіла; порушення моторики; «гострий» живіт.

Фактори, що підвищують ризик виникнення венозних тромбоемболічних явищ

Вік (ризик збільшується з віком);
паління (при інтенсивному палінні ризик зростає з віком, особливо у жінок віком від 35 років. Жінкам віком від 35 років рекомендується утримуватися від паління, якщо вони бажають застосовувати препарат Дебора);
ускладнений сімейний анамнез (наприклад випадки венозної тромбоемболії у братів чи сестер або батьків у відносно молодому віці). Якщо існує або є підозра на спадкову схильність, рекомендується звернутися за консультацією до лікаря перед початком застосування будь-якого гормонального контрацептива;
тривала іммобілізація, радикальні хірургічні втручання, будь-які хірургічні операції на нижніх кінцівках, значні травми. У цих випадках рекомендується припинити застосування препарату (при плановій операції щонайменше за 4 тижні до її проведення) і не розпочинати знову його прийом раніше 2 тижнів після повного відновлення рухливості. Якщо застосування Дебора не було припинене завчасно, слід розглянути питання про призначення антитромботичної терапії;
ожиріння (індекс маси тіла більше 30 кг/м²).

Фактори, що підвищують ризик виникнення артеріальних тромбоемболічних явищ або церебро-васкулярного розладу

Вік ( ризик збільшується з віком);
паління (при інтенсивному палінні ризик зростає з віком, особливо у жінок віком від 35 років. Жінкам віком від 35 років рекомендується утримуватися від паління, якщо вони бажають застосовувати препарат Дебора);
дисліпопротеїнемія;
ожиріння (індекс маси тіла більше 30 кг/м²);
артеріальна гіпертензія;
мігрень;
захворювання клапанів серця;
фібриляція передсердь;
ускладнений сімейний анамнез (наприклад випадки артеріальної тромбоемболії у братів чи сестер або батьків у відносно молодому віці). Якщо існує підозра на спадкову схильність, рекомендується звернутися за консультацією до лікаря перед початком застосування будь-якого гормонального контрацептива.

До інших захворювань, які можуть бути асоційовані з циркуляторними розладами, належать: цукровий діабет; системний червоний вовчак; гемолітико-уремічний синдром; хронічні запальні захворювання кишечника (хвороба Крона або виразковий коліт) та серпоподібно-клітинна анемія.

Необхідно враховувати підвищення ризику розвитку тромбоемболії у післяпологовому періоді (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Підвищення частоти виникнення мігрені або її загострення протягом застосування Дебори (що може бути продромальним симптомом порушення мозкового кровообігу) є однією з причин для можливої негайної відміни препарату Дебора.

Жінок, які отримують лікування препаратом Дебора, необхідно обов’язково попередити про необхідність звернення до свого лікаря при появі можливих симптомів тромбозу. У разі підозри або підтвердження факту тромбозу застосування Дебори слід припинити. З огляду на тератогенну дію антикоагулянтів (кумаринів), слід застосовувати належні методи контрацепції.

Вірогідно, що жінки, які приймають прапарат Дебора для лікування тяжких форм акне, легких форм гірсутизму або андрогенетичної алопеції, мають підвищений ризик виникнення серцево-судинних захворювань, наприклад у поєднанні з синдромом полікістозних яєчників.

Біохімічні показники, що можуть свідчити про спадкову або набуту схильність до венозних або артеріальних тромбозів, включають: резистентність до активованого протеїну С (АРС), гіпергомоцистеїнемію, дефіцит антитромбіну ІІІ, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, антифосфоліпідні антитіла (антикардіоліпінові антитіла), вовчаковий антикоагулянт.

Артеріальні тромбоемболічні ускладнення можуть становити загрозу для життя або мати летальні наслідки.

Слід враховувати, що ризик тромбозу може підвищуватися внаслідок синергічної дії окремих факторів ризику, якщо існує декілька таких факторів, або при наявності у пацієнта будь-якого вираженого фактора ризику.

Під час аналізу співвідношення ризик/користь рекомендується враховувати той факт, що адекватне лікування станів, про які згадувалося вище, знижує пов’язаний з ними ризик виникнення тромбозів, а також і те, що ризик виникнення тромбозів, асоційованих з вагітністю, вищий, ніж при застосуванні КОК, або препарату Дебора.

Препарат Дебора не слід призначати у випадку негативних результатів оцінки співвідношення користь/ризик (див. розділ «Протипоказання»).

Пухлини

Найважливіший фактор ризику розвитку раку шийки матки — це персистенція папіломавірусної інфекції (HPV). Деякі епідеміологічні дослідження показали, що довготривале застосування естроген-прогестагенних комбінацій може підвищити цей ризик, проте це твердження все ще має суперечливий характер, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховували супутні фактори, наприклад, регулярність скринінгу шийки матки та статеву поведінку, включаючи застосування бар’єрних методів контрацепції.

Метааналіз на підставі 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують естроген-прогестагенні комбінації.

Важливим фактором є вік, у якому жінка припинила застосування КОК, частота випадків діагностування раку зростає разом з віком і не залежить від тривалості застосування естроген-прогестагенні комбінації.

Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення застосування естроген-прогестагенні комбінації. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років виникає рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують нині або нещодавно застосовували естроген-прогестагенні комбінації, є незначним щодо рівня загального ризику раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв’язку. Підвищення ризику може бути зумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують естроген-прогестагенні комбінації, так і біологічною дією естроген-прогестагенні комбінації або поєднанням обох факторів. Відзначено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які будь-коли застосовували естроген-прогестагенні комбінації, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не застосовував естроген-прогестагенні комбінації.

У поодиноких випадках у жінок, які застосовували гормональні субстанції, такі як ті, що містяться у лікарському засобі Дебора, спостерігалися доброякісні, а ще рідше — злоякісні пухлини печінки, що в окремих випадках призводили до небезпечної для життя внутрішньочеревної кровотечі. У випадку виникнення скарг на сильний біль в епігастральній ділянці, збільшення печінки або при наявності ознак внутрішньочеревної кровотечі при диференційній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки при застосуванні естроген-прогестагенні комбінації.

Злоякісні пухлини можуть становити загрозу для життя або мати летальні наслідки.

Інші захворювання

Жінки з гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом цього захворювання при застосуванні естроген-прогестагенні комбінації можуть мати підвищений ризик розвитку панкреатиту.

Хоча повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску в багатьох жінок, які приймають естроген-прогестагенні комбінації (такі як, наприклад, естроген-прогестагенні комбінації або лікарський засіб Дебора), клінічно значущі підвищення спостерігаються рідко. Якщо під час прийому препарату Дебора розвивається стійка клінічно значуща артеріальна гіпертензія, слід припинити застосування препарату і розпочати лікування артеріальної гіпертензії. Якщо після антигіпертензивної терапії буде досягнутий нормальний рівень артеріального тиску, застосування Дебори можна відновити, якщо це вважатиметься доцільним.

Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань у період вагітності та при застосуванні естроген-прогестагенних комбінацій, однак їх взаємозв’язок із застосуванням естроген-прогестагенних комбінацій не доведено: холестатична жовтяниця та/або свербіж, утворення жовчних каменів, порфірія, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хорея Сиденгама, герпес вагітних, втрата слуху, пов’язана з отосклерозом, епілепсія.

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть спричиняти або загострити симптоми захворювання.

Гострі або хронічні порушення функції печінки можуть вимагати призупинення застосування препарату Дебора до нормалізації показників функції печінки. Рецидив холестатичної жовтяниці та/або свербежу, пов’язаного з холестазом, що вперше відбувся у період вагітності або попереднього застосування статевих стероїдів, також вимагає припинення застосування Дебори.

Хоча естроген-прогестагенні комбінації можуть впливати на периферичну резистентність до інсуліну та толерантність до глюкози, однак дотепер немає даних щодо необхідності зміни терапевтичного режиму у пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які застосовують низькодозові естроген-прогестагенні комбінації (містять < 0,05 мг етинілестрадіолу). Проте хворі на цукровий діабет під час застосування лікарського засобу Дебора повинні перебувати під ретельним наглядом.

Хвороба Крона та виразковий коліт асоціюються з використанням естроген-прогестагенних комбінацій.

Пригнічений настрій та депресія є добре відомими побічними явищами, які можуть виникнути на тлі застосування гормональних контрацептивів (див. розділ «Побічні реакції»). Депресія може бути серйозним станом та є добре відомим фактором ризику суїцидальної поведінки та самогубства. Жінкам слід порадити звернутися до лікаря при змінах настрою та появі симптомів депресії, в тому числі незабаром після початку прийому.

Хлоазма іноді може виникати, особливо у жінок із наявністю в анамнезі хлоазми вагітних. Під час застосування Дебори жінкам зі схильністю до появи хлоазми слід уникати перебування на сонці або ультрафіолетового випромінювання.

Зниження ефективності

Контрацептивна ефективність препарату Дебора може знижуватись у випадку пропуску прийому таблетки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), розладів шлунково-кишкового тракту (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або при одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Нерегулярні кровотечі

При застосуванні лікарських засобів, що містять комбінацію естрогену/прогестагену, можлива поява нерегулярних кровотеч (кровомазання або проривні кровотечі), особливо протягом перших місяців прийому. Оцінку нерегулярних піхвових кров’янистих виділень можна проводити лише після періоду адаптації організму до препарату (зазвичай після 3 циклів прийому таблеток).

Якщо нерегулярні кров’янисті виділення зберігаються після періоду адаптації або з’являються після періоду регулярних кровотеч, потрібно розглянути негормональні причини кровотеч та необхідність відповідних діагностичних заходів, у т. ч. обстеження з метою виключення наявності пухлин та вагітності. До діагностичних заходів можна включити кюретаж.

Зменшення інтенсивності менструації не є патологією і може виникати у деяких пацієнтів.

Можлива відсутність менструальноподібної кровотечі у деяких жінок під час інтервалу між прийомом таблеток (семиденна перерва). Виникнення вагітності є малоймовірним, якщо препарат Дебора приймати згідно з інформацією у розділі «Спосіб застосування та дози». Однак якщо препарат Дебора не приймали відповідно до призначення до першої відсутності менструальноподібної кровотечі або якщо проривна кровотеча не настала вдруге, слід виключити наявність вагітності перед тим, як продовжувати застосування Дебори.

Після припинення прийому прапарату Дебора можливе виникнення аменореї або олігоменореї, особливо якщо ці стани спостерігалися до початку прийому препарату.

Непереносимість лактози

Дебора містить лактози моногідрат, тому пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, при недостатності лактази Лаппа і глюкозо-галактозній мальабсорбції не слід застосовувати препарат Дебора.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Перед початком застосування препарату вагітність має бути виключена. Препарат протипоказаний у період вагітності. У разі настання вагітності під час застосування препарату Дебора його прийом необхідно негайно припинити, однак це не є підставою для переривання вагітності.

Препарат протипоказаний у період годування груддю. Ципротерону ацетат та етинілестрадіол проникає у грудне молоко та може проникати в організм немовляти, яке перебуває на грудному годуванні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

У пацієнтів, які приймали Дебору, не відзначалося впливу препарату на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дебора пригнічує овуляцію й у такий спосіб проявляє контрацептивну дію. Тому, пацієнткам які застосовують препарат Дебора, не слід використовувати додаткові гормональні засоби контрацепції, оскільки це спричиняє передозування гормонів та не є необхідним для забезпечення ефективної контрацепції. З цієї самої причини жінкам, які бажають завагітніти, не слід приймати препарат Дебора. Для досягнення належного терапевтичного ефекту і контрацептивного захисту препарат Дебора необхідно приймати регулярно.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Дозування

Таблетки слід приймати щоденно згідно з порядком, зазначеним на блістері, приблизно в один і той самий час, запиваючи невеликою кількістю рідини. Препарат приймають по 1 таблетці на добу протягом 21 дня поспіль. Прийом таблеток з кожної наступної упаковки слід розпочинати після закінчення 7-денної перерви у прийомі препарату, під час якої зазвичай відбувається менструальноподібна кровотеча, що, як правило, починається на 2–3-й день після прийому останньої таблетки та може продовжуватися до початку прийому таблеток з нової упаковки.

Контрацептивний захист розпочинається з першого дня прийому таблеток і продовжується у тому числі протягом 7-денної перерви у прийомі препарату. Тому потрібно припинити одночасне застосування інших гормональних контрацептивів.

Початок застосування препарату Дебора

Якщо гормональні контрацептиви у попередній період (минулий місяць) не застосовувались.

Прийом таблеток слід розпочинати у перший день природного циклу (тобто у перший день менструальної кровотечі) по 1 таблетці на добу протягом 21 дня поспіль. Якщо прийом розпочато з 2–5-го дня, необхідно використовувати додатковий метод контрацепції (наприклад, бар’єрний) протягом перших 7 днів прийому препарату.

Тільки жінки з аменореєю можуть розпочинати прийом препарату одразу, згідно з призначенням лікаря, у такому випадку перший день застосування таблеток вважається першим днем менструального циклу, а відлік продовжується відповідно до викладених далі рекомендацій.

Прийом таблеток з кожної наступної упаковки слід розпочинати після закінчення семиденної перерви у прийомі препарату. Якщо є потреба у контрацептивноному захисті, препарат Дебора необхідно приймати, чітко дотримуючись вимог інструкції. Якщо протягом перерви у прийомі препарату не відбувається менструальноподібна кровотеча, необхідно виключити можливість вагітності перед початком прийому таблеток з наступної упаковки.

При переході з іншого комбінованого орального контрацептива (КОК) з 21-денним курсом прийому.

Розпочати прийом таблеток препарату Дебора наступного дня після закінчення курсу прийому таблеток попереднього КОК. У такому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції.

При переході з іншого комбінованого орального контрацептива (КОК) з 28-денним курсом прийому.

Розпочати прийом таблеток препарату Дебора наступного дня після прийому останньої гормоновмісної таблетки попереднього КОК. У такому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції.

При переході з методу, що базується на застосуванні лише прогестогену (міні-пілі).

Прийом препарату Дебора потрібно розпочати у перший день менструальної кровотечі, навіть якщо таблетка попереднього препарату, що містить лише прогестоген, вже була прийнята у цей день. У такому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції.

Подальший прийом препарату поргестогену потрібно припинити.

Після пологів або аборту.

Після пологів розпочинати прийом препарату Дебора можна з 21-го дня після пологів, за умови відсутності пологових ускладнень. Рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток. Оскільки після пологів перша овуляція може передувати першій менструальної кровотечі, рекомендується використовувати додаткові методи контрацепції в інтервалі між пологами та першим курсом прийому таблеток Дебора. Після аборту в І триместрі вагітності можна розпочинати прийом препарату Дебора одразу ж. У такому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції.

Тривалість застосування

Покращання стану настає щонайменше через 3 місяці. Лікар повинен регулярно визначати необхідність у продовженні лікування.

Тривалість застосування препарату залежить від тяжкості симптомів андрогенізації та їх відповіді на лікування. Як правило, явища акне та себореї зникають раніше, ніж симптоми гірсутизму. Рекомендується приймати Дебора протягом не менше 3–4 циклів після зникнення симптомів.

У разі відсутності відповіді або досягнення недостатньої відповіді на лікування тяжкого акне або себореї протягом не менше 6 місяців або гірсутизму протягом не менше 12 місяців, слід переглянути підхід до лікування.

Якщо симптоми андрогенізації зникли і при цьому зберігається потреба в контрацепції, доцільно розглянути питання про перехід на низькодозовий пероральний контрацептив. У випадку виникнення рецидивів андрогенних симптомів лікування препаратом Дебора може бути відновлене. При повторному застосуванні терапії препаратом Дебора (після щонайменше

4-тижневого інтервалу в прийомі таблеток) слід враховувати підвищений ризик розвитку ВТЕ (див. розділ «Особливості застосування»).

Що робити у випадку пропуску прийому таблетки

Якщо жінка забула прийняти таблетку Дебора у звичайний час, це необхідно зробити впродовж 12 годин. Усі наступні таблетки з цієї упаковки необхідно приймати у звичний час. У такому випадку протизаплідна дія препарату не знижується.

Якщо запізнення з прийомом пропущеної таблетки перевищує 12 годин, необхідно прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього продовжують приймати таблетки у звичайний час. У такому разі контрацептивний захист знижується, рекомендується додатково використовувати інший негормональний метод контрацепції (окрім календарного або температурного методів) протягом наступних 7 днів прийому таблеток.

У разі якщо було пропущено прийом однієї або декількох таблеток протягом останніх 7 днів прийому таблеток з упаковки, таблетки з наступної упаковки слід почати приймати одразу ж після закінчення попередньої, тобто не повинно бути перерви між прийомом таблеток з цих упаковок. Малоймовірно, що у жінки почнеться менструальноподібна кровотеча до закінчення прийому таблеток з другої упаковки, хоча під час прийому таблеток може спостерігатися кровомазання або проривна кровотеча. Якщо після пропуску у прийомі таблеток відсутня очікувана менструація протягом перерви після закінчення прийому препарату з другої упаковки, необхідно виключити можливість вагітності перед початком прийому таблеток з наступної упаковки.

Рекомендації у випадку шлунково-кишкових розладів

Блювання або тяжка діарея можуть призводити до неповної абсорбції діючих речовин препарату. У такому випадку необхідно застосовувати додаткові негормональні засоби контрацепції (окрім календарного або температурного методів) у момент виникнення блювання чи діареї та протягом наступних 7 днів. Якщо протягом цих 7 днів закінчується прийом таблеток з чергової упаковки, таблетки з наступної упаковки слід почати приймати одразу ж після закінчення попередньої, тобто не повинно бути перерви між прийомом таблеток з цих упаковок. Малоймовірно, що у жінки почнеться менструальноподібна кровотеча до закінчення прийому таблеток з другої упаковки, хоча під час прийому таблеток може спостерігатися кровомазання або проривна кровотеча. Якщо після пропуску у прийомі таблеток відсутня очікувана менструація протягом перерви після закінчення прийому препарату з другої упаковки, необхідно виключити можливість вагітності перед початком прийому таблеток з наступної упаковки. Якщо блювання чи тяжка діарея виникають упродовж 3–4 годин після прийому таблетки, слід дотримуватися процедури, наведеної вище, що застосовується у разі пропуску таблеток. Необхідно розглянути застосування інших методів контрацепції, якщо очікується більша тривалість таких шлунково-кишкових розладів.

Пацієнти літнього віку

Препарат Дебора не показаний після настання менопаузи.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Препарат Дебора протипоказаний жінкам із захворюваннями печінки тяжкого ступеня, доки показники функції печінки не повернуться до норми (див розділ «Протипоказання»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Препарат Дебора спеціально не вивчали у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Наявні дані не свідчать про необхідність зміни способу застосування цій групі пацієнтів.

Діти

Препарат показаний для застосування за призначенням лікаря тільки після настання сталих менструацій.

Передозування

Передозування може викликати нудоту, блювання та після відміни незначну вагінальну кровотечу у молодих жінок. Вагінальна кровотеча може спостерігатися у дівчат навіть до настання менархе у випадку ненавмисного/випадкового застосування лікарського засобу. Антидот відсутній, лікування симптоматичне.

Побічні реакції

Побічними реакціями, що спостерігалися найчастіше та які пов’язані із застосуванням лікарського засобу Дебора, є нудота, біль у животі, збільшення маси тіла, головний біль, депресія, пригнічений настрій, зміни настрою, болючість молочних залоз, відчуття їх напруженості. Вони спостерігаються у від ≥ 1% до <10% усіх користувачів.

Для всіх жінок, які застосовують препарат Дебора, існує підвищений ризик розвитку венозної або артеріальної тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»). Додаткові фактори (паління, артеріальна гіпертензія, порушення згортання крові або жирового обміну, надмірна маса тіла, варикозне розширення вен, флебіти та тромбози в анамнезі) можуть сприяти подальшому підвищенню цього ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

Інформацію щодо інших тяжких побічних реакцій, наприклад таких як пухлини печінки, рак шийки матки та молочної залози, також наведено в розділі «Особливості застосування».

Нижче наведені побічні реакції, які виникали під час застосування Дебори, проте їх зв’язок з прийомом препарату не був ні доведений, ні спростований:

Система/орган/ клас (MedDRA)	Часті (від ≥ 1/100 до <1/10)	Нечасті (від ≥1/100 до <1/1000)	Поодинокі (від ≥1/10000 до <1/1000)	Побічні реакції , що спостерігалися у після-реєстраційний період
Розлади з боку органів зору			Непереносимість контактних лінз
Судинні розлади			Тромбоемболія	Підвищення артеріального тиску
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Нудота, біль у животі	Блювання, діарея
Розлади з боку імунної системи			Гіперчутливість
Дані обстежень	Збільшення маси тіла		Зменшення маси тіла
Метаболічні порушення та розлади харчування		Затримка рідини
Розлади з боку нервової системи	Головний біль	Мігрень
Психічні розлади	Пригнічений настрій, зміна настрою	Зниження лібідо	Підвищення лібідо
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз	Болючість молочних залоз, відчуття їх напруженості, міжменструальні кровотечі	Збільшення молочних залоз	Поява секреції з молочних залоз, вагінальні виділення
Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини		Висипання, кропив’янка, хлоазма	Вузликова еритема, мультиформна еритема

Опис окремих побічних реакцій

У жінок, які приймали естроген-прогестагенні комбінації, спостерігався підвищений ризик розвитку венозних або артеріальних тромботичних та тромбоемболічних явищ, у тому числі інфаркту міокарда, інсульту, транзиторних ішемічних атак, венозного тромбозу та ТЕЛА, які детальніше описані у розділі «Особливості застосування».

Нижчезазначені серйозні побічні реакції спостерігалися у жінок, які застосовують естроген-прогестагенні комбінації, що також були описані у розділі «Особливості застосування»:

венозна тромбоемболія;
артеріальна тромбоемболія;
артеріальна гіпертензія;
пухлини печінки (доброякісні або злоякісні) ;
розвиток або загострення захворювань, для яких зв’язок із прийомом естроген-прогестагенних комбінацій не з’ясований остаточно: хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, епілепсія, міома матки, порфірія, системний червоний вовчак, герпес вагітних, хорея Сиденхама, гемолітико-уремічний синдром, холестатична жовтяниця;
хлоазма;
гострі або хронічні розлади функції печінки, що можуть потребувати припинення застосування естроген-прогестагенних комбінацій, доки показники функції печінки не повернуться до норми;
у жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть спричиняти або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.

Частота, з якою виявляється рак молочної залози, дещо підвищується у осіб, які застосовують естроген-прогестагенні комбінації. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, додатковий ризик виникнення раку молочної залози є незначним щодо загального ризику. Причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням естроген-прогестагенних комбінацій невідомий. Для отримання більш детальної інформації див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування».

Якщо у жінок, які страждають на гірсутизм, останнім часом значно погіршилися симптоми захворювання, причини цього (андроген-продукуюча пухлина, порушення ферментів кори надниркових залоз) необхідно з’ясувати за допомогою диференціальної діагностики.

Взаємодії

Проривні кровотечі та/або зниження контрацептивної дії можуть виникнути внаслідок взаємодії інших лікарських засобів (індукторів ферментів) із естроген-прогестагенними комбінаціями (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на лабораторні показники

Швидкість осідання еритроцитів може збільшуватися за відсутності захворювання. Описані випадки підвищення рівнів міді та заліза у сироватці крові, а також лужної фосфатази лейкоцитів.

Інші показники

У поодиноких випадках можливі порушення обміну фолієвої кислоти та триптофану.

При регулярному прийомі препарат Дебора чинить протизаплідну дію, зумовлену діючими речовинами препарату. Нерегулярний прийом препарату Дебора може призводити до нерегулярного циклу. Регулярний прийом препарату Дебора дуже важливий, оскільки запобігає нерегулярним циклам, а також настанню вагітності (через можливий вплив ципротерону ацетату на плід).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик для лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

Термін придатності

18 місяців.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 21 таблетці у блістері, по 1 блістеру у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Барода Хайвей, Халол, Гуджарат, 389350, Індія.