Аденіз-АМ (Adeniz-AM)

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000), гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), тальк.

Валсартан - 160 мг

Амлодипін - 10 мг

фармакодинаміка. Аденіз-АМ містить два антигіпертензивні компоненти з додатковими механізмами контролю АТ у пацієнтів з есенціальною АГ: амлодипін належить до класу антагоністів кальцію, а валсартан — до класу антагоністів ангіотензину ІІ (АРА ІІ). Комбінація цих інгредієнтів зумовлює адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи АТ більшою мірою, ніж кожен із компонентів окремо.
Амлодипін. Амлодипін інгібує трансмембранне проникнення іонів кальцію у гладкі м’язи серця і судин. Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим релаксивним впливом на гладкі м’язи судин, що зумовлює зниження периферичного судинного опору і призводить до зниження АТ. Експериментальні дані підтверджують, що амлодипін зв’язується у дигідропіридинових і негідропіридинових місцях зв’язку. Скоротливі процеси серцевого м’яза і гладких м’язів судин залежать від проходження позаклітинного кальцію у ці клітини через специфічні іонні канали.
Після введення терапевтичних доз пацієнтам з АГ амлодипін спричиняє вазодилатацію, що приводить до зниження АТ у положеннях пацієнта лежачи і стоячи. Таке зниження АТ не супроводжується істотною зміною швидкості серцевих скорочень або рівня катехоламінів у плазмі крові при тривалому застосуванні.
Ефект корелює з концентраціями у плазмі крові у молодих пацієнтів і пацієнтів літнього віку.
У пацієнтів з АГ та нормальною функцією нирок терапевтичні дози амлодипіну приводять до зниження ренального судинного опору і підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми без змін фракції, що фільтрується, або протеїнурії.
Як і у випадку з іншими блокаторами кальцієвих каналів, вимірювання гемодинаміки серцевої функції у спокої та при навантаженні (або при ходьбі) у пацієнтів з нормальною функцією шлуночків, пролікованих амлодипіном, у цілому показали невелике підвищення серцевого індексу без істотного впливу на dP/dt або на кінцевий діастолічний тиск або об’єм лівого шлуночка. У гемодинамічних дослідженнях амлодипін не виявляв негативного інотропного ефекту при застосуванні в терапевтичних дозах в інтактних тварин та людей, навіть при одночасному введенні з блокаторами β-адренорецепторів.
Амлодипін не змінює функцію синусно-передсердного вузла або передсердно-шлуночкової провідності у здорових тварин або людини. У клінічних дослідженнях, в яких амлодипін застосовували в комбінації з блокаторами β-адренорецепторів у пацієнтів з АГ або стенокардією, зміни показників ЕКГ не відзначено.
Виявлено позитивні клінічні ефекти амлодипіну у пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ІХС, що була підтверджена ангіографічно.
Застосування у пацієнтів з АГ. Рандомізоване подвійне сліпе дослідження захворюваності і летальності під назвою «Дослідження антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії попередження серцевого нападу» (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) (ALLHAT) було проведене з метою порівняння нових методів терапії: застосування амлодипіну у дозі 2,5–10 мг/добу (блокатора кальцієвих каналів) або застосування лізиноприлу у дозі 10–40 мг/добу (інгібітора АПФ) як першої лінії терапії порівняно із застосуванням тіазидного діуретика хлорталідону у дозі 12,5–25 мг/добу при легкій та помірній АГ.
Загалом 33 357 пацієнтів з АГ віком від 55 років були рандомізовані з подальшим спостереженням за учасниками у середньому протягом 4,9 року. У пацієнтів було в наявності хоча б по одному додатковому фактору ризику розвитку ІХС, включаючи інфаркт міокарда або інсульт в анамнезі (>6 міс до включення у дослідження) або документальне підтвердження іншого захворювання серцево-судинної системи з ознаками атеросклерозу (загалом 51,5%), цукровий діабет II типу (36,1%), концентрація ХС ЛПВЩ <35 мг/дл або <0,906 ммоль/л (11,6%), гіпертрофія лівого шлуночка, діагностована за допомогою ЕКГ або ехоКГ (20,9%), куріння цигарок на момент включення у дослідження (21,9%).
Первинною кінцевою точкою було поєднання випадків ІХС з летальним наслідком або інфаркту міокарда без летального наслідку. Значущих відмінностей у первинній кінцевій точці при порівнянні терапії амлодипіном та хлорталідоном не відмічено: відношення ризиків (ВР) становило 0,98, 95% ДІ (0,90–1,07), p=0,65. Серед вторинних кінцевих точок кількість випадків розвитку серцевої недостатності (компонент композитної кінцевої точки впливу на серцево-судинну систему) була значущо більшою у групі застосування амлодипіну порівняно з групою застосування хлорталідону (10,2% порівняно з 7,7%, ВР=1,38, 95% ДІ (1,25–1,52), p<0,001). Однак не відзначено значущих відмінностей за показником летальності з усіх причин між групами застосування амлодипіну та хлорталідону, ВР=0,96, 95% ДІ (0,89–1,02), p=0,20.
Валсартан є активним, потужним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ, що призначений для внутрішнього застосування. Він діє вибірково на рецептори підтипу АТ₁, які рідко поширені і є відповідальними за ефекти ангіотензину ІІ. Підвищені рівні ангіотензину II внаслідок блокади АТ₁-рецепторів валсартаном можуть стимулювати вільні АТ₂-рецептори, що врівноважує ефект АТ₁-рецепторів. Валсартан не виявляє будь-якої часткової активності агоніста відносно АТ₁-рецепторів і має набагато більшу (приблизно у 20 000 разів) спорідненість з АТ₁-рецепторами, ніж з АТ₂-рецепторами.
Валсартан не пригнічує АПФ, відомий також під назвою кініназа ІІ, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ і руйнує брадикінін. Виходячи з відсутності впливу на АПФ та потенціювання активності брадикініну або субстанції Р, застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ зазвичай не супроводжується кашлем. У клінічних дослідженнях, де валсартан порівнювався з інгібітором АПФ, частота випадків сухого кашлю була значно нижчою (р<0,05) у пацієнтів, які лікувалися валсартаном, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітор АПФ (2,6% порівняно з 7,9% відповідно). У пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором АПФ, розвивався сухий кашель, при лікуванні валсартаном це ускладнення було відзначено у 19,5% випадків, а при лікуванні тіазидним діуретиком — у 19% випадків, тоді як у групі хворих, які отримували лікування інгібітором АПФ, кашель відмічали у 68,5% випадків (р<0,05). Валсартан не вступає у взаємодію і не блокує рецептори інших гормонів або іонні канали, які, як відомо, відіграють важливу роль у регуляції функцій серцево-судинної системи.
Призначення препарату пацієнтам з АГ приводить до зниження АТ, не впливаючи при цьому на частоту пульсу.
У більшості пацієнтів після призначення внутрішньо разової дози препарату початок антигіпертензивної активності відзначається у межах 2 год, а максимальне зниження АТ досягається у межах 4–6 год.
Антигіпертензивний ефект зберігається більше 24 год після прийому разової дози. За умови регулярного застосування препарату максимальний терапевтичний ефект зазвичай досягається протягом 2–4 тиж і утримується на досягнутому рівні у ході тривалої терапії. Раптова відміна валсартану не призводить до відновлення АГ або до інших побічних клінічних явищ.
Встановлено, що валсартан значно знижує рівень госпіталізації пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю (NYHA класу II–IV). Більш значущий ефект досягався у пацієнтів, які не отримували інгібітори АПФ або блокатори β-адренорецепторів. Також встановлено, що валсартан знижував серцево-судинну летальність у клінічно стабільних пацієнтів з патологією лівого шлуночка або лівошлуночковою дисфункцією після інфаркту міокарда.
Інші дослідження: подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). У двох великих рандомізованих контрольованих дослідженнях (ONTARGET — «Глобальне дослідження, що триває, зі встановлення кінцевих точок при застосуванні телмісартану у вигляді монотерапії та у комбінації з раміприлом» (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial)) та (VA NEPHRON-D — «Дослідження нефропатії при цукровому діабеті, спонсовано Міністерством зі справ ветеранів» (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) вивчали застосування комбінації інгібітора АПФ та АРА ІІ.
Дослідження ONTARGET проводили за участю пацієнтів із серцево-судинним або цереброваскулярним захворюванням, або цукровим діабетом ІІ типу з підтвердженим ураженням органів-мішеней в анамнезі. Дослідження VA NEPHRON-D проводили за участю пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу та діабетичною нефропатією.
У даних дослідженнях при порівнянні з монотерапією не виявлено значущих позитивних відмінностей щодо впливу на нирки та/або серцево-судинну систему та летальність, тоді як був встановлений підвищений ризик розвитку гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії. З урахуванням подібності фармакокінетичних властивостей дані результати також релевантні для інших інгібіторів АПФ та АРА ІІ.
Таким чином, не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ та АРА ІІ у пацієнтів із діабетичною нефропатією.
ALTITUDE («Дослідження зі встановленням кінцевих точок серцево-судинних захворювань та хвороби нирок при застосуванні аліскірену у хворих на цукровий діабет ІІ типу» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)) — дослідження, метою якого було виявлення користі додавання аліскірену до стандартної терапії інгібітором АПФ або АРА ІІ у пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та хронічною хворобою нирок, серцево-судинним захворюванням чи поєднанням обох. Дослідження було припинене на ранній стадії через підвищений ризик виникнення ускладнень терапії. Летальний наслідок з причини серцево-судинної патології та інсульти чисельно були більш частими у групі застосування аліскірену, ніж у групі плацебо, при цьому в групі застосування аліскірену, порівняно з групою плацебо, також частіше повідомляли про розвиток небажаних явищ та серйозних небажаних явищ особливого значення (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок).
Валсартан/амлодипін. Комбінація валсартану й амлодипіну забезпечує дозозалежне адитивне зниження АТ у всьому інтервалі терапевтичних доз. Гіпотензивна дія після прийому разової дози комбінації зберігається протягом 24 год.
Більше 1400 пацієнтів з АГ застосовували комбінацію валсартан/амлодипін 1 р/добу у двох плацебо-контрольованих дослідженнях.
Комбінацію валсартан/амлодипін вивчали у ході двох плацебо-контрольованих досліджень за участю пацієнтів з неускладненою есенціальною АГ легкого або помірного ступеня (середній діастолічний АТ у положенні сидячи ≥95 та <110 мм рт. ст.).
Виключалися пацієнти з високим ризиком серцево-судинних порушень: серцевою недостатністю, цукровим діабетом I типу і слабо контрольованим цукровим діабетом II типу, наявністю в анамнезі інфаркту міокарда або інсульту протягом 1 року.
У мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні у паралельних групах встановлена нормалізація АТ (до встановлення діастолічного АТ <90 мм рт. ст. наприкінці випробування) у пацієнтів, АТ яких не контролювався належним чином за допомогою монотерапії валсартаном у дозі 160 мг. АТ нормалізувався у 75% пацієнтів, які застосовували 160 мг/10 мг валсартану/амлодипіну, у 62% пацієнтів, які застосовували 160 мг/5 мг валсартану/амлодипіну, порівняно з 53% пацієнтів, які застосовували 160 мг валсартану. Додавання 10 мг та 5 мг амлодипіну зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного АТ на 6/4,8 мм рт. ст. і 3,9/2,9 мм рт. ст. відповідно порівняно з пацієнтами, які застосовували тільки 160 мг валсартану.
У мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому активно контрольованому дослідженні у паралельних групах встановлена нормалізація АТ (до встановлення діастолічного АТ <90 мм рт. ст. наприкінці випробування) у пацієнтів, АТ яких не контролювався належним чином за допомогою монотерапії амлодипіном у дозі 10 мг. АТ нормалізувався у 78% пацієнтів, які застосовували 160 мг/10 мг валсартану/амлодипіну порівняно з 67% пацієнтів, які продовжували застосовувати тільки 10 мг амлодипіну. Додавання 160 мг валсартану зумовлювало додаткове зниження систолічного/діастолічного АТ на 2,9/2,1 мм рт. ст. порівняно з пацієнтами, які застосовували тільки 10 мг амлодипіну.
Комбінацію валсартан/амлодипін вивчали в активно контрольованому дослідженні за участю 130 хворих на есенціальну АГ із середнім діастолічним АТ у положенні сидячи ≥110 і <120 мм рт. ст. У цьому дослідженні (початковий АТ 171/113 мм рт. ст.) схема дозування комбінації валсартан/амлодипін від 160 мг/5 мг до 160 мг/10 мг знижувала сталий АТ на 36/29 мм рт. ст. порівняно з 32/28 мм рт. ст. при застосуванні схеми дозування лізиноприлу/гідрохлоротіазиду 10 мг/12,5 мг до 20 мг/12,5 мг.
У двох довготривалих дослідженнях було доведено, що ефект комбінації валсартан/амлодипін зберігався більше 1 року. Раптова відміна препарату не призводила до швидкого підвищення АТ.
Вік, стать, расова приналежність та індекс маси тіла (≥30 кг/м², <30 кг/м²) не впливали на клінічну відповідь при застосуванні комбінації валсартан/амлодипін.
Дослідження комбінації валсартан/амлодипін за участю пацієнтів інших популяцій, крім хворих на АГ, не проводили. Існують дослідження валсартану за участю пацієнтів із серцевою недостатністю та у постінфарктний період. Проведені дослідження амлодипіну за участю пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією та ангіографічно підтвердженою ІХС.
Фармакокінетика
Лінійність. Валсартан і амлодипін проявляють лінійність фармакокінетики.
Амлодипін
Всмоктування. Після внутрішнього застосування терапевтичних доз амлодипіну окремо C_max у плазмі крові досягається протягом 6–12 год. Розрахована абсолютна біодоступність становить 64–80%. Прийом їжі не впливає на біодоступність амлодипіну.
Розподіл. Об’єм розподілу становить близько 21 л/кг. У дослідженнях амлодипіну in vitro доведено, що у хворих на есенціальну АГ близько 97,5% циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми крові.
Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (близько 90%) метаболізується у печінці до неактивних метаболітів.
Виведення. Виведення амлодипіну з плазми крові двофазне, з T_½ близько 30–50 год. Рівноважні рівні у плазмі крові досягаються після постійного введення протягом 7–8 днів. 10% початкового амлодипіну і 60% метаболітів амлодипіну виводяться із сечею.
Валсартан
Всмоктування. Після прийому препарату внутрішньо C_max валсартану у плазмі крові досягається протягом 2–4 год. Середня величина абсолютної біодоступності препарату становить 23%. Їжа знижує експозицію, як показує AUC, валсартану приблизно на 40%, а C_max — на 50%, хоча через 8 год після застосування концентрація валсартану в плазмі крові однакова для групи, яка приймала препарат натще, і групи пацієнтів, яка приймала препарат після їди. Зниження AUC не супроводжується клінічно значущим зниженням терапевтичного ефекту, тому валсартан можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл. Рівноважний об’єм розподілу валсартану після в/в введення становить близько 17 л, що вказує на те, що валсартан розподіляється у тканинах неінтенсивно. Валсартан міцно зв’язується з білками плазми крові (94–97%), головним чином із сироватковим альбуміном.
Біотрансформація. Валсартан значною мірою не трансформується, оскільки тільки 20% дози переходить у метаболіти. У плазмі крові у низьких концентраціях (менше 10% AUC валсартану) ідентифікований гідроксиметаболіт, який фармакологічно неактивний.
Виведення. Для валсартану характерна багатоекспоненціальна кінетика виведення (Т_½α — <1 год і Т_½β — близько 9 год). Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з калом (близько 83% дози) і сечею (близько 13% дози). Після в/в введення кліренс валсартану у плазмі крові становить близько 2 л/год, а його ренальний кліренс — близько 0,62 л/год (близько 30% загального кліренсу). Т_½ валсартану — 6 год.
Валсартан/амлодипін. Після перорального застосування препарату C_max валсартану та амлодипіну в плазмі крові досягається за 3 і 6–8 год відповідно. Швидкість і ступінь всмоктування препарату еквівалентні біодоступності валсартану та амлодипіну при призначенні в окремих таблетках.
Особливі популяції
Діти. Дані про фармакокінетику препарату у дітей відсутні.
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Час досягнення C_max амлодипіну у плазмі крові приблизно однаковий у пацієнтів молодшого і літнього віку. У пацієнтів літнього віку кліренс амлодипіну має тенденцію до зниження, що призводить до зростання AUC і подовження Т_½. Середня системна AUC валсартану в осіб літнього віку на 70% вища, ніж у пацієнтів молодшого віку, тому необхідно дотримуватися обережності при підвищенні дози.
Ниркова недостатність. Порушення функції нирок істотно не впливає на фармакокінетику амлодипіну. Як і очікувалося стосовно сполуки, нирковий кліренс якої становить лише 30% загального плазмового кліренсу, кореляції між станом функції нирок і системною експозицією валсартану не відзначалося.
Порушення функції печінки. У пацієнтів із печінковою недостатністю знижується кліренс амлодипіну, що призводить до підвищення AUC приблизно на 40–60%. У середньому у пацієнтів з легкими і помірними хронічними захворюваннями печінки експозиція (визначена за значеннями AUC) валсартану у середньому вдвічі перевищує таку у здорових добровольців (відібрані за віком, статтю та масою тіла). Пацієнти, які мають захворювання печінки, повинні бути обережними при застосуванні препарату.

есенціальна АГ у дорослих пацієнтів, АТ яких не регулюється за допомогою монотерапії амлодипіном або валсартаном.

пацієнти, у яких АТ неадекватно регулюється монопрепаратами амлодипіну або валсартану, можуть бути переведені на комбіновану терапію лікарським засобом Аденіз-АМ. Рекомендована доза — 1 таблетка на добу. Таблетки Аденіз-АМ можна приймати незалежно від прийому їжі. Рекомендується приймати Аденіз-АМ, запиваючи його невеликою кількістю води.
Пацієнтів, які приймають валсартан і амлодипін окремо, можна перевести на Аденіз-АМ, який містить ті ж самі дози компонентів.
Перед переходом на комбінацію фіксованих доз рекомендується індивідуальний підбір дози з компонентами (тобто амлодипіну і валсартану). У разі клінічної необхідності можна розглянути можливість безпосередньої заміни монотерапії на комбінацію фіксованими дозами.
Максимальна добова доза — 1 таблетка лікарського засобу Аденіз-АМ 80 мг/5 мг або 1 таблетка лікарського засобу Аденіз-АМ 160 мг/5 мг, або 1 таблетка лікарського засобу Аденіз-АМ 160 мг/10 мг (максимально допустимі дози компонентів препарату — 320 мг за вмістом валсартану, 10 мг за вмістом амлодипіну).
Дозування для окремих груп пацієнтів
Порушення функції нирок. Немає доступних клінічних даних щодо застосування у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок.
Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості корекція дози не потрібна. У пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного ступеня рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.
Одночасне застосування лікарського засобу Аденіз-АМ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м²).
Цукровий діабет. Одночасне застосування лікарського засобу Аденіз-АМ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом.
Порушення функції печінки. Лікарський засіб Аденіз-АМ протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.
З обережністю слід застосовувати лікарський засіб Аденіз-АМ у пацієнтів з порушеннями функції печінки або обструктивними захворюваннями жовчних шляхів. Для пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня без холестазу максимальна рекомендована доза становить 80 мг валсартану.
Рекомендації з дозування амлодипіну для пацієнтів з легким чи помірним порушенням функції печінки не розроблені. При переведенні таких пацієнтів з АГ (див. ПОКАЗАННЯ) і порушенням функції печінки на амлодипін або Аденіз-АМ необхідно призначати найнижчу з рекомендованих доз амлодипіну в монотерапії або у складі комбінованої терапії.
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Для пацієнтів літнього віку рекомендовані звичайні дозові схеми.
Слід дотримуватися обережності при підвищенні дози лікарського засобу у пацієнтів літнього віку.
При переведенні таких пацієнтів з АГ (див. ПОКАЗАННЯ) і порушенням функції печінки на амлодипін або лікарський засіб Аденіз-АМ необхідно призначати найнижчу з рекомендованих доз амлодипіну у монотерапії або у складі комбінованої терапії.
Педіатричні популяції. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Аденіз-АМ у дітей (віком до 18 років) не досліджена. Дані відсутні.
Діти. Дослідження лікування цим лікарським засобом дітей (віком до 18 років) не проводили. Тому до отримання більш повної інформації лікарський засіб Аденіз-АМ не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

— підвищена чутливість до активної субстанції, похідних дигідропіридину або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу;
— тяжкі порушення функції печінки, біліарний цироз печінки або холестаз;
— одночасне застосування АРА ІІ, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном у пацієнтів з цукровим діабетом або з порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мг/хв/1,73 м²);
— вагітність або планування вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми);
— тяжка артеріальна гіпотензія;
— шок (включаючи кардіогенний шок);
— обструкція вивідного тракту лівого шлуночка (наприклад гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія і стеноз аорти тяжкого ступеня);
— гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.

безпека комбінації валсартан/амлодипін була оцінена у ході 5 контрольованих клінічних досліджень за участю 5175 пацієнтів, 2613 з яких отримували валсартан у комбінації з амлодипіном. Побічні реакції, що спостерігалися найчастіше або були значними чи тяжкими: назофарингіти, грип, гіперчутливість, головний біль, непритомність, ортостатична гіпотензія, набряки, набряки м’яких тканин, набряки обличчя, периферичні набряки, підвищена втомлюваність, почервоніння обличчя, астенія та припливи.
При оцінюванні частоти виникнення побічних реакцій використані такі критерії: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); рідко (≥1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними).

*В основному пов’язано з холестазом.
Додаткова інформація щодо комбінації. Периферичний набряк, відомий побічний ефект амлодипіну, у пацієнтів, які застосовували комбінацію валсартан/амлодипін, у цілому відзначався з меншою частотою, ніж на тлі застосування амлодипіну окремо. У ході проведення подвійних сліпих контрольованих клінічних досліджень середня частота периферичного набряку, рівномірно розподілена в усьому інтервалі доз, становила 5,1% для комбінації валсартану/амлодипіну.
Додаткова інформація щодо компонентів лікарського засобу. Небажані реакції, що раніше відзначалися при застосуванні одного з компонентів лікарського засобу (валсартану або амлодипіну), можуть також виникати і при застосуванні лікарського засобу Аденіз-АМ, навіть якщо вони не були відзначені у ході проведення клінічних досліджень або у постмаркетинговий період.
Амлодипін: часто — сонливість, запаморочення, відчуття серцебиття, абдомінальний біль, нудота, припухлість в ділянці щиколотки; нечасто — безсоння, зміни настрою (включаючи занепокоєння), депресія, тремор, дисгевзія, непритомність, гіпестезія, порушення зору (включаючи диплопію), шум у вухах, гіпотензія, диспное, риніт, блювання, диспепсія, алопеція, пурпура, зміна забарвлення шкіри, гіпергідроз, свербіж, екзантема, міалгія, м’язові судоми, біль, сечові порушення, підвищення частоти сечовипускання, імпотенція, гінекомастія, біль у грудній клітці, загальне нездужання, збільшення або зменшення маси тіла; рідко — сплутаність свідомості; дуже рідко — лейкоцитопенія, тромбоцитопенія, алергічні реакції, гіперглікемія, АГ, периферична нейропатія, інфаркт міокарда, аритмія (включаючи брадикардію, вентрикулярну тахікардію та фібриляцію передсердь), васкуліт, панкреатит, гастрит, гіперплазія ясен, гепатит, жовтяниця, підвищення рівнів ферментів печінки, зазвичай пов’язане з холестазом, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, кропив’янка, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса — Джонсона, набряк Квінке, фоточутливість; невідомо — токсичний епідермальний некроліз.
Відзначалися окремі випадки екстрапірамідного синдрому.
Валсартан: нижченаведені додаткові побічні явища відзначали у ході клінічних випробувань при монотерапії валсартаном незалежно від причинно-наслідкового звʼязку з лікарським засобом, що вивчається: частота невідома — зниження рівня гемоглобіну, зниження рівня гематокриту, нейтропенія, тромбоцитопенія, підвищення рівня калію в сироватці крові, підвищення значення печінкових проб, у тому числі концентрації білірубіну в сироватці крові, ниркова недостатність і порушення ниркових функцій, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові, ангіоневротичний набряк, міалгія, васкуліт, реакції гіперчутливості, у тому числі сироваткова хвороба.

безпека та ефективність амлодипіну при лікуванні гіпертензивного кризу не встановлені.
Пацієнти з дефіцитом в організмі натрію та/або ОЦК. У пацієнтів з неускладненою АГ (0,4%) виявлена надмірна артеріальна гіпотензія при лікуванні комбінацією валсартан/амлодипін у рамках плацебо-контрольованих досліджень. У пацієнтів з активованою ренін-ангіотензиновою системою (зі зниженим вмістом натрію та/або об’ємом та у разі одержання високих доз діуретиків), які приймають АРА ІІ, може виникати симптоматична гіпотензія. Рекомендовані корекція цього стану перед застосуванням лікарського засобу Аденіз-АМ або ретельне медичне спостереження на початку терапії.
При виникненні артеріальної гіпотензії при застосуванні лікарського засобу Аденіз-АМ пацієнта слід покласти на спину і якщо необхідно, провести в/в інфузію фізіологічного р-ну. Після стабілізації АТ можна продовжити лікування.
Гіперкаліємія. Слід з обережністю проводити одночасне лікування калієвими добавками, калійзберігаючими діуретиками, сольовими замінниками, що містять калій, або іншими препаратами, які можуть підвищувати рівень калію (гепарин та інші), а також передбачити частий контроль вмісту калію.
Стеноз ниркової артерії. Аденіз-АМ слід застосовувати з обережністю для лікування АГ у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом єдиної нирки, оскільки рівні сечовини та креатиніну в сироватці крові можуть підвищуватися.
Трансплантація нирки. Досвід безпечного застосування лікарського засобу Аденіз-АМ у пацієнтів з нещодавно перенесеною трансплантацією нирки відсутній.
Порушення функції печінки. Валсартан виводиться головним чином у незміненому стані з жовчю. T_½ амлодипіну подовжується та показник AUC вищий у пацієнтів з ушкодженнями функції печінки; рекомендації щодо дозувань не встановлені. Особлива обережність необхідна при застосуванні лікарського засобу Аденіз-АМ у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня або обструктивними захворюваннями жовчного міхура.
Максимальна рекомендована доза для пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки без холестазу становить 80 мг валсартану.
Порушення функції нирок. Пацієнтам з порушеннями функції нирок легкого або помірного ступеня (ШКФ >30 мл/хв/1,73 м²) корекція дози не потрібна. При помірних порушеннях ниркових функцій рекомендується контролювати рівні калію і креатиніну в крові.
Одночасне застосування АРА ІІ, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном протипоказано пацієнтам з порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м²).
Первинний гіперальдостеронізм. Пацієнтам з первинним гіперальдостеронізмом не слід приймати антагоніст ангіотензину II валсартан, оскільки їх ренін-ангіотензинова система порушена у зв’язку з основним захворюванням.
Ангіоневротичний набряк. Набряк Квінке, у тому числі набряк гортані та голосової щілини, що можуть призвести до обструкції дихальних шляхів та/або набряку обличчя, губ, глотки та/або язика, відмічали у пацієнтів, які застосовували валсартан. Деякі з цих пацієнтів мали в анамнезі набряк Квінке при прийомі інших препаратів, у тому числі інгібіторів АПФ. Застосування лікарського засобу Аденіз-АМ слід негайно припинити при виникненні набряку Квінке; повторне застосування не рекомендоване.
Серцева недостатність/після перенесеного інфаркту міокарда. Внаслідок пригнічення РААС у чутливих пацієнтів можливі порушення функцій нирок. У пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю, у яких функції нирок можуть залежати від активності РААС, застосування інгібіторів АПФ та АРА ІІ спричиняло розвиток олігурії та/або прогресуючої азотемії, а також (у рідкісних випадках) ГНН та/або летального наслідку. Подібні результати відзначалися при застосуванні валсартану. Пацієнтам з серцевою недостатністю або після перенесеного інфаркту міокарда слід оцінювати функцію нирок.
У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні (PRAISE-2) амлодипіну у пацієнтів із серцевою недостатністю неішемічного походження класу III і IV за класифікацією NYHA при застосуванні амлодипіну частота випадків розвитку набряку легень була вищою порівняно з такою при застосуванні плацебо, однак не виявлено значної різниці у появі або погіршенні перебігу серцевої недостатності. У пацієнтів із застійною серцевою недостатністю блокатори кальцієвих каналів, включаючи амлодипін, слід застосовувати з обережністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик серцево-судинних подій та летальних випадків.
Стеноз аорти і мітрального клапана. Як і при лікуванні іншими вазодилататорами, особливо обережними повинні бути пацієнти, у яких констатований стеноз мітрального клапана або виражений стеноз аорти невисокого ступеня.
Подвійна блокада РААС. Існують дані, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, АРА ІІ або аліскірену підвищує ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи ГНН). Тому не рекомендується проводити подвійну блокаду РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, АРА ІІ або аліскірену.
Якщо подвійна блокада є абсолютно необхідною, її слід проводити винятково під наглядом спеціаліста зі здійсненням частого ретельного моніторингу функції нирок, концентрацій електролітів та АТ. Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ та АРА ІІ у пацієнтів з діабетичною нефропатією.
Застосування комбінації валсартан/амлодипін не вивчали у пацієнтів з іншими захворюваннями, крім АГ.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Лікарський засіб протипоказано застосовувати у вагітних або жінок, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим лікарським засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування у вагітних.
Дані епідеміологічних досліджень ризику тератогенності після експозиції інгібіторів АПФ протягом I триместру вагітності не були переконливими; проте незначне зростання ризику виключати не можна. Хоча дані контрольованих епідеміологічних досліджень АРА ІІ відсутні, подібний ризик може виникати при застосуванні лікарських засобів цього класу.
Експозиція АРА ІІ у ІІ і ІІІ триместр вагітності, як відомо, чинить токсичну дію на плід людини (зниження ниркової функції, олігогідрамніон, затримка осифікації кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).
У разі якщо АРА ІІ застосовували починаючи з ІІ триместру вагітності, рекомендується ультразвукове дослідження ниркової функції та кісток черепа плода.
Немовлята, матері яких приймали АРА ІІ, повинні перебувати під ретельним наглядом на випадок розвитку артеріальної гіпотензії.
Період годування грудьми. Амлодипін виводиться у грудне молоко. Частка материнської дози, отриманої немовлям, оцінюється з інтерквартильним діапазоном 3–7%, максимум 15%. Вплив амлодипіну на немовлят невідомий.
Оскільки інформація про застосування лікарського засобу Аденіз-АМ у період годування грудьми відсутня, лікарський засіб не рекомендується застосовувати у період годування грудьми; бажано застосовувати альтернативні препарати з вивченим профілем безпеки, особливо у разі годування грудьми новонароджених або недоношених дітей.
Фертильність. Клінічні дослідження впливу на фертильність не проводилися.
Валсартан. Валсартан не спричиняв небажаних реакцій з боку репродуктивної системи у самців та самок щурів при пероральному застосуванні у дозах до 200 мг/кг/добу. Дана доза у 6 разів перевищує максимальну рекомендовану дозу для людини у перерахуванні на мг/м² (у розрахунках використовували дозу 320 мг/добу для перорального прийому пацієнтом з масою тіла 60 кг).
Амлодипін. У деяких пацієнтів, які проходили лікування блокаторами кальцієвих каналів, повідомляли про випадки зворотних біохімічних змін у голівках сперматозоїдів. Клінічних даних з приводу впливу амлодипіну на фертильність недостатньо. В одному з досліджень на щурах були виявлені небажані реакції з боку фертильності самців.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У пацієнтів, які застосовують Аденіз-АМ, можуть виникати запаморочення або відчуття слабкості після прийому лікарського засобу, тому вони повинні враховувати це під час керування транспортними засобами та роботи з потенційно небезпечними механізмами.
Амлодипін може слабко або помірно впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Якщо пацієнти під час застосування амлодипіну відчувають запаморочення, головний біль, втому або нудоту, їх реакція може порушуватися.

медикаментозні взаємодії. Дослідження медикаментозних взаємодій комбінації валсартан/амлодипін з іншими лікарськими засобами не проводили.
Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними
Інші гіпотензивні лікарські засоби. Часто застосовувані антигіпертензивні лікарські засоби (наприклад блокатори α-адренорецепторів, діуретики) та інші лікарські засоби, які можуть спричиняти появу гіпотензивних небажаних явищ (наприклад трициклічні антидепресанти, блокатори α-адренорецепторів, що застосовуються для лікування доброякісної гіперплазії передміхурової залози), можуть посилювати гіпотензивну дію комбінації.
Взаємодії, пов’язані з амлодипіном
Одночасне застосування не рекомендоване
Грейпфрут або грейпфрутовий сік. Не рекомендується застосування амлодипіну з грейпфрутовим соком або з грейпфрутом, оскільки у деяких пацієнтів біодоступність може бути підвищена, що призведе до посилення гіпотензивного ефекту лікарського засобу.
Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними
Інгібітори CYP 3A4. Одночасне застосування амлодипіну з більш або менш потужними інгібіторами CYP 3A4 (інгібіторами протеази, азоловими протигрибковими засобами, макролідами, такими як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може призвести до значного посилення системного впливу амлодипіну. Клінічні прояви таких фармакокінетичних змін можуть бути посиленими у пацієнтів літнього віку. Можуть бути необхідними клінічний моніторинг та корекція доз.
Індуктори CYP 3A4 (протисудомні лікарські засоби (наприклад карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, фосфенітоїн, примідон), рифампіцин, звіробій звичайний (Hypericum perforatum). При одночасному застосуванні відомих індукторів CYP 3A4 концентрація амлодипіну у плазмі крові може змінюватися. Отже, слід контролювати АТ і коригувати дозу під час та після одночасного застосування, особливо у разі потужних індукторів CYP 3A4 (наприклад рифампіцину, Hypericum perforatum).
Симвастатин. Багаторазове застосування доз 10 мг амлодипіну з 80 мг симвастатину призводить до збільшення експозиції симвастатину на 77% порівняно із застосуванням одного симвастатину. Рекомендовано знижувати добову дозу симвастатину до 20 мг для пацієнтів, які застосовують амлодипін.
Дантролен (інфузії). У тварин відмічали летальні випадки внаслідок вентрикулярних фібриляцій та кардіоваскулярних колапсів у зв’язку з гіперкаліємією після застосування верапамілу та дантролену в/в. Через ризик розвитку гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, у пацієнтів, схильних до розвитку злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісних гіпертермій.
Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними
Інші. У ході клінічних досліджень амлодипін не впливав на фармакокінетику аторвастатину, дігоксину, варфарину або циклоспорину.
Взаємодії, повʼязані з валсартаном
Одночасне застосування не рекомендоване
Літій. При одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ або АРА ІІ, включаючи валсартан, відзначалося зворотне підвищення сироваткових концентрацій літію і його токсичності. Поєднане застосування валсартану і літію не рекомендується. Якщо ж застосування такої комбінації необхідно, слід ретельно контролювати рівень літію у сироватці крові. Ризик підвищення токсичності літію може бути надалі підвищений при одночасному застосуванні з лікарським засобом Аденіз-АМ та діуретиками.
Калієві добавки, калійзберігаючі діуретики, сольові замінники, що містять калій, або інші лікарські засоби, які можуть підвищувати рівень калію. Якщо лікарські засоби, що впливають на калієві канали, призначати у комбінації з валсартаном, слід передбачити частий контроль вмісту калію у плазмі крові.
Лікарські засоби, при одночасному застосуванні яких слід бути уважними
НПЗП, у тому числі селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилова кислота (>3 г/добу) і неселективні НПЗП. При одночасному застосуванні АРА ІІ і НПЗП можливе послаблення гіпотензивної дії. Також одночасне застосування АРА ІІ і НПЗП може підвищувати ризик погіршення ниркових функцій та підвищення рівня калію в сироватці крові. Тому на початку лікування рекомендується контролювати стан функції нирок, а також забезпечувати належний рівень рідини в організмі пацієнта.
Інгібітори переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір). Результати досліджень in vitro з тканиною печінки людини показали, що валсартан є субстратом печінкового переносника накопичення OATP1B1 та печінкового ефлюксного переносника MRP2. Одночасне застосування інгібіторів переносника накопичення (рифампіцин, циклоспорин) або ефлюксного переносника (ритонавір) можуть збільшувати системну експозицію валсартану.
Подвійна блокада РААС з АРА ІІ, інгібіторами АПФ або аліскіреном. Результати клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС при комбінованому застосуванні інгібіторів АПФ, АРА ІІ чи аліскірену призводить до підвищення частоти виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (включаючи ГНН), порівняно з лікуванням одним лікарським засобом, що впливає на РААС. Тому одночасне застосування АРА ІІ, включаючи валсартан, або інгібіторів АПФ з аліскіреном, протипоказано пацієнтам з цукровим діабетом або порушеннями функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м²).
Інші. При монотерапії валсартаном не встановлені клінічно значущі лікарські взаємодії з такими лікарськими засобами, як циметидин, варфарин, фуросемід, дигоксин, атенолол, індометацин, гідрохлоротіазид, амлодипін, глібенкламід.

симптоми. Дотепер відсутній досвід передозування лікарського засобу Аденіз-АМ. Основним симптомом передозування валсартану, імовірно, є виражена артеріальна гіпотензія із запамороченням. Передозування амлодипіну може призвести до наростаючої периферичної вазодилатації і, ймовірно, до рефлекторної тахікардії. Повідомляли про значну і потенційно пролонговану системну артеріальну гіпотензію, аж до шоку і летального наслідку.
Лікування. Якщо лікарський засіб прийнято нещодавно, слід викликати блювання або промити шлунок. Всмоктування амлодипіну значно знижується при застосуванні активованого вугілля одразу ж або впродовж 2 год після прийому амлодипіну.
Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням лікарського засобу Аденіз-АМ, потребує активної підтримки стану серцево-судинної системи, включаючи частий контроль серцевої і дихальної функцій, підйом кінцівок, уваги до об’єму циркулюючої рідини і сечовипускання. Для відновлення судинного тонусу й АТ можна застосувати судинозвужувальний лікарський засіб за відсутності протипоказань для його застосування. При стійкому зниженні АТ, яке є наслідком блокади кальцієвих каналів, може бути доцільним в/в введення кальцію глюконату.
Виведення валсартану й амлодипіну за допомогою гемодіалізу малоймовірне.

при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.