Рипронат капсули (Ripronat capsules)
Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, кальцію стеарат; капсула (корпус та кришечка): титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е172), хіноліновий жовтий (Е 104), азорубін (Е 122), понсо 4R (Е 124), желатин.
Мельдоній - 500 мг
фармакодинаміка. Мельдоній є попередником карнітину, структурним аналогом гамма-бутиробетаїну (ГББ), у якого один атом вуглецю заміщений атомом азоту. Його дію на організм можна пояснити двояко.
Вплив на біосинтез карнітину. Мельдоній, зворотно інгібуючи гамма-бутиробетаїнгідроксилазу, знижує біосинтез карнітину і тому перешкоджає транспортуванню довголанцюгових жирних кислот крізь оболонки клітин, таким чином перешкоджаючи накопиченню в клітинах сильного детергента — активованих форм неокиснених жирних кислот. Таким чином, попереджається пошкодження клітинних мембран.
При зниженні концентрації карнітину в умовах ішемії затримується бета-оксидація жирних кислот та оптимізується споживання кисню у клітинах, стимулюється окиснення глюкози та відновлюється транспортування АТФ від місць його біосинтезу (мітохондрії) до місць споживання (цитозоль). По суті клітини забезпечуються поживними речовинами та киснем, а також оптимізується споживання цих речовин.
У свою чергу, при підвищенні біосинтезу попередника карнітину, тобто ГББ, активізується NO-синтетаза, в результаті чого покращуються реологічні властивості крові та знижується периферичний опір судин.
При зниженні концентрації мельдонію біосинтез карнітину знову посилюється і у клітинах поступово збільшується кількість жирних кислот.
Вважається, що основою ефективності дії мельдонію є підвищення толерантності до клітинного навантаження (при зміні кількості жирних кислот).
Функція медіатора у гіпотетичній ГББ-ергічній системі. Висунуто гіпотезу про те, що в організмі існує система передачі нейрональних сигналів — ГББ-ергічна система, яка забезпечує передачу нервового імпульсу між клітинами. Медіатором цієї системи є останній попередник карнітину — ГББ-ефір. У результаті дії ГББ-естерази медіатор віддає клітині електрон, таким чином, переносячи електричний імпульс, перетворюється у ГББ. Далі гідролізована форма ГББ активно транспортується в печінку, нирки та яєчники, де перетворюється на карнітин. У соматичних клітинах у відповідь на подразнення знову синтезуються нові молекули ГББ, забезпечуючи поширення сигналу.
При зниженні концентрації карнітину стимулюється синтез ГББ, у результаті чого підвищується концентрація ефіру ГББ.
Мельдоній, як зазначено раніше, є структурним аналогом ГББ та може виконувати функції «медіатора». На противагу цьому, ГББ-гідроксилаза «не впізнає» мельдоній, тому концентрація карнітину не підвищується, а знижується. Таким чином, мельдоній, замінюючи «медіатор» і сприяючи приросту концентрації ГББ, призводить до розвитку відповідної реакції організму. У результаті зростає загальна метаболічна активність також у інших системах, наприклад у ЦНС.
Вплив на ЦНС. В експериментах на тваринах встановлено антигіпоксичну дію мельдонію та дію на мозковий кровообіг. Він оптимізує перерозподіл об’єму мозкового кровообігу на користь ішемічних осередків, підвищує міцність нейронів в умовах гіпоксії.
Мельдонію притаманна стимулювальна дія на ЦНС — підвищення рухомої активності та фізичної витривалості, стимуляція поведінкових реакцій, а також антистресова дія — стимуляція симпатоадреналової системи, накопичення катехоламінів у головному мозку та надниркових залозах, захист внутрішніх органів від змін, спричинених стресом.
Ефективність при неврологічних захворюваннях. Доведено, що мельдоній є ефективним засобом у комплексній терапії гострих та хронічних порушень мозкового кровообігу (ішемічний інсульт, хронічна недостатність мозкового кровообігу). Нормалізує тонус і опірність капілярів та артеріол головного мозку, відновлює їх реактивність.
Вивчено вплив мельдонію на процес реабілітації пацієнтів із порушеннями неврологічного характеру (після перенесених захворювань кровоносних судин головного мозку, операцій на головному мозку, травм, перенесеного кліщового енцефаліту).
Результати перевірки терапевтичної активності мельдонію свідчать про його дозозалежну позитивну дію на фізичну витривалість та відновлення функціональної незалежності в період одужання.
При аналізі змін окремих та сумарних інтелектуальних функцій після застосування препарату встановлено позитивну дію на відновлюваний процес інтелектуальних функцій у період одужання.
Встановлено, що мельдоній покращує реконвалесцентну якість життя (головним чином за рахунок оновлення фізичної функції організму), до того ж він усуває психологічні порушення.
Мельдонію притаманний позитивний вплив на функцію нервової системи зменшувати порушення у пацієнтів з неврологічним дефіцитом у період одужання.
Покращується загальний неврологічний стан пацієнтів (зменшення пошкодження нервів головного мозку та патології рефлексів, регресія парезів, покращення координації рухів та вегетативних функцій).
Вплив на серцево-судинну систему. У дослідженнях на тваринах встановлено, що мельдоній позитивно впливає на скоротливу активність міокарда, йому притаманна міокардіопротекторна дія (в т.ч. проти катехоламінів та алкоголю), він здатний попередити порушення ритму серця, зменшити зону інфаркту міокарда.
ІХС (стабільна стенокардія навантаження). Аналіз клінічних даних про курсове застосування мельдонію при лікуванні стабільної стенокардії навантаження показав, що він зменшує частоту та інтенсивність нападів стенокардії, а також кількість гліцерилтринітрату, що застосовується. Чинить виражену антиаритмічну дію у хворих з ІХС та шлуночковими екстрасистолами, менша дія спостерігається у пацієнтів із суправентрикулярними екстрасистолами.
Особливо важливою є здатність мельдонію зменшувати споживання кисню у стані спокою, що вважається ефективним критерієм антиангінальної терапії ІХС.
Мельдоній сприятливо впливає на атеросклеротичні процеси у коронарних та периферичних судинах, зменшуючи загальний рівень ХС у плазмі крові та індекс атерогенності.
Хронічна серцева недостатність. У відносно багатьох клінічних дослідженнях аналізувалася роль мельдонію при лікуванні хронічної серцевої недостатності у результаті ІХС та відзначена його здатність збільшувати толерантність до фізичного навантаження, а також об’єму виконаної роботи пацієнтами із серцевою недостатністю.
В окремому дослідженні у кардіологічних інститутах Латвії та Томська перевірена ефективність мельдонію у випадку серцевої недостатності NYHA I–III функціонального класу середнього ступеня тяжкості. Під впливом терапії мельдонієм 59–78% пацієнтів, у яких на початку була діагностована серцева недостатність ІІ функціонального класу, були включені до групи І функціонального класу. Встановлено, що застосування мельдонію покращує інотропну функцію міокарда та збільшує толерантність до фізичного навантаження, покращує якість життя пацієнтів, не спричиняючи тяжких побічних ефектів. Проте зазначено, що мельдоній може спричиняти незначну артеріальну гіпотензію. Інші можливі побічні ефекти мельдонію — алергічні реакції шкіри, головний біль, відчуття дискомфорту в епігастрії.
У випадку тяжкої серцевої недостатності мельдоній необхідно застосовувати у комбінації з іншими традиційними засобами терапії серцевої недостатності.
Фармакокінетика
Абсорбція. Після разового перорального застосування мельдонію Cmax у плазмі крові становить 2,23–2,43 мкг/мл, а після застосування повторних доз — 2,77 мкг/мл. Час досягнення Cmax становить 1–3 год. Біодоступність при пероральному застосуванні становить 78%. Їжа трохи затримує всмоктування.
Розподіл. Мельдоній із кровотоку швидко розподіляється в тканинах. Об’єм розподілу становить 88,07±8,56 л. Зв’язування з білками плазми крові становить 78%. Мельдоній і його метаболіти частково проходять через плацентарний бар’єр.
Біотрансформація. При дослідженні метаболізму на експериментальних тваринах встановлено, що мельдоній головним чином метаболізується в печінці.
Виведення. У виведенні мельдонію і його метаболітів з організму має значення ренальна екскреція. Після перорального застосування разової дози Т½ становить приблизно 3,5–4 год. При застосуванні повторних доз Т½ відрізняється. Ці результати свідчать про можливе накопичення мельдонію у плазмі крові.
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Пацієнтам літнього віку із порушеннями функції печінки або нирок, у яких підвищена біодоступність, слід знижувати дозу мельдонію.
Порушення функції нирок. Пацієнтам із порушеннями функції нирок, у яких підвищується біодоступність, слід знижувати дозу мельдонію. Неклінічні дослідження показали, що при пероральному застосуванні тваринам мельдоній у дозах 20; 100 та 500 мг/кг маси тіла малотоксичний та не впливає на діяльність нирок. Існує взаємодія ниркової реабсорбції мельдонію або його метаболітів (наприклад 3-гідроксимельдонію) і карнітину, в результаті якої підвищується нирковий кліренс карнітину. Відсутній прямий вплив мельдонію, ГББ і комбінації мельдоній/ГББ на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему.
Порушення функції печінки. Пацієнтам із порушеннями функції печінки, у яких підвищується біодоступність, необхідно знизити дозу мельдонію. При дослідженнях токсичності на щурах при застосуванні мельдонію в дозі вище 100 мг/кг маси тіла встановлені забарвлення печінки в жовтий колір та денатурація жирів. При гістопатологічних дослідженнях на тваринах після застосування високих доз мельдонію (400 та 1600 мг/кг маси тіла) встановлено накопичення ліпідів у клітинах печінки. Зміни показників функції печінки у людей після застосування високих доз 400–800 мг не виявлено. Не можна виключити можливу інфільтрацію жирів у клітини печінки.
Діти. Немає даних про безпеку та ефективність застосування мельдонію у дітей віком до 18 років, тому застосування лікарського засобу такій категорії пацієнтів протипоказане.
у комплексній терапії у таких випадках:
- захворювання серця та судинної системи: стабільна стенокардія навантаження, хронічна серцева недостатність (I–III функціональний клас за класифікацією NYHA), кардіоміопатія, функціональні порушення діяльності серця та судинної системи;
- гострі та хронічні ішемічні порушення мозкового кровообігу;
- знижена працездатність, фізичне та психоемоційне перенапруження;
- період одужання після цереброваскулярних порушень, травм голови та енцефаліту.
лікарський засіб призначений для перорального застосування. Капсули ковтають, запиваючи водою, незалежно від вживання їжі.
У зв’язку з можливим збуджувальним ефектом препарат рекомендується застосовувати в першій половині дня.
Дорослі. Захворювання серця і судинної системи, порушення мозкового кровообігу. Лікарський засіб застосовувати у дозі 500–1000 мг/добу. Добову дозу можна застосовувати всю одразу або розподілити на 2 прийоми. Максимальна добова доза становить 1000 мг.
Знижена працездатність, перенапруження та період одужання. Лікарський засіб застосовувати у дозі 500 мг/добу. Добову дозу можна застосовувати всю одразу або розділити на 2 прийоми. Максимальна добова доза становить 500 мг.
Тривалість курсу лікування становить 4–6 тиж. Курс лікування можна повторити 2–3 рази на рік.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку з порушеннями функцій печінки та/або нирок може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу.
Пацієнти з порушеннями функцій нирок. Оскільки мельдоній виділяється з організму нирками, пацієнтам з порушеннями функцій нирок від легкого до середнього ступеня слід застосовувати нижчу дозу лікарського засобу.
Пацієнти з порушеннями функцій печінки. Пацієнтам з порушеннями функцій печінки від легкого до середнього ступеня тяжкості слід застосовувати нижчу дозу лікарського засобу.
Діти. Відсутні дані про безпеку та ефективність застосування мельдонію у дітей (віком до 18 років), тому застосування препарату у цієї категорії пацієнтів протипоказане.
• підвищена чутливість до мельдонію та/або будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу;
• підвищений внутрішньочерепний тиск (при порушенні венозного відтоку, внутрішньочерепних пухлинах);
• тяжка печінкова та/або ниркова недостатність (немає достатніх даних про безпеку застосування);
• вагітність та/або період годування грудьми;
• дитячий вік (немає даних про безпеку застосування).
побічні реакції класифіковано за системами органів за MedDRA (Медичний словник для регуляторної діяльності) за системами органів та частотою виникнення: часто (≥1/100 до <1/10), рідко (≥1/10 000 до <1/1000).
З боку імунної системи: часто — алергічні реакції*; рідко — підвищена чутливість, включаючи алергічний дерматит, кропив’янку, ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції до шоку.
З боку психіки: рідко — збудження, почуття страху, нав’язливі думки, порушення сну.
З боку нервової системи: часто — головний біль*, рідко — парестезії, тремор, гіпестезія, шум у вухах, вертиго, запаморочення, порушення ходи, переднепритомний стан, непритомність.
З боку серця: рідко — зміна ритму серця, відчуття серцебиття, тахікардія/синусова тахікардія, фібриляція передсердь, аритмія, відчуття дискомфорту в грудях/біль у грудях.
З боку судин: рідко — підвищення/зниження АТ, гіпертензивний криз, гіперемія, блідість шкіри.
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часто — інфекції дихальних шляхів; рідко — запалення у горлі, кашель, диспное, апное.
З боку травного тракту: часто — диспепсія*; рідко — дисгевзія (металевий присмак у роті), втрата апетиту, блювотні позиви, нудота, блювання, метеоризм, діарея, біль у животі, сухість у роті або гіперсалівація.
З боку шкіри та підшкірних тканин: рідко — висипання, загальні/макульозні/папульозні висипання, свербіж.
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: рідко — біль у спині, м’язова слабкість, м’язові спазми.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: рідко — полакіурія.
Загальні порушення та реакції у місці введення: рідко — загальна слабкість, озноб, астенія, набряк, набряк обличчя, набряк ніг, відчуття жару, відчуття холоду, холодний піт.
Дослідження: часто — дисліпідемія, підвищення рівня С-реактивного білка; рідко — відхилення в ЕКГ, прискорення роботи серця, еозинофілія*.
*Побічні ефекти, які спостерігалися у раніше проведених неконтрольованих клінічних випробуваннях.
У зв’язку з застосуванням мельдонію повідомлялось про болі у верхній частині живота та мігрені.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.
багаторічний досвід лікування гострого інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії в кардіологічних відділеннях показує, що мельдоній не є препаратом першого ряду при гострому коронарному синдромі.
Лікарський засіб слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки та/або нирок легкого чи середнього ступеня тяжкості в анамнезі. Під час лікування у таких пацієнтів потрібно контролювати функції печінки та/або нирок.
Через можливий розвиток збуджувального ефекту препарат рекомендується застосовувати в першій половині дня.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Для оцінки впливу мельдонію на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи та післяпологовий розвиток досліджень на тваринах недостатньо. Потенційний ризик для людини невідомий. Лікарський засіб у період вагітності протипоказаний.
Період годування грудьми. Доступні дані досліджень на тваринах свідчать про проникнення мельдонію в грудне молоко. Невідомо, чи проникає мельдоній у грудне молоко людини. Не можна виключити ризику для новонароджених/немовлят, тому в період годування грудьми лікарський засіб протипоказаний.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень впливу на здатність керувати транспортними засобами та обслуговувати інші механізми не проводили.
мельдоній можна застосовувати разом з нітратами пролонгованої дії та іншими антиангінальними засобами для лікування стабільної стенокардії навантаження, серцевими глікозидами та діуретичними препаратами для лікування серцевої недостатності.
Мельдоній можна комбінувати з антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмічними засобами та іншими препаратами, що поліпшують мікроциркуляцію.
При одночасному застосуванні мельдонію з лізиноприлом виявлена позитивна дія комбінованої терапії (вазодилатація головних артерій, покращення периферичного кровообігу та якості життя, зменшення вираженості психічного та фізичного стресу).
Мельдоній може посилювати дію препаратів, що містять гліцерилтринітрат, ніфедипін, блокатори β-адренорецепторів та інші гіпотензивні засоби та периферичні вазодилататори.
У результаті одночасного застосування препаратів заліза та мельдонію у пацієнтів з анемією, спричиненою дефіцитом заліза, поліпшувався склад жирних кислот в еритроцитах.
При застосуванні мельдонію в комбінації з оротовою кислотою для усунення пошкоджень, спричинених ішемією/реперфузією, виявлено додатковий фармакологічний ефект.
Мельдоній допомагає усунути патологічні зміни серця, спричинені азидотимідином, та опосередковано впливає на реакції окисного стресу, спричинені азидотимідином, які призводять до дисфункції мітохондрій. Застосування мельдонію в комбінації з азидотимідином або іншими препаратами для лікування СНІДу чинить позитивний вплив при лікуванні набутого імунодефіциту (СНІД).
У тесті втрати рефлексу рівноваги, спричиненої етанолом, мельдоній зменшував тривалість сну. Під час судом, спричинених пентилентетразолом, встановлена виражена протисудомна дія мельдонію. У свою чергу, при застосуванні перед терапією мельдонієм блокатора α2-адренорецепторів йохімбіну в дозі 2 мг/кг маси тіла та інгібітора синтази оксиду азоту N-(G)-нітро-L-аргініну в дозі 10 мг/кг маси тіла повністю блокується протисудомна дія мельдонію.
Передозування мельдонію може посилити кардіотоксичність, спричинену циклофосфамідом.
Дефіцит карнітину, що утворюється при застосуванні мельдонію, може посилити кардіотоксичність, спричинену іфосфамідом.
Мельдоній чинить захисну дію у разі кардіотоксичності, спричиненої індинавіром, і нейротоксичної дії, спричиненої ефавірензом.
Лікарський засіб не слід застосовувати разом з іншими препаратами, що містять мельдоній, оскільки підвищується ризик виникнення побічних реакцій.
симптоми. Не повідомлялося про випадки передозування. Мельдоній малотоксичний та не спричиняє загрозливих побічних реакцій. При зниженому АТ можливі головний біль, запаморочення, тахікардія, загальна слабкість.
Лікування. Симптоматична терапія. У разі тяжкого передозування необхідно контролювати функції печінки та нирок. Гемодіаліз не має суттєвого значення при передозуванні мельдонію у зв’язку з вираженим зв’язуванням з білками крові.
при температурі не вище 25 °С у сухому та недоступному для дітей місці.