BAT® (ботулінічний антитоксин гептавалентний (A, B, C, D, E, F, G) - кінський розчин для ін'єкцій флакон 50 мл у картонній коробці №6

Ця коротка інструкція не містить усієї інформації для безпечного й ефективного застосування препарату BAT®. Перегляньте повну інструкцію для медичного застосування препарату BAT®. BAT® (ботулінічний антитоксин гептавалентний (A, B, C, D, E, F, G) — (кінський)) стерильний розчин для ін’єкцій, схвалений у США: 2013 р. НЕЩОДАВНІ ЗНАЧНІ ЗМІНИ
Спосіб застосування та дози, приготування до застосування (2.2) (09.2016)

BAT® (ботулінічний антитоксин гептавалентний (A, B, C, D, E, F, G) — (кінський) являє собою суміш франментів імуноглобуліну, що показана для лікування симптомів ботулізму після підтвердження або підозри на зараження ботулінічними нейротоксинами серотипів A, B, C, D, E, F або G в дорослих та дітей.
Ефективність BAT грунтується виключно на дослідженнях з ефективності, які проводилися на моделях ботулізму у тварин.

Тільки для внутрішньовенного застосування.
BAT вводиться за допомогою внутрішньовенної повільної інфузії після розведення в співвідношенні 1:10 зі звичайним фізіологічним розчином у рекомендованій дозі, що наведена у наступній таблиці.

ФОРМА ДОЗУВАННЯ ТА СИЛА ДІЇ

Кожен одноразовий флакон містить мінімальну кількість:
4500 одиниць (Од) антитоксину серотипу A;
3300 одиниць (Од) антитоксину серотипу B;
3000 одиниць (Од) антитоксину серотипу C;
600 одиниць (Од) антитоксину серотипу D;
5100 одиниць (Од) антитоксину серотипу E;
3000 одиниць (Од) антитоксину серотипу F;
600 одиниць (Од) антитоксину серотипу G.

Немає

Реакції гіперчутливості, зокрема анафілаксія. Підготуватися до виявлення та лікування алергічних реакцій (5.1).

Алергічні реакції сповільненого типу (сироваткова хвороба). Рекомендується спостереження за пацієнтом (5.2)

Інфузійні реакції. Контролювати й уповільнити або припинити інфузію та вводити лікування залежно від тяжкості реакції (5.3).

Перешкоджання роботі глюкозо-неспецифічних систем вимірювання цукру в крові. Використовувати глюкозо-специфічні вимірювальні системи (5.4).
BAT виробляється з плазми коней і може містити інфекційні агенти, наприклад віруси (5.5).

Найбільш поширеними побічними реакціями, що спостерігались у ≥ 5% здрових добровольців у клінічних випробуваннях, були головний біль, нудота, свербіж та кропив’янка (6.1)

Найбільш поширеними побічними реакціями, про які повідомляли ≥ 1% пацієнтів у клінічному дослідженні, були лихоманка, висипання, озноб, нудота та набряки (6.1).

Одна серйозна побічна реакція у вигляді гемодинамічної нестабільності спостерігалася під час клінічного дослідження в одного пацієнта (6.1).

У разі ПІДОЗРИ на ПОБІЧНУ РЕАКЦІЮ зверніться до компанії Emergent BioSolutions Canada Inc за номером 1–800–768–2304 або до FDA за номером 1–800-FDA-1088 або відвідайте сайт www.fda.gov/medwatch.

У дітей: щодо безпеки застосування в дітей наявні лише обмежені дані. Дозування в дітей грунтується на правилі Солсбері (8.4)
Див. 17 щодо ІНФОРМАЦІЇ ДЛЯ ПАЦІЄНТІВ

BAT (ботул ботулінічний антитоксин гептавалентний (А, В, С, D, Е, F, G) — (кінський)] являє собою суміш фрагментів імуноглобуліну, що показана для лікування симптомів ботулізму після підтвердження або підозри на зараження ботулінічними нейротоксинами серотипів А. В, С, D, Е, F або G в дорослих та дітей.

Ефективність ВАТ грунтується на дослідженнях ефективності, які проводилися на моделях ботулізму у тварин.

ВАТ призначений лише для внутрішньовенного застосування.

2.1 Спосіб застосування та дози

• Кожен флакон ВАТ має мінімальну кількість антитоксину до серотипів А, В, С, D, Е, F та G (див. розділ «Форма дозування та сила дії» (3)).
• У дорослих, дітей і немовлят ВАТ вводять у дозуванні згідно з таблицею 1. Детальнішу інформацію про дозування в дітей за масою тіла див. у таблиці 2.
• Вводити всі дози ВАТ після розведення у фізіологічному розчині в співвідношенні 1:10 шляхом повільної внутрішньовенної інфузії згідно з наведеними в таблиці 1 змінними швидкостями інфузії.
• Контролювати життєво важливі ознаки протягом інфузії. При добрій переносимості швидкість інфузії може бути поступово збільшена аж до максимальної та тривати протягом решти часу введення. Зменшити швидкість інфузії. якщо в пацієнта розвивається дискомфорт або побічні реакції, пов'язані з інфузією.

Таблиця 1 Вибір режиму дозування та швидкість внутрішньовенної інфузії

Розрахувати режим дозування ВАТ у дітей за масою тіла згідно з таблицею 2.

Таблиця 2 Вибір режиму дозування ВАТ у дітей за правилом Солсбері (від 1 до < 17 років)

Вибір дозування за правилом Солсбері (1):

• Маса тіла ≤ 30 кг: 2х маса (кг) =% дози дорослого для введення
• Маса тіла > 30 кг: вага (кг) +30 =% дози дорослого для введення

Не перевищувати дозу більше 1 флакона, неазлежно від маси тіла.

** Мінімальна дитяча доза становить 20% від дози дорослого. Див. таблицю 1 для вибору дозування в немовлят.

2.2 Приготування до застосування

1. Довести флакон до кімнатної температури

• Якщо вміст заморожений, то розморозити флакон, помістивши його до холодильника з температурою від 2 до 8 °C (36 до 46 °F), доки вміст не відтає протягом приблизно 14 годин.
• Препарат можна швидко розморозити, витримуючи його при кімнатній температурі протягом однієї години, а потім на водяній бані при 37 °C (98,6 °F), до повного відтавання.
• Не розморожуйте цей препарат у мікрохвильовій печі. Не заморожуйте флакон повторно.

2. Огляньте флакон, щоб переконатися, що обтиснення або флакон не пошкоджені. За наявності пошкодження утилізуйте флакон.

3. Не струшуйте флакон під час приготування до застосування, щоб уникнути спінення.

4. Розведіть у співвідношенні 1:10 фізіологічним 0,9% розчином хлориду натрію, фармакопея США (фізіологічний розчин), шляхом додавання розчину ВАТ із флакону до відповідної кількості фізіологічного розчину в крапельниці. Не використовуйте інші розчини для розведення. Оскільки об'єм заповнення у флаконі змінюється залежно від номеру серії (приблизно від 10 до 22 мл), то буде потрібно від 90 до 200 мл фізіологічного розчину. Спорожніть флакон повністю, щоб отримати повний об'єм флакона. Якщо потрібна лише частина вмісту флакона (для використання в дітей), то для точного розрахунку дози також потрібно випорожнити весь вміст флакона [таблиця 2].

5. Перед введенням ретельно огляньте препарат на наявність механічних включень і зміни кольору. Не використовувати, якщо розчин каламутний, непрозорий або містить інші частинки, окрім кількох білкових від напівпрозорого до білого кольору.

6. Використовуйте внутрішньовенний катетер та інфузомат. Використовуйте 15 мікронний стерильний, апірогенний вбудований фільтр із низьким зв'язуванням білків.

7. Флакони ВАТ призначені для одноразового використання та не містять консервантів. Після того, як пробку флакона прокололи, якнайшвидше використайте вміст флакона для приготування крапельниці та її застосування.

8. Утилізуйте будь-які невикористані залишки.

BAT являє собою стерильний розчин очищених F (ab')₂ та P(ab')₂-подібних фрагментів імуноглобулінів, отриманих із кінської плазми, що має антитоксичну дію щодо батулінічних нейротоксинів А, В, С, D, Е, F та G.

Кожен одноразовий флакон незалежно від розміру або об’єму наповнення містить мінімальну кількість антитоксинів:

• 4500 Од антитоксину серотипу А;
• 3300 Од антитоксину серотипу В;
• 3000 Од антитоксину серотипу С;
• 600 Од антитоксину серотипу D;
• 5100 Од антитоксину серотипу Е;
• 3000 Од антитоксину серотипу F;
• 600 Од антитоксину серотипу G.

Немає

5.1 Реакції гіперчутливості

Після введення BAT можуть з'явитися тяжкі реакції гіперчутливості. у тому числі анафілактичні та анафілактоїдні реакції. Пацієнти, які попередньо отримували лікування протиотрутами/антитоксинами, отриманими від коней, мають в анамнезі гіперчутливість до коней, астму або сінну лихоманку, схильні до вищого ризику розвитку тяжких реакцій гіперчутливості при застосуванні BAT. Використовувати BAT потрібно в установі з відповідним обладнанням, медикаментами, у тому числі епінефрином, а також персоналом, навченим надавати допомогу при таких станах, як гіперчутливість, анафілаксія та шок.

Контролюйте всіх пацієнтів на предмет ознак та симптомів гострої алергічної реакції (наприклад, кропив'янка, свербіж, еритема, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм із хрипами або кашлем, стридор, набряк гортані, гіпотензія, тахікардія) під час і після введення ВАТ. При розвитку реакції гіперчутливості негайно зупиніть введення ВАТ та надайте належну невідкладну допомогу.

Потрібно, щоб були в наявності такі препарати для екстреного лікування гострих реакцій гіперчутливості, як епінефрин.

У пацієнтів з високим ризиком розвитку алергічної реакції починайте введення ВАТ з найнижчої досяжної швидкості (< 0,01 мл/хв) та спостерігайте за станом пацієнта.

5.2 Алергічні реакції сповільненого типу (сироваткова хвороба)

Алергічні реакції сповільненого типу (сироваткова хвороба, наприклад, гарячка, уртикарний або плямисто-папульозний висип, міалгія, артралгія та лімфаденопатія) можуть виникати після застосування ВАТ, як правило, через 10- 21 дн. після інфузії. Спостерігайте за пацієнтами щодо наявності ознак і симптомів алергічної реакції сповільненого типу.

Якщо є підозра на наявність алергічної реакції сповільненого типу, то надайте відповідну медичну допомогу.

5.3 Інфузійні реакції

Озноби, лихоманка, головні болі, нудота й блювота можуть бути пов’язані з швидкістю інфузії. Можуть також розвинутися артралгія, міалгія та втома або вазовагальні реакції. Уважно спостерігайте за пацієнтами для виявлення таких інфузійних реакцій протягом усього часу інфузії та безпосередньо після неї.

Зменште швидкість інфузії, якщо в пацієнта з'являються інфузійні реакції, та застосуйте симптоматичне лікування. Якщо симптоми погіршуються, то припиніть вливання та надайте відповідну медичну допомогу.

5.4 Перешкоджання роботі систем вимірювання глюкози крові

Мальтоза, що міститься в BAT, може взаємодіяти з деякими системами для вимірювання рівня цукру крові, наприклад такими, що базуються на глюкозодегідрогеназному пірролохінолін-хіноновому (GDH-PQQ) методі. Це може призвести до хибно підвищених показників рівня глюкози та неадекватного введення інсуліну, що призводить до розвитку небезпечної для життя гіпоглікемії. Випадки справжньої гіпоглікемії можуть залишатися без лікування, якщо гіпоглікемічний стан маскується за хибно завищеними результатами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами » (7)).

5.5 Трансмісивні інфекційні агенти

Оскільки BAT виробляється з плазми коней, то він може містити інфекційні агенти, наприклад віруси. Пули кінської плазми перевіряються на наявність деяких інфекційних агентів, а процес виробництва BAT включає заходи інактивації та видалення певних вірусів (див. розділ «Опис» (11)). Незважаючи на ці заходи, такі препарати все ще потенційно можуть передавати хвороби. Жодного випадку передачі вірусних захворювань не було пов'язано з використанням BAT.

Повідомляйте про всі випадки інфекцій, які, на думку лікаря, виникли через застосування препарату BAT, до компанії Emergent BioSolutions Canada Inc. за номером 1–800–768–2304. Обговоріть ризики та переваги цього продукту з пацієнтом або його законним опікуном перед початком введення (див. розділ «Інформація для пацієнтів» (17)).

Найбільш поширеними побічними реакціями, що спостерігались у ≥ 5% здорових добровольців у клінічних випробуваннях, були головний біль, нудота, свербіж та кропив'янка.

Найбільш поширеними побічними реакціями, зареєстрованими у ≥ 1% пацієнтів у клінічному дослідженні, були лихоманка, висипання, озноб, нудота та набряки. Наступні серйозні побічні реакції детально розглядаються в інших розділах маркування:

• Реакції гіперчутливості (див. розділ «Особливі вказівки та запобіжні заходи» (5.1)).
• Алергічні реакції сповільненого типу/сироваткова хвороба (див. розділ «Особливі вказівки та запобіжні заходи» (5.2)).
• Інфузійні реакції (див. розділ «Особливі вказівки та запобіжні заходи» 5.3)

6.1 Досвід клінічних досліджень

Оскільки клінічні випробування проводяться в дуже різноманітних умовах, то частота побічних реакцій, що спостерігається в клінічних випробуваннях препарату, не може бути прямо порівняна з показниками в клінічних дослідженнях іншого препарату і може не відображати показники, які спостерігаються на практиці.

У рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні в паралельних групах, що проводилося з метою оцінки безпеки застосування BAT у здорових осіб та встановлення фармакокінетичного профілю семи серотипів ботулінічного антитоксину, що містяться в BAT, після внутрішньовенного (в/в) введення, 40 осіб було рандомізовано для отримання або одного (n = 20), або двох флаконів (n = 20) BAT.

В іншому подвійному сліпому рандомізованому фармакодинамічному дослідженні в паралельних групах 26 здорових осіб було рандомізовано для отримання або препарату BAT, розведеного з фізіологічним розчином (n = 16), або плацебо (0,9% фізіологічний розчин; n= 10).

Найбільш частими побічними реакціями в усіх здорових досліджуваних були головний біль (9%), свербіж (5%), нудота (5%) і кропив'янка (5%). Інші побічні реакції зареєстровано менш ніж у 4% досліджуваних, у тому числі пропасниця та дискомфорт у горлі. Усі зареєстровані побічні реакції вважалися легкими або середніми. Про серйозні побічні реакції не повідомлялося. Повідомлялося про два випадки гострих алергічних реакцій помірного вираження, що потребували дострокового припинення інфузії та лікування. Реакції були попередньо визначені як легкі, якщо досліджуваний усвідомлював їх, але міг переносити. Реакції середньої тяжкості були попередньо визначені як дискомфорт, що заважає звичайній повсякденній активності.

Загалом 231 досліджуваний із підозрою або підтвердженим ботулізмом отримали BAT у відкритому спостережному клінічному дослідженні з розширеним доступом, спонсорованому Центрами з контролю й профілактики захворювань (ЦКЗ).

Більшість дорослих (213/216) та дітей (13/15) отримали одну дозу BAT. Троє дорослих досліджуваних отримали другу дозу BAT, а два досліджуваних дитячого віку отримали кожен по дві дози для немовлят (10% від дози для дорослого). Введення другої дози варіювалося від семи годин до одного місяця після першої дози.

Дані про безпеку активно збиралися ЦКЗ від лікарів. Однак на місцях моніторинг безпеки не проводився, тому ЦКЗ для визначення частоти випадків побічних реакцій використовували дані подальшого спостереження, що надавалися лікарями. З 231 досліджуваного, які отримували BAT, інформація про безпеку була доступна в 228 осіб. Побічні реакції відзначалися в 10% усіх пацієнтів. Найчастішими побічними реакціями були гарячка (4%), висипання (2%), озноб (1%), нудота (1%) та набряки (1%). Інші побічні реакції відзначались у менш ніж 1% пацієнтів. У жодного досліджуваного анафілаксія не спостерігалася. В одного з досліджуваних cпостерігалася серйозна побічна реакція за типом гемодинамічної нестабільності, що характеризувалася брадикардією, тахікардією та асистолією під час введення BAT. В одного досліджуваного з'явилася легка форма сироваткової хвороби (< 1%), що проявлялася міалгією, артралгією та темною сечею через дванадцять днів після введення BAT.

Таблиця 3 Підсумок всіх небажаних лікарських реакцій (НЛР), про які повідомлялось у досліджуваних, за допомогою спонсорованого ЦКЗ клінічного дослідження з розширеним доступом.

Усі побічні реакції були класифіковані відповідно до MedDRA Version 15.0 і ранжувалися за медичною значущістю в межах указаних систем органів.

6.2 Післяреєстраційний досвід застосування

У пацієнтів, які отримували BAT, спостерігалися такі алергічні реакції/реакції гіперчутливості:

• Анафілактичний шок
• Ангіоневротичний набряк
• Кропив'янка.

6.3 Імуногенність

Як і всі терапевтичні білки, BAT є потенційно імуногенним. Усі досліджувані з двох клінічних випробувань були перевірені на імуногенність до BAT на початку та наприкінці досліджень (28 день) за допомогою валідованого аналізу. В одинадцяти учасників у ході двох випробувань відбулася сероконверсія. В одного учасника в кожному дослідженні спостерігалася помірна алергічна реакція під час введення BAT. Обидва досліджуваних мали негативний результат на показник анти-BAT антитіл на початку та наприкінці відповідних досліджень. Виявлення утворення антитіл сильно залежить від чутливості та специфічності аналізу. Крім того, на спостережувану частоту позитивності антитіл (у тому числі нейтралізуючих антитіл) в аналізі може впливати кілька факторів, включно з методикою аналізу, обробкою зразків, терміном збору зразків, супутньою лікарською терапією та фоновими захворюваннями. З цих причин порівняння частоти позитивності антитіл до BAT із частотою антитіл до інших препаратів може бути оманливим.

Лабораторні взаємодії з іншими лікарськими засобами: Вимірювання рівня глюкози крові

BAT містить мальтозу, шо може взаємодіяти з певними системами для вимірювання рівня глюкози крові (див. розділ «Особливі вказівки та запобіжні заходи» (5.4)). У пацієнтів, які отримують BAT, слід застосовувати лише глюкозо-специфічні системи. Таке перешкоджання роботі може призвести до помилково підвищених показників рівня глюкози, що, у свою чергу, може призвести до некомпенсованої гіпоглікемії або до неналежного введення інсуліну, що призводить до розвитку небезпечної для життя гіпоглікемії.

Інформацію про продукти, що відносяться до систем визначення рівня глюкози крові, у тому числі індикаторні смужки, потрібно ретельно перевіряти для визначення, чи така система підходить для використання з парентеральними системами, що містять мальтозу. Якщо існує будь-яка невизначеність, зверніться до виробника системи визначення рівня глюкози крові, щоб визначити, чи гака система підходить для використання з парентеральними системами, що містять мальтозу.

8.1 Вагітність

Короткий огляд ризиків

Дані, отримані від досліджень у тварин або людей, щодо наявності або відсутності ризиків, пов'язаних із застосуванням BAT, відсутні.

8.2 Лактація

Короткий огляд ризиків

Дані щодо оцінки наявності або відсутності ВАТ в жіночому молоці, впливу на дитину, що перебуває на грудному вигодовуванні або на продукування/виділення молока, відсутні.

Зважайте на переваги грудного вигодовування щодо розвитку та здоров'я одночасно з клінічною потребою матері в ВАТ і можливістю будь-яких побічних реакцій у дитини при грудному вигодовуванні, пов'язаних як із ВАТ, так і з фоновим захворюванням матері.

8.3 Застосування в дітей

Ефективність BAT у дітей не встановлена. Доступні лише обмежені дані щодо безпеки застосування в дітей.

П'ятнадцять досліджуваних дитячого віку (від 10 днів до 17 років, включно з 1 новонародженим, 3 немовлятами, 4 дітьми та 7 підлітками) отримали BAT під час спонсорованого ЦКЗ клінічного дослідження з розширеним доступом. Одна дитина 3 років та одне немовля отримали дві дози для немовлят, а діти віком 13 років — одну дитячу дозу згідно з правилом Солсбері [таблиця 2].

Дві побічні реакції були зареєстровані у двох дітей. В однієї дитини після введення ВАТ почалася гарячка, тоді як в іншої — серйозна побічна реакція у вигляді гемодинамічної нестабільності, яка характеризувалася тахікардією, брадикардією та асистолією під час інфузії BAT.

Дозування в дітей грунтується на правилі Солсбері.

8.5 Застосування в людей літнього віку

Безпека, фармакокінетика та ефективність BAT у літніх людей не встановлені.

Тридцять шість досліджуваних літнього віку отримували BAT під час спонсорованого ЦКЗ клінічного дослідження з розширеним доступом. В одного з таких досліджуваних після інфузії BAT спостерігався висип.

BAT(ботулінічний антитоксин гептавалентний (А, В, С, D, Е, F, G) — (кінський) представляє собою стерильний розчин F (ab')₂ та F (ab')₂ — подібних фрагментів імуноглобуліну, отриманого від коней, які були імунізовані специфічним серотипом ботуліничного анатоксину та токсину. Для отримання кінцевого гептавалентного препарату змішується сім серотипів антитоксинів. BAT постачається або в 20 або 50 мл флаконі, причому об'єм заповнення коливається від 10 до 22 мл у флаконі. ВАТ вводиться внутрішньовенно.

Процес виробництва кожного типу антитоксину включає в себе катіонообмінну хроматографію для очищення імуноглобулінових фракцій, ферментативне розщеплення пепсином для продукування F (ab')₂ та F (ab')₂ — подібних фрагментів імуноглобуліну, аніонообмінну хроматографію для видалення пепсину та інших домішок, фільтрацію. Крім того, процес виробництва включає в себе два етапи інактивації/видалення вірусу; сольвент/детергентну (С/Д) обробку та фільтрування вірусів [таблиця 4].

С/Д обробка є ефективною при інактивації відомих вірусів із ліпідною оболонкою, таких як віруси кінського енцефаліту, кінського артеріїту, вірус Західного Нілу, інфекційної анемії коней, вірус кінського герпесу, вірус сказу та кінного грипу. Процес виробництва BAT також включає в себе надійну стадію фільтрації, яка є ефективною для зниження рівня деяких вірусів із ліпідною оболонкою (наведені вище) та таких безоболонкових вірусів, як кінські риновіруси, аденовіруси, аденоасоційовані віруси та кінський парвовірус.

Таблиця 4 Ємність вірусного кліренсу при виготовленні BAT

XMuLV: Xenotropic Murine Leukemia Virus (ксенотропний вірус лейкемії мишей); специфічна модель для інфекційної анемії коней та модель РНК-вірусів із ліпідною оболонкою схожого розміру, таких як вірус везикулярного стоматиту (родина Рабдовірусів).

WNV: West Nile Virus (вірус Західного Нілу); релевантний вірус та специфічна модель оболонкових РНК-вірусів, включно з арбовірусами, які включають як Flaviviridae, так і Togaviridae, також включає в себе віруси конячого енцефаліту (родина Тогавірусів) та вірусний кінський артеріїт (родина Артерівірусів, раніше належав до родини Тогавірусів).

BVDV: Bovine Viral Diarrhea Virus (вірус діареї великої рогатої худоби); релевантний вірус та специфічна модель оболонкових РНК-вірусів, включаючи арбовіруси, які включають як Flaviviridae, так і Togaviridae, також включає в себе віруси конячого енцефаліту (родина Тогавірусів) та вірусний кінський артеріїт (родина Артерівірусів, раніше належав до родини Тогавірусів).

PRV: Pseudorabies Virus (вірус псевдосказу); специфічна модель вірусу кінського герпесу та неспецифічна модель вірусів із ліпідною оболонкою.

PI3: Parainfluenza III Virus (вірус парагрипу Ill); модель для ліпідних оболонкових РНК-вірусів та вірусів схожих родин, ортоміксовірусів, які включають вірус грипу коней.

Ad2: Adenovirus (аденовірус); специфічна модель аденовірусу коней.

EMC: Encephalomyocarditis Virus (вірус знцефаломіокардиту); специфічна модель парвовірусу коней та аденоасоційованого вірусу, неспецифічна модель малих ліпідних та безліпідних оболонкових вірусів.

н.п. — неперевірений.

BAT містить 10% мальтози та 0,03% полісорбату 80. Нерозфасований препарат містить приблизно 3–7 г% (30–70 міліграмів/мілілітр) протеїну.

Активність препарату виражається в одиницях, що базуються на тесті з нейтралізації миші (ТНМ). Кожна одиниця ВАТ розрахована на нейтралізацію 10 000 інтраперітонеальних летальних доз для мишей 50% одиниць (MIPLD₅₀) ботулінічного нейротоксину серотипів А, В, С, D, F та G, а також 1000 MIPLD₅₀ серотипу Е.

12.1 Механізм дії

Механізм дії ВАТ полягає в пасивній імунізації кінськими поліклональними фрагментами антитіл (у першу чергу F(ab’)₂ і Fab) проти ботулінічних нейротоксинів (БоНТ) А, В. С, D, Е, F та G. Циркулюючи, фрагменти поліклональних антитіл зв'зують вільні БоНТ. Це перешкоджає взаємодії БоНТ з місцями кріплення гангліозидів та протеїнових рецепторів на холінергічних нервових закінченнях. У свою чергу це запобігає інтерналізації БоНТ у клітинах-мішенях. Після цього комплекс антиген-антитіл виводиться з циркуляції органами, що беруть участь у процесингу імунних комплексів.

Експериментальні дані щодо кількості циркулюючого антитоксину, необхідного для протидії інтоксикації БоНТ, задокументовані неповністю. Результат лікування залежить, як це буває при інших порівняних умовах, значною мірою від періоду часу, що минув від появи симптомів і до введення антитоксину.

12.2 Фармакодинаміка

Випробувальне дозозалежне клінічне дослідження проводилося з використанням м’яза короткого рознинача пальців (КРП) стопи в якості моделі для вимірювання м'язового паралічу після впливу ботулінічного токсину. У цій моделі BAT у досліджуваних попереджував зниження м'язової функції після впливу ботулінічного нейротоксину (БоНТ) серотипів А та В. Учасники дослідження, шо отримали плацебо (n = 10), продемонстрували втрату більш ніж 50% м'язової функції КРП протягом 3 днів після впливу БоНТ серотипів А та В. У групі досліджуваних, що отримали BAT (n = 16), м'язова функція КРП з часом була стабільною, вказуючи на те, що застосування ВАТ було ефективним для збереження м'язової функції протягом 28 днів після впливу як серотипу А, так і серотипу В БоНТ.

12.3 Фармакокінетика

Фармакокінетику (ФК) семи ботулінічних серотипів антитоксинів визначали в здорових досліджуваних після в/в введення одного (n = 20) або двох (n = 20) флаконів BAT. Різні параметри ФК зведені в таблиці 5.

Параметри ФК різнилися залежно від вимірюваного серотипу антитоксину. Серотипи антитоксину D та Е мали найменший період напіввиведення. Значення AUC (площа під кривою)_0-∞ та C_max пропорційно збільшувалися залежно від збільшення дози BAT від одного до двох флаконів. Крім того, середні значення кліренсу виявилися схожими між обома групами лікування для семи антитоксинових серотипів, що свідчить про лінійність дози BAT у досліджуваному діапазоні доз.

Таблиця 5 Фармакокінетичні параметри (середні значення) для антитоксину серотипів A-G у людей після внутрішньовенного введення одного або двох флаконів BAT

AUC = площа під кривою концентрації (Area Under The Concentration Curve); Cl = кліренс (Clearance); C_max = максимальна сироваткова концентрація (Maximum Serum Concentration); BAT = ботулінічний антитоксин гептавалентний (А, В, C, D, Е, F, G) — (кінський), t_1/2 — період напіввиведення (Half-life); T_max = час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові (Time to Maximum Serum Concentration); U = одиниця (Unit); V_d = об'єм розподілу (Volume of Distribution).

13.2 Токсикологія та фармакологія тварин

Токсикологічні дослідження не проводилися для BAT та його компонентів.
Оцінка нових методів лікування ботулізму з використанням контрольованих досліджень на людях є неетичною та недоцільною. Тому ефективність BAT для лікування ботулізму грунтується на добре контрольованих дослідженнях ефективності, проведених на морських свинках та макаках-резус.

Морська свинка

У контрольованому дослідженні терапевтичної ефективності морські свинки були піддані інтоксикації за допомогою внутрішньом'язової ін'єкції в праву задню кінцівку різними серотипами БоНТ (А, В, С, D, Е, F та G) у дозі, що дорівнювала 1,5 внутршньом'язової 50% летальної дози для морських свинок (GPIMLD₅₀). Потім тварини отримували або плацебо-контроль або одну дозу ВАТ у перерахунку на людську вагу (вага ділена на значення середньої ваги людини в 70 кілограмів). Після появи помірних клінічних ознак ботулізму (слабкість правої задньої кінцівки, слиновиділення, сльозотеча, слабкі кінцівки та помітні зміни частоти або типу дихання). Лікування за допомогою BAT призвело до статистично достовірного поліпшення показника виживаності тварин для всіх досліджених серотипів [таблиця 6].

Таблиця 6 Резюме даних про виживаність морських свинок під час дослідження терапевтичної ефективності BAT

BAT = ботулінічний антитоксин гептавалентний (А, В, С, D, Е, F, G) — (кінський).

Нелюдиноподібна .мавпа

У контрольованому дослідженні терапевтичної ефективності макаки-резус були піддані інтоксикації БоНТ серотипу А, який вводили внутрішньом'язово в дозі, що дорівнювала 1,7 внутршньом'язової 50% летальної дози для нелюдиноподібних мавп (GPIMLD₅₀) на кілограм маси тіла. Потім тварини отримували або плацебо-контроль або одну дозу BAT у перерахунку на людську вагу (вага ділена на значення середньої ваги людини в 70 кілограмів), після появи клінічних ознак ботулізму (птоз, м'язова слабкість або дихальна недостатність). Лікування за допомогою ВАТ призвело до статистично значущого поліпшення показника виживаності [таблиця 7].

Таблиця 7 Резюме даних про виживаність макак-резус під час дослідження терапевтичної ефективності BAT

BAT = ботулінічний антитоксин гептавалентний (А, В, С, D, Е, F, G) — (кінський).

Ефективність застосування BAT грунтується на дослідженнях ефективності, що демонструють переваги виживаності у тваринних моделях ботулізму [див. розділ «Доклінічна токсикологія» (13.2)]. Дослідження безпеки проводилося на здорових дорослих і пацієнтах із підозрою на ботулізм, які отримали BAT під час клінічного дослідження з розширеним доступом.

Фармакокінетичні, фармакодинамічні показники та показники безпеки щодо BAT були оцінені у двох клінічних дослідженнях. У цих клінічних дослідженнях показано, що BAT має прийнятний профіль безпеки при внутрішньовенному введенні одного або двох флаконів BAT здоровим особам.

У рандомізованому одноцентровому подвійному сліпому дослідженні

фармакокінетику та безпеку BAT оцінювали в 40 здорових досліджуваних, яким в/в ввели один (n = 20) або два (n = 20) флакони ВАТ. Рівні BAT у сироватці крові вимірювали за допомогою тесту нейтралізації миші (ТНМ) [див. розділ «Клінічна фармакологія» (12.3)].

У рандомізованому одноцентровому подвійному сліпому дослідженні

фармакодинаміку та безпеку BAT оцінювали у 26 здорових досліджуваних, яким в/в вводили або один флакон BAT (n = 16) або плацебо (n = 10). Було визначено вплив BAT на запобігання розвитку паралічу КРП м'язів стопи після введення ботулінічного нейротоксину серотипу А чи В [див. розділ «Клінічна фармакологія» (12.2)].

Для надання додаткової підтримки ефективності, продемонстрованій на моделях тварин, було проведено попередній аналіз даних, отриманих із Центрів контролю і профілактики захворювань, з відкритого клінічного дослідження з розширеним доступом щодо лікування досліджуваних із підозрою або з підтвердженим ботулізмом, що отримували терапію BAT. Зі 148 пацієнтів, що лікувалися BAT протягом періоду аналізу, 109-ти поставили остаточний діагноз щодо підозрюваного або підтвердженого ботулізму, також ці 109 досліджуваних було включено до аналізу популяції. Середній час від початку симптомів ботулізму до лікування BAT становив 3,6 дня (діапазон: 0,25–38 днів). Ранній початок лікування (< 2 днів після появи симптомів) за допомогою BAT був пов'язаний із коротшою тривалістю госпіталізації, тривалістю перебування у відділенні реанімації та інтенсивної терапії (ВРІТ) та тривалістю штучної вентиляції легенів (ШВЛ) порівняно з пізнім початком лікування [таблиця 8] та узгоджується з механізмом дії [див. розділ «Клінічна фармакологія» (12.1)].

Таблиця 8 Резюме тривалості госпіталізації, тривалості перебування у ВРІТ та тривалості ШВЛ у пацієнтів ЦКЗ, що отримували BAT

Lack JA, Stuart-Taylor ME. Calculation of drug dosage and body surface area of children. Br J Anaesth. 1997; 78:601–605.

16.1 Форма випуску

BAT постачається або в 20 мл, або в 50 мл скляних флаконах, закоркованих бутилкаучуковою пробкою та обтиснених алюмінієвим ковпачком із пластиковою кришкою відкидного типу, у яких об'єм заповнення коливається від 10 до 22 мілілітрів на флакон. Кожен флакон, незалежно від розміру або об'єму наповнення, містить мінімальну кількість > 4500 Од антитоксину серотипу А, > 3300 Од антитоксину серотипу В, > 3000 Од антитоксину серотипу С, > 600 Од антитоксину серотипу D, > 5100 Од антитоксину серотипу Е, > 3000 Од антитоксину серотипу F та > 600 Од антитоксину серотипу G.

BAT не виробляється з натурального каучукового латексу.

Національний код лікарського засобу Опис препарату

60492–0075–2 Флакон на 50 мл з однією дозою препарату.

60492–0075–3 Флакон на 20 мл з однією дозою препарату.

16.2 Умови зберігання та використання

• Зберігати в замороженому стані при температурі < -15 °С (< 5 °F) або нижче до використання.
• Один раз розморожений ботулінічний антитоксин гептавалентний (А, В, С, D, Е, F, G) — (кінський) може зберігатися при температурі 2–8 °С (36–48 °F) максимум протягом 36 місяців, або 48 місяців із дати виготовлення, залежно від того, що настане першим. Не заморожувати повторно.
• Після того, як пробку флакона прокололи, якнайшвидше використайте вміст флакона для приготування крапельниці та її застосування.
• Флакони BAT призначені для одноразового використання та не містять консервантів. Утилізуйте будь-які невикористані залишки.

Дивись затверджене FDA маркування для пацієнтів (Інформація для пацієнта).

Проінформуйте пацієнтів про нижченаведене

• BAT одержують із плазми коней, тому він може містити такі інфекційні агенти, як віруси, шо можуть спричинити захворювання.
• Ризик передачі такими препаратами інфекційних агентів було зменшено завдяки скринінгу коней на предмет попереднього контакту з певними вірусами, тестуванню на наявність певних вірусних інфекцій та інактивації та/або видаленню певних вірусів під час виробництва.
• Незважаючи на ці заходи, такі препарати все ще потенційно можуть передавати хвороби.
• Існує також можливість того, шо в таких продуктах можуть бути присутні невідомі інфекційні агенти.
• Проінформувати пацієнтів про те, що особи, які отримували попередню терапію протиотрутою/антитоксином, отриманими з коней, мають алергію на коней, страждають на астму або хворіють на сінну лихоманку (сезонні алергії), можуть мати підвищений ризик розвитку реакцій гіперчутливості та повинні застосовувати BAT тільки в тому разі, якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.
• Проконсультувати пацієнтів щодо можливого перешкоджання роботі безглюкозних систем вимірювання рівня цукру крові.
• Мальтоза, що міститься в ВАТ, може заважати роботі деяких типів систем контролю рівня глюкози крові.
• Пацієнти, що отримують ВАТ, повинні використовувати лише глюкозоспецифічні системи контролю рівня глюкози крові.
• Таке перешкоджання роботі може призвести до помилково підвищених показників рівня глюкози, що, у свою чергу, може призвести до некомпенсованої гіпоглікемії або до неадекватного введення інсуліну, що призводить до розвитку небезпечної для життя гіпоглікемії.

BAT®, а також всі назви бренда, продукту, сервісів і функцій компанії Emergent BioSolutions Inc., логотипи та гасла є товарними знаками або зареєстрованими товарними знаками компанії Emergent BioSolutions Inc. або її дочірніх компанії в США або інших країнах. Усі права захищені.

Emergent BioSolutions Canada Inc. 155 Innovation Drive Winnipeg, Manitoba

Канада, R3T 5Y3 Ліцензія США № 2084

BAT^® [ботулінічний антитоксин гептаватентний (А, В, С, D, Е, F, G) — (кінський)]

Що таке ботулізм?

Ботулізм — це захворювання, яке спричиняє параліч м'язів токсином бактерії Clostridium botulinum.

Ботулізм може викликати нижченаведені стани.

• Двоїння в очах
• Затуманення зору
• Напівопускання повік
• Невиразність мови
• Утруднене ковтання
• Сухість у роті
• М'язова слабкість, що поширюється на все тіло
• Утруднене дихання

Ботулізм також може викликати параліч і смерть. Після того, як людина піддається дії токсину, проблеми можуть початися щонайменше через три години або щонайпізніше — через кілька днів. Одужання може вимагати тижнів або місяців. Протягом цього часу багато людей вимагають особливого догляду в лікарні. Ефективність BAT була вивчена на тваринах із ботулізмом.

Що таке ВАТ?

BAT-це ботулінічний антитоксин, виготовлений із плазми коней. Він містить фрагменти антитіл, що нейтралізують токсини ботулізму. ВАТ може полегшити викликану ботулізмом недугу. Лікування ВАТ не призведе до зменшення паралічу, але може зменшити його тривалість та ступінь.

Хто повинен використовувати ВАТ?

Ваш лікар може надати вам ВАТ у випадку підозри, шо ви зазнати дії токсину ботулізму. Для того, щоб зупинити прогресування захворювання, ви повинні якомога раніше почати лікування.

Якщо переваги не перевищують ризиків, ви не повинні лікуватися ВАТ у випадку, якщо у вас в анамнезі є алергія на коней чи продукти кінської крові, астма чи сінна лихоманка (сезонні аіергїї).

Як ви отримаєте BAT?

BAT вводиться у вигляді внутрішньовенної ін'єкції. Дозу BAT визначить ваш лікар. Для ііедення може знадобитися декілька годин. Те, чи потрібна вам ще одна ін’єкція, буде вирішувати лікар.

Які можливі або досить імовірні побічні ефекти ВАТ?

Найпоширенішими побічними ефектами BAT є:

• Головний біль
• Гарячка
• Висип
• Кропив'янка
• Озноб
• Нудота
• Набряки

Деяких людей може почати морозити, можуть виникати труднощі з диханням і швидке підвищення температури тіла протягом перших 20–60 хвилин після отримання BAT. Ці реакції можуть бути контрольовані вашим лікарем.

BAT може викликати алергічні реакції. Скажіть своєму лікарю або негайно відвідайте відділ невідкладної допомоги, якщо у вас з'явилось утруднене дихання, набряк язика чи губ або дуже швидке серцебиття, оскільки все це може бути ознаками серйозної алергічної реакції.

Повідомте своєму лікареві, якщо у вас з'явилися болі в суглобах та спині, лихоманка та висипання протягом від одного до трьох тижнів після лікування ВАТ. Це можуть бути ознаки «сироваткової хвороби», які можуть тривати протягом кількох тижнів. Ваш лікар може призначити вам лікування сироваткової хвороби.

Поговоріть зі своїм лікарем про будь-які побічні ефекти, що вас турбують. Ви можете попросити свого лікаря надати додаткову інформацію про препарат, яка доступна для медичних працівників.

Що ще потрібно знати про BAT?

ВАТ виготовляється з плазми крові коней. Проводиться ретельний скринінг коней та очищення плазми, але, незважаючи на це, існує невеликий ризик передачі вам вірусної інфекції. Поговоріть зі своїм лікарем, якщо у вас є будь-які симптоми, шо вас турбують.

Ви можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо до компанії Emergent BioSolutions Canada Inc. за номером 1–800–768–2304 або до служби медичного моніторингу безпеки препаратів FDA за номером 1–8OO-FDA-1O88.

BAT®, а також всі назви бренда, продукту, сервісів і функцій компанії Emergent BioSolutions Inc., логотипи та гасла є товарними знаками або зареєстрованими товарними знаками компанії Emergent BioSolutions Inc. або її дочірніх компанії в США чи інших країнах. Усі права захищені.

Вироблено

«Emergent BioSolutions Canada Inc.

155 Innovation Drive

Winnipeg, Manitoba

Канада, R3T 5Y3

Ліцензія США № 2084