Ін-Алітер (In-Aliter)

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Ін-Алітер — це комбінація інгібітора АПФ периндоприлу терт-бутиламіну та сульфонамiдного діуретика індапаміду. Його фармакологічна дія зумовлена властивостями кожного компонента (периндоприлу та індапаміду) і їх адитивним синергізмом.
Фармакологічний механізм дії

Механізм дії, пов’язаний з периндоприлом. Периндоприл — інгібітор АПФ, що перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (судинозвужувальну субстанцію), додатково стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз та розпад брадикініну (вазодилататорної субстанції) до неактивних гептапептидів.
Інгібування АПФ приводить до:

• зниження секреції альдостерону;
• підвищення активності реніну в плазмі крові, тоді як альдостерон не чинить негативного впливу;
• зменшення загального периферичного опору судин завдяки переважному впливу на судини м’язів та нирок; при цьому не спостерігається затримки рідини та солей або рефлекторної тахікардії, навіть у разі тривалого лікування.

Окрім того, периндоприл знижує АТ у пацієнтів з нормальним та низьким рівнем реніну в плазмі крові.
Периндоприл діє через свій активний метаболіт периндоприлат. Інші метаболіти неактивні.
Периндоприл зменшує роботу серця завдяки:

• вазодилататорній дії на вени (можливо, завдяки змінам у метаболізмі простагландинів) — зменшення переднавантаження;
• зменшенню ЗПСО — зменшення постнавантаження на серце.

Дослідження, проведені за участю пацієнтів із серцевою недостатністю, довели, що застосування периндоприлу приводить до:

• зниження тиску наповнення лівого та правого шлуночків;
• зниження ЗПСО;
• збільшення серцевого викиду та покращення серцевого індексу;
• збільшення регіонального кровотоку у м’язах.

Значно покращуються показники тестів із фізичним навантаженням.
Механізм дії, пов’язаний з індапамідом. Індапамiд — похідна речовина сульфонамідів з індоловим кільцем, фармакологiчно споріднена з тiазидними діуретиками, що діє шляхом інгібування реабсорбції натрію у кортикальному сегменті нирок. Це підвищує екскрецію натрію та хлоридів із сечею та меншою мірою — калію і магнію, підвищуючи таким чином сечовиділення та забезпечуючи антигіпертензивну дію.
Характеристика антигіпертензивної дії. Ін-Алітер знижує систолічний АТ та діастолічний АТ у пацієнтів з АГ будь-якого віку, що знаходяться як у положенні лежачи, так і стоячи. Антигіпертензивна дія препарату дозозалежна. Антигіпертензивний ефект триває 24 год. Зниження АТ досягається менше ніж за 1 міс без виникнення тахіфілаксії; припинення лікування не має ефекту відміни.
Антигіпертензивна дія, пов’язана з периндоприлом. Периндоприл ефективно знижує АТ при всіх ступенях АГ: легкої, помірної та тяжкої. Зниження систолічного і діастолічного АТ відзначають як у положенні лежачи, так і стоячи.
Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4–6 год після прийому одноразової дози та зберігається впродовж 24 год.
Периндоприл має високий рівень остаточного блокування інгібітора АПФ (приблизно 80%) через 24 год після прийому.
У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація АТ відбувається протягом 1 міс та зберігається без виникнення тахіфілаксії.
Припинення терапії не супроводжується ефектом відміни.
Периндоприл має судинорозширювальні властивості, відновлює еластичність великих артерій, коригує гістоморфометричні зміни у резистентності артерій та зменшує гіпертрофію лівого шлуночка. Додавання у разі необхідності тіазидного діуретика приводить до додаткового синергізму.
Комбінація інгібітора АПФ і тіазидного діуретика знижує ризик виникнення гіпокаліємії, що може виникнути при застосуванні діуретика у монотерапії.
Антигіпертензивна дія, пов’язана з індапамідом. Антигіпертензивна дія індапаміду в монотерапії триває 24 год. Цей ефект проявляється у дозах, в яких діуретичні властивості мінімальні.
Антигіпертензивна дія індапаміду пов’язана з покращенням еластичності артерій та зменшенням резистентності артеріол і ЗПСО.
Індапамід зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.
При перевищенні рекомендованої дози терапевтична дія тіазидних і тіазидоподібних діуретиків не збільшується, тоді як кількість небажаних ефектів зростає. Якщо лікування недостатньо ефективне, підвищувати дозу не рекомендується.
Крім того, як показано у ході досліджень різної тривалості (короткої, середньої та довгої) за участю пацієнтів з АГ, індапамід:

• не впливає на метаболізм ліпідів (ТГ, ЛПНЩ та ЛПВЩ);
• не впливає на метаболізм вуглеводів, навіть у хворих на АГ та цукровий діабет.

Діти. Дані про застосування препарату у дітей відсутні.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості периндоприлу та індапаміду у складі препарату Ін-Алітер не відрізняються від властивостей при їх окремому застосуванні.
Фармакокінетичні властивості, пов’язані з периндоприлом

Абсорбція та біодоступність. Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, C_max досягається через 1 год. Т_½ периндоприлу з плазми крові становить 1 год.
Оскільки прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, а отже, знижується і його біодоступність, периндоприл рекомендується приймати перорально в одноразовій добовій дозі вранці перед прийомом їжі.
Розподіл. Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг маси тіла. Зв’язування периндоприлату з білками плазми крові становить 20%, в основному з АПФ, і є дозозалежним.
Біотрансформація. Периндоприл є пролікарським засобом. Так, 27% прийнятої дози периндоприлу потрапляє у кровотік у вигляді активного метаболіту периндоприлату. Крім активного периндоприлату, периндоприл утворює ще 5 неактивних метаболітів. C_max периндоприлату у плазмі крові досягається через 3–4 год.
Виведення. Периндоприлат виводиться із сечею, період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 год. Стан рівноваги досягається через 4 доби.
Лінійність. Існує лінійний взаємозв’язок між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.
Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Виведення периндоприлату зменшується у пацієнтів літнього віку та в осіб із серцевою або нирковою недостатністю.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Для хворих на ниркову недостатність слід адаптувати дозу залежно від ступеня порушення функції нирок (кліренсу креатиніну).
Пацієнти, які перебувають на діалізі. Діалізний кліренс периндоприлату становить 70 мл/хв.
Пацієнти з цирозом печінки. Кінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс основної молекули знижується вдвічі. Однак кількість утворюваного периндоприлату не зменшується. Отже, цим пацієнтам не потрібно підбирати дозу (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Фармакокінетичні властивості, пов’язані з індапамідом

Абсорбція. Індапамід швидко та повністю всмоктується у ШКТ.
C_max у плазмі крові досягається приблизно через 1 год після перорального введення.
Розподіл. Зв’язування з протеїнами плазми крові — 79%.
Біотрансформація та виведення. Т_½ становить вiд 14 до 24 год (у середньому — 18 год). Повторний прийом не призводить до кумуляції. Виведення головним чином відбувається із сечею (70% дози) та калом (22%) у вигляді неактивних метаболітів.
Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю. У пацієнтів з нирковою недостатністю фармакокінетичні параметри не змінюються.

ПОКАЗАННЯ:

дозування 2 мг/0,625 мг:

• есенціальна гіпертензія у дорослих пацієнтів.

Дозування 4 мг/1,25 мг:

• есенціальна гіпертензія у дорослих пацієнтів;
• у разі необхідності додаткового контролю АТ при застосуванні периндоприлу як монотерапії.

Дозування 8 мг/2,5 мг:

• АГ у пацієнтів, які потребують застосування периндоприлу терт-бутиламіну у дозі 8 мг та індапаміду у дозі 2,5 мг.

ЗАСТОСУВАННЯ:

для перорального застосування.
Ін-Алітер 2 мг/0,625 мг

Застосовувати по 1 таблетці на добу, бажано вранці перед прийомом їжі. Таблетку препарату можна розділити на рівні дози. Якщо АТ не змінюється після 1 міс лікування, дозу можна подвоїти.
Ін-Алітер 4 мг/1,25 мг

Таблетки Ін-Алітер 4 мг/1,25 мг показані пацієнтам, у яких АТ відповідно не регулюється монотерапією лише периндоприлом. Звичайна доза становить 1 таблетку на добу за один прийом, бажано вранці перед прийомом їжі. Може бути доцільним індивідуальний підбір доз окремих компонентів. Таблетки Ін-Алітер 4 мг/1,25 мг слід призначати, якщо АТ відповідно не регулюється таблетками Ін-Алітер 2 мг/0,625 мг. За наявності клінічних показань приймається рішення про безпосередній перехід від монотерапії периндоприлом до прийому таблеток Ін-Алітер 4 мг/1,25 мг.
Ін-Алітер 8 мг/2,5 мг

Таблетки Ін-Алітер 8 мг/2,5 мг показані для лікування при АГ як заміна для пацієнтів, які вже приймають периндоприл та індапамід як окремі препарати у таких самих дозах.
Звичайна доза становить 1 таблетку Ін-Алітер 8/2,5 мг/добу за один прийом, бажано вранці перед прийомом їжі. Максимальна добова доза становить 1 таблетку Ін-Алітер 8 мг/2,5 мг.
Пацієнти літнього віку (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ)
Лікування слід розпочинати з рекомендованої дози — 1 таблетка лікарського засобу Ін-Алітер 2/0,625 мг/добу з урахуванням рівня АТ та функції нирок.
Ін-Алітер 4 мг/1,5 мг: пацієнтам літнього віку лікування слід призначати, враховуючи показники АТ та функцію нирок.
Ін-Алітер 8 мг/2,5 мг: пацієнтам літнього віку слід визначити рівень креатиніну плазми крові з урахуванням віку, маси тіла і статі. Лікування пацієнтів літнього віку можна розпочинати у разі нормальної функції нирок та після врахування відповіді АТ на терапію.
Пацієнти з порушенням функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ)
У разі наявності порушень функції нирок тяжкого (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ступеня (стосується дозувань 2 мг/0,625 мг, 4 мг/1,25 мг та 8 мг/2,5 мг) лікування препаратом протипоказане. За наявності порушень функції нирок помірного ступеня (кліренс креатиніну <60 мл/хв) (стосується дозування 8 мг/2,5 мг) лікування препаратом протипоказане.
Пацієнти з кліренсом креатиніну ≥60 мл/хв не потребують корекції дози.
Звичайне медичне спостереження має включати частий контроль рівня креатиніну та калію у плазмі крові.
Пацієнти з порушенням функції печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика)
У разі наявності тяжких порушень функції печінки лікування препаратом протипоказане.
Пацієнти з порушеннями функції печінки помірного ступеня не потребують корекції дози.
Діти. Ін-Алітер не слід застосовувати для лікування дітей, оскільки ефективність і переносимість периндоприлу у монотерапії або у комбінації не були встановлені для цієї групи пацієнтів.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

протипоказання щодо застосування периндоприлу:

• підвищена чутливість до периндоприлу чи будь-яких інших інгібіторів АПФ;
• ангіоедема (набряк Квінке) в анамнезі, пов’язана з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ;
• уроджений або ідіопатичний ангіоневротичний набряк;
• вагітність або планування вагітності;
• одночасне застосування з препаратами, діючою речовиною яких є аліскірен, хворим на цукровий діабет або пацієнтам з нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 м²) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);
• одночасне застосування з комбінацією сакубітрил/валсартан;
• екстракорпоральні методи лікування, які призводять до контакту крові з негативно зарядженими поверхнями (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);
• значний двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз артерії єдиної функціонуючої нирки (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Протипоказання щодо застосування індапаміду:

• гіперчутливість до індапаміду або до будь-яких інших сульфонамідів;
• порушення функції нирок тяжкого (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ступеня (для дозувань 2 мг/0,625 мг, 4 мг/1,25 мг та 8 мг/2,5 мг);

• порушення функцій нирок помірного (кліренс креатиніну <60 мл/хв) ступеня (для дозування 8 мг/2,5 мг);
• печінкова енцефалопатія;
• тяжке порушення функції печінки;
• гіпокаліємія;
• цей лікарський засіб протипоказано призначати у комбінації з неантиаритмічними препаратами, що може спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ);
• період годування грудьми (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).

Протипоказання, пов’язані з лікарським засобом Ін-Алітер:

• підвищена чутливість до будь-якої допоміжної речовини.

У зв’язку з відсутністю достатнього клінічного досвіду Ін-Алітер не слід застосовувати:

• пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі;
• пацієнтам з нелікованою декомпенсованою серцевою недостатністю.

ПОБІЧНА ДІЯ:

застосування периндоприлу інгібує ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС) та сприяє зменшенню втрати калію у плазмі крові, яка зумовлена індапамідом. У 2% пацієнтів, які лікуються комбінацією периндоприл/індапамід, виникає гіпокаліємія (рівень калію <3,4 ммоль/л).
Найчастіші побічні реакції

Периндоприл: запаморочення, головний біль, парестезія, дисгевзія, погіршення зору, вертиго, дзвін у вухах, гіпотонія, кашель, задишка, біль у животі, запор, диспепсія, діарея, нудота, блювання, свербіж, висипання, судоми м’язів та астенія.
Індапамід: реакції гіперчутливості, головним чином дерматологічні, у пацієнтів зі схильністю до алергічних і астматичних реакцій та макулопапульозного висипу.
Під час лікування препаратом можливі нижчезазначені побічні ефекти, які за частотою розподілені таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10 000, <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути визначена за наявною інформацією).

*Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.
При застосуванні інших інгібіторів АПФ повідомлялося про випадки виникнення синдрому неадекватної секреції антидіуретичного гормону. Тому можна розцінювати синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормону як можливе ускладнення, пов’язане із застосуванням інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, із частотою виникнення дуже рідко.
Звіт про підозрювані побічні реакції. Звітування про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційному періоді лікарського засобу є важливим. Це дає змогу вести безперервний моніторинг співвідношення користі/ризику застосування препарату. Спеціалісти в галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

особливі застереження

Особливі застереження щодо застосування периндоприлу та індапаміду

Для низькодозової комбінації лікарського засобу Ін-Алітер не було продемонстровано достовірного зниження небажаних реакцій порівняно з застосуванням відповідних доз її компонентів як монопрепаратів, за винятком гіпокаліємії (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Якщо пацієнт починає застосування одразу двох нових антигіпертензивних діючих речовин, не можна виключити підвищення частоти виникнення ідіосинкратичних реакцій. Для мінімізації такого ризику слід ретельно контролювати стан пацієнта.
Комбінація з літієм. Одночасне застосування літію та комбінації периндоприлу/індапаміду зазвичай не рекомендоване (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Допоміжні речовини. До складу лікарського засобу входить лактоза, тому його застосування протипоказане пацієнтам із рідкісною спадковою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози-галактози, недостатністю лактази Лаппа.
Особливі застереження щодо застосування периндоприлу
Подвійна блокада РААС. Відомі дані, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ або аліскірену підвищується ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та зниження функції нирок (включаючи ГНН). Таким чином, не рекомендується подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену.
Якщо терапія із застосуванням подвійної блокади РААС вважається абсолютно необхідною, це повинно відбуватися лише під контролем спеціалістів з моніторингом функцій нирок, рівнів електролітів та АТ.
Пацієнтам з діабетичною нефропатією не слід застосовувати одночасно інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину II.
Калійзберігаючі діуретики, дієтичні добавки, що містять калій або замінники солі з калієм. Комбінація периндоприлу з калійзберігаючими діуретиками, солями калію зазвичай не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія. Серед пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, зареєстровано випадки нейтропенії, агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У осіб з нормальною функцією нирок та за відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозами, під час терапії імуносупресорами, алопуринолом чи прокаїнамідом або при поєднанні цих факторів, особливо на тлі порушення функції нирок. Іноді у вищезазначених пацієнтів можуть розвиватися серйозні інфекції, які у поодиноких випадках не відповідають на інтенсивну антибіотикотерапію. При застосуванні периндоприлу в цих пацієнтів слід періодично контролювати кількість лейкоцитів крові. Пацієнти мають знати, що необхідно сповіщати про будь-який прояв інфекційного захворювання (наприклад біль у горлі, лихоманку тощо).
Реноваскулярна АГ. У пацієнтів з двобічним стенозом ниркової артерії або однобічним стенозом ниркової артерії, що застосовують інгібітори АПФ, існує підвищений ризик артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності, терапія діуретиками є додатковим фактором ризику. Втрата функції нирок може виникнути також при незначних змінах рівня креатиніну в сироватці крові навіть у пацієнтів з однобічним стенозом ниркової артерії.
Гіперчутливість/ангіоедема. Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоедеми обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/чи гортані у пацієнтів під час застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу. Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках необхідно терміново припинити прийом лікарського засобу та встановити спостереження за станом здоров’я пацієнта до повного зникнення симптомів. Якщо набряк поширюється лише в ділянці обличчя та губ, стан пацієнта зазвичай покращується без лікування, хоча прийом антигістамінних препаратів може допомогти у зменшенні вираженості симптомів.
Ангіоедема, пов’язана з набряком гортані, може призвести до летального кінця. У разі якщо набряк поширюється на язик, голосову щілину або гортань, що може призвести до обструкції дихальних шляхів, необхідне термінове проведення невідкладної терапії, яка може включати п/ш введення р-ну епінефрину 1:1000 (0,3–0,5 мл) та/чи заходи щодо забезпечення прохідності дихальних шляхів.
Згідно з наявними даними, у пацієнтів негроїдної раси інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоедеми порівняно з представниками інших рас.
Особи з ангіоедемою в анамнезі, яка не була пов’язана з прийомом інгібіторів АПФ, мають підвищений ризик виникнення ангіоедеми під час прийому інгібіторів АПФ (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення інтестинальної ангіоедеми у пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ. У цих хворих відзначався абдомінальний біль (з нудотою та блюванням або без таких); деякі випадки інтестинальної ангіоедеми не супроводжувалися проявом попередньої ангіоедеми обличчя, рівень інгібітора С1-естерази був у нормі. Діагноз інтестинальної ангіоедеми встановлено за допомогою комп’ютерної томографії, УЗД або під час хірургічного втручання. Після відміни інгібітора АПФ симптоми ангіоедеми зникали. У разі виникнення абдомінального болю у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, слід провести диференційну діагностику, для того щоб виключити інтестинальну ангіоедему.
Супутня терапія інгібіторами mTOR. У пацієнтів, які поєднано застосовують інгібітори mTOR (наприклад сиролімус, еверолімус, темсиролімус), відзначають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку (наприклад набряк дихальних шляхів або язика з порушенням дихання чи без такого).
Сакубітрил/валсартан. Одночасне застосування периндоприлу та комбінації сакубітрил/валсартан протипоказане у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення ангіоневротичного набряку. Комбінацію сакубітрил/валсартан слід застосовувати не раніше ніж через 36 год після прийому останньої дози периндоприлу. Після закінчення терапії комбінацією сакубітрил/валсартан терапію периндоприлом можна розпочинати не раніше ніж через 36 год після прийому останньої дози комбінації сакубітрил/валсартан. Одночасне застосування інших нейтральних інгібіторів ендопептидази (наприклад рацекадотрил) та інгібіторів АПФ також підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку. Отже, якщо пацієнт отримує периндоприл, перед лікуванням нейтральними інгібіторами ендопептидази (наприклад рацекадотрил) лікарю необхідно ретельно оцінити співвідношення ризик/користь.
Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізувальної терапії. Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення тривалих анафілактоїдних реакцій, що загрожували життю, у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час десенсибілізувальної терапії препаратами, що містять бджолину отруту. Інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю особам з алергією, які пройшли курс десенсибілізувальної терапії, та уникати їх призначення під час імунотерапії препаратами, що містять бджолину отруту. Однак у пацієнтів, які потребують призначення як інгібіторів АПФ, так і десенсибілізувальної терапії, таких реакцій можна уникнути завдяки тимчасовому припиненню застосування інгібітора АПФ щонайменше за 24 год перед проведенням десенсибілізації.
Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ЛПНЩ. Рідко у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, під час проведення плазмаферезу ЛПНЩ з використанням декстрансульфату спостерігалися небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Розвитку останніх можна уникнути, якщо перед проведенням кожного плазмаферезу тимчасово припиняти лікування інгібітором АПФ.
Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі. Повідомлялося про випадки виникнення анафілактоїдних реакцій у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ під час перебування на гемодіалізі з використанням високопроточних поліакрилових мембран (наприклад AN 69^®). Цим хворим слід застосовувати інший тип діалізних мембран або призначати інший клас антигіпертензивних препаратів.
Пацієнти після трансплантації нирки. Дані про застосування периндоприлу терт-бутиламіну пацієнтами після нещодавно перенесеної операції з трансплантації нирки відсутні.
Первинний альдостеронізм. Зазвичай пацієнти з первинним гіперальдостеронізмом не реагують на терапію антигіпертензивними препаратами, що діють через інгібування РААС. Тому застосування периндоприлу пацієнтам із первинним гіперальдостеронізмом не рекомендується.
Артеріальна гіпотензія. Повідомлялося про виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії у пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю та супутньою нирковою недостатністю або без неї. Виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії є вірогіднішим в осіб із тяжчим ступенем серцевої недостатності, які приймають петльові діуретики у високих дозах, мають гіпонатріємію або ниркову недостатність функціонального характеру. Для зниження ризику симптоматичної артеріальної гіпотензії на початку терапії та на етапі підбору доз пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом лікаря (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). Такі самі застереження існують для осіб з ІХС або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження АТ може спричинити виникнення інфаркту міокарда чи інсульту.
ІХС. У разі якщо протягом першого місяця лікування периндоприлом відбувся епізод нестабільної стенокардії (будь-якої тяжкості), необхідно ретельно зважити співвідношення ризик/користь, перш ніж вирішувати питання про продовження терапії.
Вагітність. Застосування інгібіторів АПФ протипоказане у період вагітності. Жінкам, які планують завагітніти, у разі потреби застосування інгібіторів АПФ необхідно призначати альтернативні антигіпертензивні лікарські засоби, які мають підтверджений профіль безпеки для застосування цій категорії пацієнтів. Якщо під час лікування підтверджується вагітність, застосування лікарського засобу необхідно негайно припинити і замінити альтернативною терапією.
Особливі застереження щодо застосування індапаміду

Печінкова енцефалопатія. У пацієнтів із порушенням функції печінки застосування тіазидних та тіазидоподібних діуретиків може спричинити виникнення печінкової енцефалопатії. У цьому разі застосування діуретиків слід негайно припинити.
Фотосенсибілізація. При застосуванні тіазидних і тіазидоподібних діуретиків повідомлялося про випадки виникнення реакцій фотосенсибілізації (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ). У разі появи реакції фотосенсибілізації під час лікування прийом діуретика рекомендовано припинити. Якщо ж є потреба у відновленні його застосування, необхідно захистити вразливі ділянки від сонця або джерел штучного ультрафіолету.
Запобіжні заходи

Запобіжні заходи при застосуванні периндоприлу та індапаміду

Порушення функції нирок. У разі наявності ниркової недостатності тяжкого (кліренс креатиніну <30 мл/хв) ступеня (стосується дозувань 2 мг/0,625 мг, 4 мг/1,25 мг та 8 мг/2,5 мг) та помірного (кліренс креатиніну <60 мл/хв) ступеня (стосується дозування 8 мг/2,5 мг) лікування препаратом протипоказане.
Якщо під час застосування Ін-Алітеру у пацієнтів з АГ без явних ознак порушення функції нирок виявлено лабораторні ознаки ниркової недостатності, прийом лікарського засобу необхідно припинити. Можливе відновлення лікування у нижчій дозі або лише однією з його складових.
У таких пацієнтів необхідно проводити частий контроль рівня калію та креатиніну: через 2 тиж від початку лікування та далі кожні 2 міс у період терапевтичної стабілізації. Випадки виникнення ниркової недостатності відзначали переважно в осіб із тяжкою серцевою недостатністю або порушенням функції нирок, а також зі стенозом ниркової артерії.
Ін-Алітер не рекомендується застосовувати пацієнтам із двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної функціонуючої нирки.
Артеріальна гіпотензія та дефіцит рідини і електролітів. У пацієнтів із дефіцитом натрію (особливо за наявності стенозу ниркових артерій) існує ризик різкого зниження АТ. Тому необхідно систематично перевіряти наявність симптомів дефіциту рідини та електролітів, які можуть виникнути при блюванні чи діареї. У цих пацієнтів слід регулярно контролювати рівень електролітів у плазмі крові.
При виникненні значної артеріальної гіпотензії може знадобитися в/в введення ізотонічного р-ну натрію хлориду. Тимчасова артеріальна гіпотензія не протипоказана для подальшого прийому препарату. Після відновлення ОЦК та нормалізації АТ лікування препаратом може бути відновлене у нижчій дозі або однією з його складових.
Рівень калію. Комбінація периндоприлу та індапаміду не виключає можливості виникнення гіпокаліємії, особливо у хворих на цукровий діабет або ниркову недостатність. Як і при застосуванні будь-якого іншого препарату, що містить діуретик, слід проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові.
Запобіжні заходи при застосуванні периндоприлу

Кашель. Повідомлялося про виникнення сухого кашлю під час терапії інгібіторами АПФ. Цей кашель стійкий і припиняється лише після відміни препарату. У разі появи кашлю необхідно враховувати можливість його ятрогенної етіології. Якщо у лікуванні пацієнта перевага віддається інгібітору АПФ, можна розглядати питання про продовження терапії.
Діти. Ефективність та непереносимість периндоприлу у дітей та підлітків не встановлені.
Ризик артеріальної гіпотензії та/чи ниркової недостатності (у разі наявності серцевої недостатності, дефіциту рідини та електролітів). Значна стимуляція РААС спостерігалася під час гострого дефіциту рідини та електролітів (сувора безсольова дієта чи тривале лікування діуретиками) у пацієнтів з низьким АТ, за наявності стенозу ниркових артерій, застійної серцевої недостатності або цирозу печінки з набряками та асцитом.
Блокування цієї системи інгібітором АПФ, особливо під час першого прийому та протягом перших 2 тиж лікування, може спричинити різке зниження АТ та/чи підвищення рівня креатиніну в плазмі крові, що підтверджує наявність функціональної ниркової недостатності. Ці явища можуть виникнути у будь-який час та мати гострий початок. У таких випадках лікування слід розпочинати з нижчої дози з поступовим її підвищенням.
Пацієнти літнього віку. Перед початком лікування слід перевірити функцію нирок та рівень калію у плазмі крові. Для зниження ризику виникнення раптової артеріальної гіпотензії, особливо за наявності дефіциту рідини або електролітів, початкову дозу препарату коригують залежно від змін АТ.
Пацієнти з атеросклерозом. Ризик виникнення артеріальної гіпотензії є в усіх пацієнтів, але з особливою обережністю препарат слід призначати особам з ІХС або недостатністю церебрального кровообігу. Цим хворим лікування слід розпочинати з низької дози.
Пацієнти з реноваскулярною АГ. Одним з методів лікування при реноваскулярній гіпертензії є реваскуляризація. Проте інгібітори АПФ можуть бути корисними для пацієнтів із реноваскулярною АГ, які чекають на операцію, або якщо така операція неможлива.
Ін-Алітер не слід призначати пацієнтам з наявним стенозом ниркової артерії чи з підозрою на нього. У цьому разі лікування необхідно розпочинати в умовах стаціонару з нижчої дози, ніж рекомендована доза препарату. Необхідно контролювати рівень калію, оскільки у деяких пацієнтів спостерігалася ниркова недостатність, яка зникала при відміні препарату.
Серцева недостатність/тяжка серцева недостатність. Лікування пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю (IV ступеня) або з інсулінозалежним цукровим діабетом (внаслідок тенденції до спонтанного підвищення рівня калію) слід розпочинати під медичним наглядом зі зниженої початкової дози. Особам з АГ та коронарною недостатністю не потрібно припиняти лікування блокатором β-адренорецепторів: до нього необхідно додати інгібітор АПФ.
Хворі на цукровий діабет. Лікування хворих на цукровий діабет, які отримують інсулін (тенденція до підвищення рівня калію), слід розпочинати з мінімальної початкової дози препарату і під ретельним наглядом лікаря.
У хворих на цукровий діабет, які приймають пероральні гіпоглікемічні засоби або отримують інсулін, слід ретельно контролювати рівень глюкози у крові, особливо упродовж першого місяця терапії інгібітором АПФ.
Расові особливості. Периндоприл, як і інші інгібітори АПФ, менш ефективно знижує АТ у пацієнтів негроїдної раси з АГ, ніж в осіб інших рас, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у плазмі крові цих хворих.
Хірургічне втручання/анестезія. Інгібітори АПФ можуть спричинити гіпотензивний ефект при проведенні анестезії, особливо під час застосування анестетика, який зумовлює зниження АТ. Тому застосування інгібітора АПФ тривалої дії, такого як периндоприл, рекомендується відмінити за 1 добу до хірургічного втручання.
Стеноз аортального чи мітрального клапана/гіпертрофічна кардіоміопатія. Необхідно з обережністю призначати інгібітори АПФ пацієнтам з обструкцією виходу з лівого шлуночка.
Печінкова недостатність. Рідко застосування інгібіторів АПФ було асоційоване з виникненням синдрому, що розпочинається з холестатичної жовтяниці та прогресує до швидкоплинного некрозу печінки, іноді з летальним кінцем. Механізм цього синдрому неясний. Пацієнтам, у яких під час прийому інгібіторів АПФ розвинулася жовтяниця з підвищенням рівня печінкових ферментів, слід припинити застосування інгібітора АПФ. Цим хворим потрібне відповідне медичне спостереження (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).
Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, відзначалося підвищення концентрації калію у сироватці крові. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать ниркова недостатність або зниження функції нирок, вік >70 років, цукровий діабет, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування з калійзберігаючими діуретиками (наприклад спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), з дієтичними добавками, що містять калій, або замінниками солі з калієм; прийом інших препаратів, що спричиняють підвищення концентрації калію у плазмі крові (наприклад гепарин, котримоксазол, відомий як триметоприм/сульфаметоксазол, інші інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, ацетилсаліцилова кислота (≥3 г/добу), селективні інгібітори ЦОГ-2, НПЗП, імунодепресанти, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм). Застосування дієтичних добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію в сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозної, іноді летальної аритмії. Якщо одночасне застосування периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доцільним, їх слід застосовувати з обережністю та проводити частий контроль рівня калію в сироватці крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Запобіжні заходи при застосуванні індапаміду

Баланс рідини та електролітів

Рівень натрію у плазмі крові. Перед початком лікування і регулярно надалі слід визначати рівень натрію у плазмі крові. Зниження рівня натрію у сироватці крові спочатку може бути безсимптомним, тому необхідний регулярний контроль. У пацієнтів літнього віку і осіб із цирозом печінки контроль слід проводити частіше (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ та ПЕРЕДОЗУВАННЯ). Будь-який діуретик може спричинити виникнення гіпонатріємії, яка може призвести до серйозних наслідків.
Гіпонатріємія та гіповолемія можуть бути причиною дегідратації та ортостатичної гіпотензії. Втрата іонів хлору може призвести до вторинного компенсаторного метаболічного алкалозу: частота і ступінь цього ефекту незначні.
Рівень калію у плазмі крові. Зниження рівня калію у плазмі крові з виникненням гіпокаліємії — основний фактор ризику при застосуванні тіазидних і тіазидоподібних діуретиків. Слід запобігати виникненню гіпокаліємії (<3,4 ммоль/л) у певних категорій хворих із високим ризиком, таких як пацієнти літнього віку, особи, які недостатньо харчуються, приймають багато лікарських засобів, хворі на цироз печінки, що супроводжується набряками та асцитом, пацієнти з ІХС та серцевою недостатністю. У цих хворих гіпокаліємія підвищує кардіотоксичність серцевих глікозидів та ризик виникнення аритмій.
Хворі з подовженням інтервалу Q–T вродженого чи ятрогенного генезу, також належать до групи ризику. У цих пацієнтів гіпокаліємія та брадикардія можуть спричиняти розвиток аритмій тяжкого ступеня, у тому числі пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует, яка може бути летальною.
У всіх вищезазначених випадках необхідний частіший контроль рівня калію у плазмі крові. Вперше рівень калію в сироватці крові слід визначити на першому тижні лікування.
При виявленні гіпокаліємії рекомендується відкоригувати рівень калію у плазмі крові.
Рівень кальцію у плазмі крові. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики можуть зменшувати екскрецію кальцію з сечею і призводити до незначного тимчасового підвищення рівня кальцію у плазмі крові. Виникнення гіперкальціємії може бути пов’язане з недіагностованим гіперпаратиреоїдизмом. У таких випадках слід припинити лікування та обстежити функцію паращитоподібних залоз.
Глюкоза у крові. Контроль рівня глюкози в крові дуже важливий для хворих на цукровий діабет, особливо за наявності гіпокаліємії.
Сечова кислота. У пацієнтів з підвищеним рівнем сечової кислоти можливе збільшення кількості нападів подагри.
Функція нирок та діуретики. Тіазидні та тіазидоподібні діуретики найефективніші, якщо функція нирок у нормі чи порушення є незначними (рівень креатиніну в плазмі крові <25 мг/л, тобто 220 мкмоль/л у дорослих).
У пацієнтів літнього віку рівень креатиніну у плазмі крові слід визначати з урахуванням віку, маси тіла та статі за формулою Кокрофта:
кліренс креатиніну = (140 − вік) × маса тіла/0,814 × рівень креатиніну в плазмі крові,
де вік виражений у роках, маса тіла — у кг, рівень креатиніну в плазмі крові — у мкмоль/л.
Цю формулу застосовувати для чоловіків літнього віку. Рівень креатину у жінок визначають шляхом множення результату на 0,85.
Гіповолемія, спричинена втратою рідини та натрію внаслідок прийому діуретиків на початку лікування, пов’язана зі зниженням гломерулярної фільтрації. Це може призвести до підвищення рівня сечовини та креатиніну в сироватці крові. Ця транзиторна функціональна ниркова недостатність не має наслідків у пацієнтів з нормальною функцією нирок, але може посилити наявну ниркову недостатність.
Спортсмени. Спортсмени мають враховувати, що Ін-Алітер містить діючу речовину, що може спричинити позитивну реакцію при проведенні допінг-контролю.
Хоріоїдальний випіт, гостра короткозорість і вторинна закритокутова глаукома. Препарати сульфонамідів або похідних сульфонамідів можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що спричиняє хоріоїдальний випіт з дефектом зорового поля, транзиторною міопією, яка призводить до короткочасної короткозорості та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають гострий початок зниження гостроти зору або біль в оці і, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів з початку застосування препарату. Нелікована закритокутова глаукома може призвести до втрати зору. Насамперед необхідно відмінити препарат. При неконтрольованому внутрішньоочному тиску може виникнути потреба у терміновому терапевтичному та хірургічному лікуванні. До факторів ризику розвитку закритокутової глаукоми належать застосування сульфонамідів та алергічні реакції на пеніцилін.
Застосування у період вагітності чи годування грудьми

Вагітність. Застосування інгібіторів АПФ протипоказане вагітним та жінкам, які планують завагітніти.
Особливі застереження щодо застосування периндоприлу. Переконливих епідеміологічних доказів тератогенного ризику при застосуванні інгібіторів АПФ у І триместр вагітності немає; однак його не можна виключати. У разі якщо продовження лікування гіпотензивними лікарськими засобами вважається обов’язковим, пацієнтки, які планують вагітність, повинні бути переведені на альтернативні антигіпертензивні препарати, які мають підтверджені дані про безпеку при застосуванні в період вагітності. Якщо в період лікування підтверджується вагітність, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити і за необхідності — замінити іншим лікарським засобом, дозволеним для застосування вагітним.
Відомо, що прийом інгібіторів АПФ у ІІ та ІІІ триместр вагітності чинить токсичний вплив на ембріон (порушення функції нирок, маловоддя, уповільнення формування кісткової тканини черепа) та на організм новонародженої дитини (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).
Якщо ж застосування інгібіторів АПФ було у ІІ та ІІІ триместр вагітності, рекомендовано УЗД функцій нирок та будови черепа новонародженого.
За новонародженими, чиї матері у період вагітності приймали інгібітори АПФ, слід спостерігати для своєчасного виявлення і корекції артеріальної гіпотензії.
Особливі застереження щодо застосування індапаміду. Наслідком тривалого застосування тіазидного діуретика у ІІІ триместр вагітності може бути зниження ОЦК вагітної та матково-плацентарного кровонаповнення, що може спричинити фетоплацентарну ішемію і затримку розвитку плода. Крім того, рідко відзначали гіпоглікемію і тромбоцитопенію у новонародженого.
Годування грудьми. Ін-Алітер протипоказаний у період годування грудьми. Необхідно прийняти рішення щодо припинення годування грудьми або відміни препарату, враховуючи важливість терапії для матері.
Особливі застереження щодо застосування периндоприлу. Застосування периндоприлу у період годування грудьми не рекомендоване у зв’язку з відсутністю даних щодо його застосування у цих пацієнтів. Слід надати перевагу альтернативному лікуванню з доведеним профілем безпеки, особливо у період годування грудьми новонародженого чи недоношеного немовляти.
Особливі застереження щодо застосування індапаміду. Індапамід проникає у грудне молоко. Індапамід належить до тіазидоподібних діуретиків, застосування яких у період годування грудьми спричиняє пригнічення лактації. Також можуть розвинутися гіперчутливість до похідних сульфонамідів, гіпокаліємія та ядерна жовтяниця.
Фертильність. Дослідження репродуктивної токсичності не виявили впливу периндоприлу та індапаміду на фертильність у щурів. Вважається, що відсутній вплив на фертильність людини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Діючі речовини периндоприл та індапамід окремо чи їх комбінація у вигляді лікарського засобу Ін-Алітер не впливають на уважність, але у деяких пацієнтів можуть виникати індивідуальні реакції, пов’язані зі зниженням АТ, особливо на початку лікування чи при одночасному застосуванні з іншими антигіпертензивними препаратами.
Внаслідок цього здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами може погіршитися.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

взаємодії, характерні для периндоприлу та індапаміду

Нерекомендовані комбінації

Літій. Повідомлялося про оборотне збільшення концентрації літію у сироватці крові та підвищення його токсичності під час одночасного застосування літію та інгібіторів АПФ. Одночасне використання із тіазидними діуретиками може призвести до подальшого підвищення рівня літію, що підвищує ризик токсичності комбінації літію та інгібіторів АПФ. Одночасне застосування периндоприлу разом з індапамідом та літієм не рекомендоване, однак якщо це дійсно необхідно, слід ретельно контролювати рівень концентрації літію у сироватці крові (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Комбінації, що потребують особливої уваги

Баклофен. Посилює антигіпертензивну дію. Необхідно проводити моніторинг АТ та функції нирок і за необхідності коригувати дозу.
Системні НПЗП (у тому числі ацетилсаліцилова кислота у дозі >3 г). При одночасному застосуванні інгібіторів АПФ та НПЗП, наприклад ацетилсаліцилової кислоти у протизапальних дозах (>3 г), інгібіторів ЦОГ-2 та неселективних НПЗП, може виникати послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та НПЗП може погіршити функцію нирок (не включена ГНН) та підвищити рівень калію у сироватці крові, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок. Цю комбінацію слід призначати з обережністю, особливо хворим літнього віку. Пацієнтам необхідно відновити водний баланс до початку лікування та контролювати функцію нирок на початку і впродовж комбінованої терапії.
Комбінації, що потребують уваги

Іміпраміноподібні (трициклічні) антидепресанти, нейролептичні засоби. Посилюють антигіпертензивну дію та підвищують ризик розвитку ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).
Взаємодії, пов’язані з периндоприлом

Дані клінічних досліджень показали, що подвійна блокада РААС за допомогою комбінованого застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину II або аліскірену повʼязана з вищою частотою несприятливих явищ, таких як гіпотонія, гіперкаліємія та зниження функції нирок (у тому числі ГНН), порівняно з монотерапією препаратами, що впливають на РААС.
Лікарські засоби, що можуть спричинити гіперкаліємію. Деякі препарати або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити виникнення гіперкаліємії, такі як аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, НПЗП, гепарини, імуносупресивні засоби, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм. Комбінація цих препаратів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії.
Протипоказані комбінації

Аліскірен. Одночасне застосування периндоприлу та аліскірену у хворих на цукровий діабет або пацієнтів із порушеною функцією нирок протипоказано через підвищений ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок і кардіоваскулярної захворюваності та летальності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Екстракорпоральні методи лікування. Одночасне застосування з екстракорпоральними методами лікування, в результаті яких відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такими як діаліз або гемофільтрація із використанням певних мембран із високою гідравлічною проникністю (наприклад поліакрилонітрилових) та аферез ЛПНЩ із застосуванням декстрану сульфату, може призвести до підвищення ризику розвитку анафілактоїдних реакцій тяжкого ступеня (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). У разі необхідності проведення цього лікування слід розглянути можливість використання діалізної мембрани іншого типу або застосування іншого класу антигіпертензивних засобів.
Сакубітрил/валсартан. Одночасне застосування периндоприлу та комбінації сакубітрил/валсартан протипоказане, оскільки комбінація інгібітора непролізину та АПФ може підвищити ризик розвитку ангіодистрофії. Комбінацію сакубітрил/валсартан слід застосовувати не раніше ніж через 36 год після прийому останньої дози периндоприлу. Периндоприл слід застосовувати не раніше ніж через 36 год після прийому останньої дози комбінації сакубітрил/валсартан.
Нерекомендовані комбінації

Аліскірен. Одночасне застосування периндоприлу та аліскірену у всіх інших групах пацієнтів, окрім хворих на цукровий діабет або пацієнтів із порушеною функцією нирок, не рекомендовано через підвищений ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок і кардіоваскулярної захворюваності та летальності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Супутня терапія інгібіторами АПФ та блокаторами рецепторів ангіотензину. У науковій літературі повідомлялося, що у пацієнтів зі встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або у хворих на цукровий діабет з ураженням рецепторів одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (у тому числі ГНН) порівняно з монотерапією препаратами, що впливають на РААС. Застосування подвійної блокади (тобто комбінації інгібітора АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) можливе тільки в індивідуальних випадках з ретельним контролем функції нирок, рівня калію та АТ.
Естрамустин. Існує ризик підвищення частоти виникнення таких побічних реакцій, як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).
Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пацієнтів, які застосовують ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), відзначають підвищений ризик гіперкаліємії (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Калійзберігаючі діуретики (тріамтерен, амілорид в монотерапії або у комбінації), солі калію. Інгібітори АПФ зменшують втрату калію, спричинену діуретиками. Калійзберігаючі діуретики, наприклад тріамтерен або амілорид, дієтичні добавки, що містять калій, або замінники солі з калієм можуть призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові (можливо, летального). Таку комбінацію слід призначати з обережністю, з частим контролем рівня калію та проведенням ЕКГ у тих випадках, коли одночасний прийом показаний у зв’язку з наявністю підтвердженої гіпокаліємії.
Комбінації, що потребують особливої уваги

Протидіабетичні засоби (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби). Епідеміологічні дослідження показали, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та протидіабетичних лікарських засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) може спричинити зниження рівня глюкози в крові та ризик гіпоглікемії. Цей ефект частіше проявляється протягом перших тижнів комбінованого лікування та у пацієнтів з порушеннями функції нирок.
Діуретики. У пацієнтів, які застосовують діуретики (особливо зі зниженим об’ємом рідини та/чи кількістю споживання кухонної солі), можливе надмірне зниження АТ на початку терапії інгібіторами АПФ. Зменшення гіпотензивного ефекту може відбуватися після припинення застосування діуретиків шляхом збільшення об’єму рідини та/чи споживання кухонної солі до початку терапії периндоприлом.
При артеріальній гіпотензії, коли попередня терапія діуретиками могла викликати зменшення обсягу рідини та/чи кількості солей, діуретичні препарати необхідно відмінити до початку застосування інгібітора АПФ. Після цього можливе повторне введення діуретиків або інгібітора АПФ з поступовим підвищенням дозування.
Пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, які застосовують діуретики, інгібітори АПФ необхідно призначати після зниження дози діуретиків. Цій групі пацієнтів лікування інгібіторами АПФ слід розпочинати з найнижчої дози.
У всіх випадках протягом перших тижнів терапії інгібіторами АПФ необхідно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну).
Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон). Одночасне застосування еплеренону або спіронолактону в дозах 12,5–50 мг/добу з інгібіторами АПФ у низьких дозах:
— при лікуванні пацієнтів із серцевою недостатністю ІІ–ІV функціональних класів за класифікацією хронічної серцевої недостатності Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA) та із фракцією викиду <40%, які раніше застосовували інгібітори АПФ і петльові діуретики, існує ризик виникнення гіперкаліємії, потенційно летальної, особливо у разі недотримання рекомендацій щодо призначення цієї комбінації;
— перед призначенням цієї комбінації слід упевнитися у відсутності гіперкаліємії та ниркової недостатності;
— рекомендовано проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинемії щотижнево протягом першого місяця лікування та щомісячно надалі.
Рацекадотрил. Відомо, що інгібітори АПФ (наприклад периндоприл) викликають ангіоневротичний набряк. Ризик підвищується при одночасному застосуванні з рацекадотрилом (препарат, що застосовується при гострій діареї у дорослих).
Інгібітори mTOR (наприклад сиролімус, еверолімус, темсиролімус). Пацієнти, які застосовують поєднану терапію інгібіторами mTOR, мають підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Комбінації, що потребують уваги

Антигіпертензивні та судинорозширювальні засоби. Одночасне застосування антигіпертензивних та судинорозширювальних засобів може збільшити вираженість гіпертензивної дії периндоприлу. Супутня терапія нітрогліцерином та іншими нітратами або вазодилататорами може додатково знизити АТ.
Алопуринол, цитостатики, імунодепресивні засоби, системні ГКС або прокаїнамід. Одночасне застосування з інгібіторами АПФ підвищує ризик виникнення лейкопенії.
Препарати для анестезії. Інгібітори АПФ можуть посилювати гіпотензивну дію деяких препаратів, які застосовують для анестезії.
Гліптини (лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин, вілдагліптин). При одночасному застосуванні з інгібітором АПФ підвищується ризик виникнення ангіоедеми внаслідок зниження активності дипептидилпептидази ІV гліптином.
Симпатоміметики. Симпатоміметики можуть знизити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.
Препарати золота. Рідко повідомлялося про виникнення реакцій, подібних до тих, що появляються при застосуванні нітратів (почервоніння обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія), при лікуванні пацієнтів ін’єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалат) та одночасному застосуванні інгібітора АПФ, включаючи периндоприл.
Взаємодії, пов’язані з індапамідом

Комбінації, що потребують особливої уваги

Препарати, які можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует. У зв’язку з ризиком виникнення гіпокаліємії індапамід слід призначати з обережністю у комбінації з препаратами, що можуть спричинити розвиток пароксизмальної шлуночкової тахікардії за типом пірует, такими як антиаритмічні препарати класу ІА (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід); класу ІІІ (аміодарон, дофетилід, ібутилід, бретиліум, соталол); деякі нейролептики (хлорпромазин, ціамемазин, левомепромазин, тіоридазин, трифлуоперазин), бензаміди (амісульприд, сульпірид, сультоприд, тіаприд), бутирофенони (дроперидол, галоперидол), інші нейролептики (пімозид), інші препарати, такі як бепридил, сизаприд, дифеманіл, еритроміцин в/в, галофантрин, мізоластин, пентамідин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, вінкамін в/в, метадон, астемізол, терфенадин. Слід запобігати зниженню рівня калію у плазмі крові та за необхідності — коригувати його, а також контролювати інтервал Q–T.
Препарати, які можуть спричинити гіпокаліємію. Амфотерицин В в/в, ГКС та мінералокортикоїди (системної дії), тетракозактид, проносні препарати (що стимулюють перистальтику) підвищують ризик зниження рівня калію у сироватці крові (адитивний ефект). Необхідно контролювати вміст калію у плазмі крові та коригувати його за потреби, зокрема при одночасному лікуванні серцевими глікозидами. Рекомендується застосовувати проносні препарати, що не стимулюють перистальтики.
Препарати наперстянки. При виникненні гіпокаліємії підвищується токсичність препаратів наперстянки. Необхідно проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові та ЕКГ-контроль, а також за необхідності переглянути терапію.
Алопуринол. Одночасне застосування з індапамідом може призвести до підвищення частоти виникнення реакцій гіперчутливості до алопуринолу.
Комбінації, що потребують уваги

Калійзберігаючі діуретики (амілорид спіронолактон, тріамтерен). Існує ризик гіпокаліємії та гіперкаліємія (особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю або цукровим діабетом). Необхідно проводити моніторинг рівня калію у плазмі крові та ЕКГ-контроль, а також за потреби відкоригувати призначену терапію.
Метформін. Може спричинити молочнокислий ацидоз внаслідок розвитку функціональної ниркової недостатності, пов’язаної з прийомом діуретиків, особливо петльових. Не слід призначати метформін, якщо рівень креатиніну в плазмі крові перевищує 15 мг/л (135 мкмоль/л) у чоловіків та 12 мг/л (110 мкмоль/л) у жінок.
Йодоконтрастні засоби. У разі дегідратації, пов’язаної із застосуванням діуретиків, зростає ризик розвитку ГНН, особливо при призначенні йодоконтрастних засобів у високих дозах. Необхідно відновити водний баланс, перш ніж призначати йодоконтрастні препарати.
Солі кальцію. Можливе виникнення гіперкальціємії у зв’язку зі зниженням елімінації кальцію в сечі.
Циклоспорин, такролімус. Можливе підвищення креатиніну у плазмі крові без впливу на рівень циркулюючого циклоспорину, навіть якщо немає дефіциту рідини та натрію.
ГКС, тетракозактид (при введенні в системний кровообіг). Зниження антигіпертензивного ефекту (збереження солі та рідини через ГКС).

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

симптоми. У разі передозування найчастішою небажаною реакцією є артеріальна гіпотензія, яка іноді може супроводжуватися нудотою, блюванням, судомами, запамороченням, сонливістю, сплутаністю свідомості, олігурією, що може прогресувати до анурії (внаслідок гіповолемії), а також циркуляторним шоком. Можуть виникнути порушення водно-електролітного балансу (зниження рівня калію та натрію у плазмі крові), ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, прискорене серцебиття (пальпітація), брадикардія, тривожність, кашель.
Лікування. Заходи першої допомоги включають швидке виведення препарату з організму — промивання шлунка та/чи застосування активованого вугілля, після цього проводять нормалізацію водно-електролітного балансу в умовах стаціонару.
У разі виникнення значної артеріальної гіпотензії пацієнту потрібно надати горизонтального положення. За необхідності слід провести в/в введення ізотонічного р-ну натрію хлориду або застосувати будь-який інший спосіб відновлення об’єму крові. Також може бути прийняте рішення щодо інфузійного лікування ангіотензином ІІ та/чи в/в введення катехоламінів.
Периндоприлат, активна форма периндоприлу, може бути видалений з організму за допомогою гемодіалізу (див. Фармакокінетика).

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 30 °C в оригінальній упаковці. Зберігати у недоступному для дітей місці.